Nimesulid

Nimesulid (łac. nimesulidum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy sulfonamidów, zbudowany ze szkieletu eteru difenylowego podstawionego grupą metanosulfonamidową i nitrową. Jest preferencyjnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). Stosowany jako ogólnoustrojowy niesteroidowy lek przeciwzapalny o dodatkowym działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym^[10].

Nimesulid

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) N-(2-fenoksy-4-nitrofenylo)metanosulfonamid Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. nimesulidum inne (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilid
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C13H12N2O5S
Masa molowa	308,31 g/mol
Wygląd	żółtawy, krystaliczny proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS	51803-78-2
PubChem	4495
DrugBank	DB04743
SMILES CS(=O)(=O)NC1=C(OC2=CC=CC=C2)C=C(C=C1)[N+]([O-])=O
InChI InChI=1S/C13H12N2O5S/c1-21(18,19)14-12-8-7-10(15(16)17)9-13(12)20-11-5-3-2-4-6-11/h2-9,14H,1H3 InChIKey HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Gęstość 1,476 g/cm³[2]; ciało stałe Rozpuszczalność aceton: łatwo[1], etanol: trudno[1] Temperatura topnienia 143–149 °C[1][3][4] Temperatura wrzenia 442 °C (760 mmHg)[2] logP 2,6 Kwasowość (pKa) 6,4[5]
Budowa Układ krystalograficzny heksagonalny[6]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2020-06-29] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Niebezpieczeństwo Zwroty H H301 Zwroty P P301+P310 NFPA 704 Na podstawie podanego źródła[7] 1 2 0   Temperatura zapłonu 221 °C[2] Numer RTECS PB0970000 Dawka śmiertelna LD50 163 mg/kg (szczur, dootrzewnowo)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	M01AX17, M02AA26
Farmakokinetyka Działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe Procent wchłaniania doustnie 80–100%[8] doodbytniczo 54%[9] Biodostępność prawie 80% Okres półtrwania 1,8–4,7 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek >97,5% Metabolizm wątrobowy Wydalanie 50,5–62,5% z moczem, 17,9–36,2% z kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, doodbytniczo, domięśniowo, zewnętrznie

Przy podaniu doustnym nimesulid wchłania się dobrze i szybko, jego działanie rozpoczyna się po około 15 minutach, maksymalny poziom we krwi osiąga po czasie 1–3 godzin. Lek metabolizowany jest w 99% w wątrobie, w której powstaje kilkanaście jego pochodnych, wydalanych głównie z moczem. W porównaniu do klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje mniejszą liczbę działań ubocznych w zakresie górnego odcinka przewodu pokarmowego, natomiast możliwe są rzadkie przypadki ciężkich powikłań ze strony wątroby. Europejska Agencja Leków uznała w decyzji wydanej w 2012 roku, że w niektórych sytuacjach klinicznych korzyści ze stosowania nimesulidu przewyższają ryzyko, w związku z czym jest on w pewnych przypadkach podawany jako lek drugiego rzutu. Nie stwierdzono poważnych interakcji z innymi lekami, natomiast jego stosowanie razem z alkoholem może nasilać działania niepożądane, w szczególności wobec wątroby.

Historia

Wyniki badań z lat 60. XX wieku wskazujące na istotną rolę wolnych rodników w patofizjologii przewlekłych chorób zapalnych pozwalały przypuszczać, iż substancje pełniące funkcję zmiataczy wolnych rodników mogą prezentować nowy mechanizm działania przeciwzapalnego^[11].

Historia odkrycia nimesulidu rozpoczyna się w 1969 roku w laboratorium koncernu 3M, w którym doktorzy George Moore, Karl F. Swingle oraz Bob Scherer (odkrywca kwasu meklofenamowego) wraz z zespołem pracowali nad nowymi pestycydami oraz substancjami przeciwzapalnymi. Nimesulid otrzymano podczas badań nad dwoma fluoroalkanosulfonanilidami: trimuflumidatem i diflumidonem^[12]. Odkryty wówczas (2-fenoksy-4-nitro)trifluorometanosulfoanilid wykazywał działanie terapeutyczne na modelu zwierzęcym. W 1971 roku opracowano syntezę bezfluorowego analogu tego związku (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilidu i nadano mu nazwę roboczą „R-805”, zmienioną później na „nimesulid”. Dalsze badania były prowadzone w Riker Laboratories Inc. w Kalifornii^[13]. W ich wyniku 8 października 1974 roku nimesulid został opatentowany w Stanach Zjednoczonych (nr patentu US 3.840.597). Za autorów wynalazku zostali uznani George Moore i Joseph Kenneth Harrington, natomiast właścicielem praw została Riker Laboratories Inc.^[14] W przeprowadzonych wówczas badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność przeciwbólową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz zaobserwowano uszkodzenie wątroby przy bardzo wysokich dawkach leku (do 800 miligramów na dobę). W 1980 roku prawa do nimesulidu nabyła szwajcarska firma farmaceutyczna Helsinn Healthcare. Po przeprowadzeniu dalszych badań klinicznych oraz podstawowych badań nad mechanizmem działania leku, został on zarejestrowany po raz pierwszy w 1985 roku we Włoszech^[15]. W kolejnych latach bezpośrednio lub przez udzielane licencje został wprowadzony na rynek w ponad 50 krajach Europy, Środkowej i Południowej Ameryki oraz Azji, z wyjątkiem Stanów Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Niemiec^[16] oraz Australii^[15], gdzie nie podjęto próby wprowadzenia nimesulidu na rynek apteczny. Praw do zastosowań weterynaryjnych udzielono francuskiej firmie farmaceutycznej Virbac S.A.^[17], po uzyskaniu światowej ochrony patentowej.

W drugiej połowie 1998 i pierwszych miesiącach 1999 roku pojawił się szereg doniesień o niekorzystnych skutkach ubocznych nimesulidu. Spowodowało to ograniczenie wskazań zarówno w zakresie wieku, jak i jednostek chorobowych, czasowe zawieszenie lub też wycofanie rejestracji w wielu krajach świata^[18]. Ogółem w latach 1985–2000 zgłoszono 192 przypadki zdarzeń niepożądanych, z których 81 uznano za ciężkie^[19].

Europejska Agencja Leków dokonała oceny nimesulidu dwukrotnie, w 2007 i 2010 roku, uznając w decyzji wydanej w 2012 roku, że korzyści ze stosowania ogólnoustrojowego leku w sytuacjach klinicznych, do których ograniczono jego stosowanie, przewyższają ryzyko^[20].

Nazwa leku pochodzi od angielskiej nazwy chemicznej^[21]: 4-nitro-2-phenoxymethanesulphonanilide.

Budowa cząsteczki a właściwości farmakologiczne

Nimesulid jest jedynym sulfonanilidem (sulfonowaną pochodną aniliny) w grupie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pomimo że jest on jednocześnie sulfonamidem^[22], nie wywołuje reakcji alergicznych u osób uczulonych na tę grupę związków^[23]. Efekt biologiczny uzyskano poprzez podstawienie pierścienia w pozycji 4 grupą nitrową^[13]. Grupa metylosulfonamidowa obecna w cząsteczce nimesulidu nie występuje w innych niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, penetruje ona do drugiej kieszeni centrum receptorowego enzymu COX, co może wyjaśniać wyjątkowe preferencyjne działanie na COX-2, któremu towarzyszy wpływ na COX-1^[10].

Otrzymywanie

Skala laboratoryjna

W skali laboratoryjnej syntezę można prowadzić w dwóch etapach. Procedurę rozpoczyna się od reakcji 2-fenoksyaniliny z chlorkiem metanosulfonowym, w wyniku której powstaje 2-fenoksymetanosulfoanilid.

Reakcja 2-fenoksyaniliny z sulfochlorkiem metylowym

W drugim etapie otrzymany 2-fenoksymetanosulfoanilid wprowadza się do 100% kwasu octowego, a następnie podczas podgrzewania dodawany jest 70% kwas azotowy. Po podgrzaniu mieszaninę dodaje się do wody i odfiltrowuje powstały osad. Po rekrystalizacji z etanolem uzyskuje się nimesulid w postaci delikatnie jasnobrązowego ciała stałego^[15].

Reakcja nitrowania 2-fenoksymetanosulfoanilidu do 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu)

Skala przemysłowa

Istnieje wiele metod syntezy nimesulidu na skalę przemysłową i nadal trwają prace nad uzyskaniem nowych metod nie zastrzeżonych w istniejących patentach^[24].

W pierwszym etapie mieszaninę 2-chloronitrobenzenu i fosforanu trifenylu ogrzewa się w obecności wodorotlenku potasu oraz dimetyloformamidu (DMF) przez 1 godzinę. Po ostygnięciu do temperatury pokojowej dodaje się wodę, a następnie ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt reakcji: 2-fenoksynitrobenzen.

Synteza 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność: 93%

W drugim etapie przeprowadzana jest redukcja grupy nitrowej do aminowej. 2-Fenoksynitrobenzen dodawany jest do przygotowanej mieszaniny wody, sproszkowanego żelaza i kwasu octowego ogrzanej do temperatury 90–95 °C, następnie całość jest mieszana w tej samej temperaturze przez 3–4 godziny. Mieszaninę produktów reakcji alkalizuje się przy użyciu wody amoniakalnej, odfiltrowywuje na gorąco, przemywa wodą, a następnie ekstrahuje toluenem, do którego przechodzi otrzymana 2-fenoksyanilina.

Redukcja grupy nitrowej 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność 2-fenoksyaniliny: 84%

W trzecim etapie do 2-fenoksyaniliny w chlorku metylenu i trietyloaminie dodawany jest stopniowo chlorek metanosulfonowy przez 3–4 godziny w temperaturze 0–5 °C. Po zatrzymaniu reakcji poprzez dodanie wody oddziela się fazę organiczną zawierającą mieszaninę 2-fenoksymetanosulfoanilidu i 2-fenoksymetanodwusulfoanilidu. Po przemyciu wodą, ekstrakcji z użyciem roztworem wodorotlenku sodu i zakwaszeniu uzyskiwany jest 2-fenoksymetanosulfoanilid.

Sulfonowanie 2-fenoksyaniliny. Wydajność 2-fenoksymetanosulfoanilidu: 85%

Czwarty etap syntezy to nitrowanie. 2-Fenoksymetanosulfoanilid jest rozpuszczany na ciepło w 100% kwasie octowym, a następnie dodaje się stopniowo 70% kwas azotowy przez ponad 15 minut, po czym mieszanina jest ogrzewana na łaźni parowej przez 4 godziny i wytrącana poprzez dodanie do wody. Osad zawierający dwunitrofenoksyfenylometanosulfonamid i nitrofenoksyfenylometanosulfonamid zostaje oddzielony przez filtrowanie. Krystalizacja z metanolu pozwala na uzyskanie czystego produktu docelowego (nimesulidu)^[25].

Nitrowanie 2-fenoksymetanosulfoanilidu. Wydajność 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu): 85%

Właściwości

Właściwości fizyczne

Nimesulid jest słabo rozpuszczalny w wodzie (0,014 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszcza się w acetonie, chloroformie, octanie etylu, słabiej w etanolu (3,32 mg/ml), PEG 400 i ich mieszaninie. Jego rozpuszczalność zwiększa się wraz ze wzrostem pH (1000 razy przy wzroście pH o 3). Rozpuszczalność nimesulidu w wodzie zwiększa się istotnie przy użyciu etanolu jako drugiego rozpuszczalnika. Nimesulid jest również rozpuszczalny w glikolu propylenowym i mieszaninie gliceryny z etanolem, które są uważane za bezpieczne przy podawaniu doustnym. Informacje te mogą być przydatne przy projektowaniu płynnych i pozajelitowych form leku^[26]. Układ przestrzenny cząsteczki z odchylonym pod kątem 75° względem nitroaminosulfoanilidu podstawnikiem fenylowym w pozycji O5 jest stabilizowany przez wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe pomiędzy grupą NH a atomem tlenu. Spójność kryształu nimesulidu jest wynikiem wzajemnych oddziaływań wiązania NH−O i sił van der Waalsa^[27].

Właściwości chemiczne

Główną chemiczną własnością nimesulidu oraz jego głównego metabolitu hydroksynimesulidu jest potencjał antyoksydacyjny, przy czym w przypadku rodnika hydroksylowego OH•
hydroksynimesulid jest słabszym zmiataczem niż nimesulid, natomiast w przypadku rodnika ponadtlenkowego O•−
2 jest odwrotnie^[28].

Pod wpływem światła ultrafioletowego nimesulid ulega hydrolizie na 2-fenoksy-4-nitroanilinę i kwas metanosulfonowy^[29]:

[C
12H
8NO
3]−NHSO
2CH
3 + H
2O + hν → [C
12H
8NO
3]−NH
2 + CH
3SO
3H

Pod wpływem prądu elektrycznego grupa nitrowa nimesulidu ulega redukcji do grupy nitrozowej^[30]:

[C
13H
12NO
3S]−NO
2 + e−
⇄ [C
13H
12NO
3S]−NO−
2

2[C
13H
12NO
3S]−NO−
2 + 2H+
→ [C
13H
12NO
3S]−NO
2 + [C
13H
12NO
3S]−NO + H
2O

Mechanizm działania

Mechanizm działania niesterydowych leków przeciwzapalnych^[31]
1 – centralny układ nerwowy,
2 – układ kostno stawowy,
3 – naczynia krwionośne,
IL-6 – interleukina 6,
MMP – metaloproteinazy,
COX – cyklooksygenaza,
NO – tlenek azotu,
eTHC – endokannabinoidy,
MAO – szlak przekaźnictwa monoaminoergicznego,
PSS – szlak przekaźnictwa cholinergicznego

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Podstawowy mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych odbywa się poprzez hamowanie cyklooksygenazy, enzymu przekształcającego kwas arachidonowy w prostaglandynę H2. Prostaglandyna H2 jest prekursorem wszystkich prostaglandyn – hormonów wywołujących rozszerzanie naczyń krwionośnych, zwiększanie przepuszczalności ściany naczyń krwionośnych oraz zwiększanie czułości receptorów bólu na bodźce mechaniczne i chemiczne (bradykinina, histamina, TNF-α, substancja P). Dwie formy cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, kodowane przez dwa różne geny zlokalizowane w chromosomie 1 i chromosomie 9, podczas procesu zapalnego pozostają w równowadze i działając równolegle, aktywują wszystkie szlaki przemiany kwasu arachidonowego^[10][31]. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego, który poprzez acetylację seryny w centrum aktywnym trwale inaktywuje cyklooksygenazę^[32], hamowanie cyklooksygenazy przez niesteroidowe leki przeciwzapalne jest odwracalne^[22]. Niesterydowe leki przeciwzapalne oddziaływają również na poziomie centralnego układu nerwowego, naczyń krwionośnych i w miejscu zapalenia na endokannabinoidy, tlenek azotu oraz szlaki przekaźnictwa monoaminoergicznego i przywspółczulnego. Grupa niesterydowych leków przeciwzapalnych obejmuje nieselektywne, preferencyjne (do której należy nimesulid) i selektywne inhibitory cyklooksygenazy. ^[10][31]

Mechanizm działania nimesulidu

Nimesulid jest lekiem o złożonym mechanizmie działania:

• hamuje aktywność cyklooksygenazy^[5] (10–20 razy COX-2 niż COX-1^[32])
• hamuje wydzielanie histaminy z komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych
• zmiata rodniki hydroksylowe, rodniki tlenowe oraz hamuje wydzielanie kwasu podchlorawego oraz fagocytozę przez aktywowane granulocyty obojętnochłonne
• hamuje przyleganie oraz ekspresję receptorów granulocytów obojętnochłonnych
• hamuje fosfodiesterazę IV, czego następstwem jest zwiększenie wewnątrzkomórkowego poziomu c-AMP, co powoduje zmniejszenie produkcji lub wydzielania histaminy, leukotrienów, cytokin prozapalnych oraz uwalniania enzymów przez leukocyty
• hamuje produkcję czynnika aktywującego płytki przez różne komórki, w tym także aktywowane płytki krwi
• hamuje metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, które mogą powodować uszkodzenie proteoglikanów, kolagenu, a także innych elementów tkanki łącznej w stawach
• hamuje proces apoptozy w chondrocytach i innych komórkach tkanki łącznej u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów
• hamuje aktywność syntazy tlenku azotu, następowo produkcję tlenku azotu i powstającego z reakcji tlenku azotu z rodnikami hydroksylowymi nadtlenoazotynu, które są kluczowymi mediatorami w zapalnym uszkodzeniu tkanek
• aktywuje receptory dla glikokortykosteroidów, prowadząc do zwiększenia wpływu na komórki endogennych glikokortykosteroidów^[21].

Pomimo iż nimesulid zaliczany jest do inhibitorów cyklooksygenazy preferencyjnie hamujących aktywność COX-2, ogólnie jest bardzo słabym inhibitorem cyklooksygenazy, a jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie metaloproteinaz^[22].

Farmakokinetyka

Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Nie zaobserwowano różnic we wchłanianiu pomiędzy różnymi formami doustnymi. Dostępność biologiczna wynosi 99% przy podaniu doustnym^[5] (80–100%)^[8] i 54–64% przy podaniu doodbytniczym^[9][5]. Po podaniu 100 mg doustnie maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1–3 godzinach, po podaniu doodbytniczym 200 mg po 4–5 godzinach. W około 97,5% wiąże się z albuminami. Pomimo umiarkowanie niskiej objętości dystrybucji dobrze przenika do płynu stawowego^[21], w którym jego poziom utrzymuje się o wiele dłużej niż we krwi^[10], oraz płynów wysiękowych^[5]. Czas półtrwania T_0,5 wynosi 1,8–4,7 godziny dla leku i 3–9 godzin dla głównego metabolitu. Jest metabolizowany w wątrobie poprzez cytochrom P450.

Wydalany jest w 50,5–62,5% z moczem i 17,9–36,2% z kałem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów. W postaci niezmienionej opuszcza organizm 1–3% leku. W przypadku zaburzonej funkcji nerek nie dochodzi do kumulowania się zarówno nimesulidu, jak i jego metabolitów. W przypadku zaburzonej funkcji wątroby dochodzi do 4–5-krotnego zmniejszenia eliminacji nimesulidu z organizmu^[5].

Metabolizm

Metabolizm nimesulidu^[33]

Nimesulid jest metabolizowany poprzez trzy podstawowe szlaki metaboliczne: rozkład cząsteczki na poziomie wiązania eterowego, redukcja grupy −NO
2} do −NH
2 oraz hydroksylacja pierścienia aromatycznego. Pozostałe metabolity są produktami współistniejącej hydroksylacji i redukcji, acetylacji grupy aminowej, sprzężania z kwasem glukuronowym lub sulfonowaniem hydroksylowanych metabolitów^[34], jedynie 1–3% leku zostaje wydalone w stopniu niezmienionym^[8].

Jedynym metabolitem obecnym w surowicy krwi^[35] z ogółem zidentyfikowanych 16 metabolitów^[10] nimesulidu (nazwanych M1 do M18) jest N-[2-(4-hydroksyfenoksy)-4-nitrofenylo]metanosulfonamid (hydroksynimesulid lub M1) mający również działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe, jednakże słabsze niż lek, którego jest pochodną^[36]. Został on zidentyfikowany również w moczu. Drugim ważnym metabolitem obecnym w moczu i kale jest M5, pozostałe metabolity znajdowane są w mniejszych stężeniach, a metabolity M2, M3 i M4 uważane są za pośrednie metabolity na szlaku biotransformacji nimesulidu.

Metabolity nimesulidu

Metabolit	Wzór chemiczny	Obecność w moczu	Opis
M1		1,4%	ma aktywność terapeutyczną, jedyny istotny metabolit obecny w surowicy, powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pierścienia fenylowego
M2		brak	pośredni metabolit powstający w wyniku redukcji grupy NO2 do grupy NH2
M3		brak	pośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez hydroksylowanie pierścienia fenylowego
M4		brak	pośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez acetylowanie grupy aminowej
M5		brak	powstaje z metabolitu M3 poprzez acetylowanie lub z metabolitu M4 poprzez hydroksylowanie
M6		brak	powstaje z nimesulidu poprzez rozpad wiązania eterowego
M7		brak	powstaje z postulowanego metabolitu M2 w wyniku substytucji grupy aminowej grupą hydroksylową
M8		6,4%	powstaje z metabolitu M7 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M9		brak	powstaje z metabolitu M1 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M10		14,6%	powstaje z metabolitu M1 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M11		2,4%	powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pozycji 2 lub 3 pierścienia fenylowego i kondensacji z kwasem glukuronowym
M12		brak	powstaje z metabolitu M1 w wyniku kolejnego hydroksylowania pierścienia
M13		brak	powstaje z metabolitu M7 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M14		4,6%	powstaje z metabolitu M5 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M15		2,3%	powstaje z metabolitu M12 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M16		2,8%	powstaje z metabolitu M12 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M17		5,1%	powstaje z metabolitu M2 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M18		2,5%	powstaje z metabolitu M5 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego

Zastosowania

Wskazania

Nimesulid może być stosowany wyłącznie jako lek drugiego rzutu, w następujących wskazaniach^{[37][38][39][40]}:

• leczenie ostrego bólu
• pierwotne bolesne miesiączkowanie.

W dniu 20 stycznia 2012 roku decyzją Komisji Europejskiej 2012/C 78/02^[41] wykreślono z charakterystyki tego produktu leczniczego następujące wskazanie^[42]:

• leczenie objawowe dolegliwości bólowych w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów.

Zastosowania w trakcie badań

Cyklooksygenaza COX-2 jest nadmiernie produkowana w licznych nowotworach^[43], a także hodowlach komórek nowotworowych, a prostaglandyny mają istotny wpływ na metabolizm komórek, ich proliferację, resorpcję kości oraz zdolność do tworzenia przerzutów przez nowotwory^[44]. Obserwacje te leżą u podłoża badań zastosowania nimesulidu w poniższych wskazaniach:

• rak piersi bez receptorów estrogenowych – zapobieganie transformacji w ten typ nowotworu u kobiet z grupy wysokiego ryzyka. Grupę kobiet poddano rocznej terapii w trzech grupach: 100 mg nimesulidu, 20 mg simwastatyny, placebo. W roku 2013 badanie kliniczne jest w fazie obserwacji kobiet poddanych rocznej terapii^[45].
• pierwotny chłoniak wysiękowy w przebiegu zespołu nabytego niedoboru odporności – badania w etapie przedklinicznym, stwierdzono pozytywny efekt cytotoksyczny na ludzkie linie komórkowe^[46].

Choroba Alzheimera posiada wszystkie cechy choroby zapalnej, a badania epidemiologiczne sugerują wolniejsze pogarszanie się funkcji poznawczych u chorych przewlekle pobierających niesterydowe leki przeciwzapalne.

• Badania kliniczne sugerują neuroprotekcyjne działanie nimesulidu, przy nieznanym mechanizmie takiego oddziaływania – jednak pomimo poprawy u pojedynczych pacjentów nie stwierdzono statystycznie istotnej poprawy^[47][48].

Interakcje

Nie stwierdzono istotnych interakcji nimesulidu, ale ponieważ hamuje on izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 (chociaż nie jest jego silnym inhibitorem^[49]), może dochodzić do zwiększenia stężenia w surowicy leków metabolizowanych w tym szlaku metabolicznym (heksobarbital, nordazepam, diazepam i prokwanil^[50]).

• Acenokumarol – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ jednoczesne leczenie acenokumarolem i nimesulidem może zwiększać ryzyko krwawień, powinno być stosowane w sytuacjach niezbędnych klinicznie, wymaga częstszej kontroli poziomu INR i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Cyklosporyna – jednoczesne leczenie cyklosporyną i nimesulidem może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Cymetydyna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych^[54].
• Digoksyna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych^[55]
• Furosemid – nimesulid powoduje zmniejszenie wchłaniania i biodostępności furosemidu oraz indukowanego przez furosemid wydalania sodu oraz potasu. Jednoczesne leczenie nimesulidem i furosemidem u pacjentów z niewydolnością krążenia i niewydolnością nerek wymaga zachowania szczególnej ostrożności^[56][57].
• Glibenklamid – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych^[54].
• Kortykosteroidy – jednoczesne leczenie kortykosteroidami i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Kwas acetylosalicylowy – jednoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym i nimesulidem może zwiększać ryzyko choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy, krwawień (szczególnie z przewodu pokarmowego) i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Leki przeciwpłytkowe – jednoczesne leczenie lekami przeciwpłytkowymi (klopidogrel, dipirydamol) i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Metotreksat – podanie nimesulidu 24 godziny przed lub po podaniu metotreksatu może nasilić jego toksyczność poprzez zwiększenie jego stężenia w surowicy krwi^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Niesterydowe leki przeciwzapalne – jednoczesne leczenie nimesulidem i innymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi może zwiększać ryzyko krwawień i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny – jednoczesne leczenie SSRI i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Teofilina – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych^[57].
• Warfaryna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ jednoczesne leczenie warfaryną i nimesulidem może zwiększać ryzyko krwawień, powinno być stosowane w sytuacjach niezbędnych klinicznie, wymaga częstszej kontroli poziomu INR i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Węglan litu – ponieważ niesterydowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać wydalanie węglanu litu (co może prowadzić do zwiększenia jego stężenia w osoczu i wystąpienia objawów toksyczności), jednoczesne leczenie węglanem litu i nimesulidem wymaga wzmożonej kontroli poziomu litu we krwi^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.
• Wodorotlenek glinu – nie stwierdzono interakcji z wodorotlenkiem glinu w środkach zobojętniających treść żołądkową^[58].
• Wodorotlenek magnezu – nie stwierdzono interakcji z wodorotlenkiem magnezu w środkach zobojętniających treść żołądkową^[58].

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku i sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}:

• znana nadwrażliwość na nimesulid lub którykolwiek ze składników pomocniczych
• reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (np. skurcz oskrzeli, nieżyt nosa, pokrzywka) na kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne
• objawy uszkodzenia wątroby wywołane podaniem nimesulidu w wywiadzie
• jednoczesna ekspozycja na substancje o potencjalnym działaniu uszkadzającym wątrobę
• uzależnienie od alkoholu, leków lub substancji odurzających
• czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, przebyte, nawracające epizody choroby wrzodowej lub krwawień z przewodu pokarmowego, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie oraz inne czynne krwawienia i choroby przebiegające z krwawieniem
• ciężkie zaburzenia krzepnięcia
• ciężkie zaburzenia czynności nerek
• zaburzenia czynności wątroby
• pacjenci z gorączką i (lub) objawami grypopodobnymi
• dzieci poniżej 12 lat
• trzeci trymestr ciąży i okres karmienia piersią.

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz późniejszych obserwacji^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}:

Rodzaj zaburzenia	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Krew i układ limfatyczny	rzadkie	niedokrwistość[i]
		eozynofilia[i]
	bardzo rzadkie	małopłytkowość
		pancytopenia
		skaza krwotoczna
Układ odpornościowy	rzadkie	nadwrażliwość[i]
	bardzo rzadkie	anafilaksja
Metabolizm i odżywianie	rzadkie	hiperkaliemia[i]
Psychiczne	rzadkie	lęki[i]
		niepokój[i]
		koszmary senne[i]
Układ nerwowy	niezbyt częste	zawroty głowy
	bardzo rzadkie	bóle głowy
		senność
		zespół Reye’a
Wzrok	rzadkie	zamazane widzenie[i]
	bardzo rzadkie	zaburzenia widzenia
Słuch i błędnik	bardzo rzadkie	zawroty głowy
Serce	rzadkie	tachykardia[i]
Układ naczyniowy	niezbyt częste	nadciśnienie[i]
	rzadkie	krwawienia[i]
		zmiany ciśnienia tętniczego[i]
		uderzenia gorąca[i]
Układ oddechowy	niezbyt częste	duszność[i]
	bardzo rzadkie	astma oskrzelowa
		skurcz oskrzeli
Żołądek i jelita	częste	biegunka[i]
		nudności[i]
		wymioty[i]
	niezbyt częste	zaparcia[i]
		wzdęcia[i]
		zapalenie błony śluzowej żołądka[i]
		krwawienie z przewodu pokarmowego[42]
		owrzodzenie i perforacja żołądka[42]
		owrzodzenie i perforacja dwunastnicy[42]
	bardzo rzadkie	bóle brzucha
		niestrawność
		zapalenie jamy ustnej
		smoliste stolce
Wątroba i drogi żółciowe	bardzo rzadkie	zapalenie wątroby
		piorunujące zapalenie wątroby (włączając przypadki śmiertelne)
		żółtaczka
		cholestaza
Skóra i tkanka podskórna	niezbyt częste	świąd[i]
		wysypka[i]
		zwiększona potliwość[i]
	rzadkie	rumień[i]
		zapalenie skóry[i]
	bardzo rzadkie	pokrzywka
		obrzęk naczynioruchowy
		obrzęk twarzy
		rumień wielopostaciowy
		zespół Stevensa-Johnsona
		zespół Lyella
Nerki i drogi moczowe	rzadkie	bolesne oddawanie moczu[i]
		krwiomocz[i]
		zatrzymanie moczu[i]
	bardzo rzadkie	niewydolność nerek
		skąpomocz
		śródmiąższowe zapalenie nerek
Ogólne i miejscowe	niezbyt częste	obrzęki[i]
	rzadkie	złe samopoczucie[i]
		osłabienie[i]
	bardzo rzadkie	nadmierne obniżenie temperatury ciała
Badania diagnostyczne	częste	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych[i]

1. Działanie niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych.

Dawkowanie

Nimesil jest lekiem przeciwbólowym dozwolonym do stosowania u osób dorosłych oraz dzieci powyżej 12 roku życia. Nimesulid może być podawany doustnie (kapsułki, tabletki, saszetki z proszkiem lub granulatem do zawiesiny), doodbytniczo (czopki)^[20], domięśniowo^[59] oraz zewnętrznie (maść). Postacie leku do stosowania doodbytniczego, domięśniowego oraz zewnętrznego są niedostępne w Polsce^[60].

Osoby dorosłe oraz dzieci powyżej 12 roku życia

Dawkowanie u osób dorosłych i dzieci powyżej 12 roku życia

Drogi podawania	Dawkowanie
Doustnie	100 mg jednorazowo[8] 100 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 15 dni[8]
Doodbytniczo	200 mg jednorazowo[61] 200 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 15 dni[61]
Zewnętrznie	zewnętrznie 3 gramy (co odpowiada paskowi żelu lub kremu od długości 6–7 cm) cienką warstwą na chore miejsce, 2–3 razy dziennie wcierać do całkowitego wchłonięcia, przez 7–15 dni[62]
Domięśniowo	75 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 2 dni[59].

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.

Dzieci

Leku nie należy stosować u dzieci poniżej 12 lat^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.

Dawkowanie u dzieci

Drogi podawania	Dawkowanie
Doustnie	5 mg/kg mc w dawkach podzielonych co 8 lub 12 godzin[61] 50 mg co 12 godzin w wieku 6–12 lat[5]
Doodbytniczo	brak danych
Zewnętrznie	brak danych

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki nimesulidu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}:

Dawkowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek

Klirens kreatyniny	Dawkowanie
30–80 ml/min	dawka bez zmian
<30 ml/min	nie stosować

Zaburzenia czynności wątroby

Nimesulid jest przeciwwskazany przy zaburzeniach czynności wątroby^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ nimesulidu na prowadzenie pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych^[37]. Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych u pacjentów, u których wystąpi senność lub zawroty głowy^[63].

Ciąża i laktacja

Nimesulidu nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią, u kobiet planujących zajść w ciążę należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres, w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie zaleca się stosowania poza przypadkami zdecydowanej konieczności i w takich przypadkach należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres. Ryzyko wystąpienia efektów ubocznych zwiększa się ze zwiększaniem dawki i czasu trwania leczenia^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.

W badaniach na zwierzętach wykazano, iż podawanie leków z tej grupy powodowało poronienie przed lub po zagnieżdżeniu się jaja płodowego, śmiertelność zarodka lub płodu oraz zwiększoną częstość występowania różnych wad płodu, włączając zaburzenia układu sercowo-naczyniowego^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.

I i II trymestr ciąży

Podczas I i II trymestru ciąży nimesulid może narażać płód na^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}:

• zwiększone ryzyko poronienia
• zwiększone ryzyko wad budowy układu sercowo-naczyniowego (z poniżej 1% do 1,5%)
• zwiększone ryzyko wytrzewienia

III trymestr ciąży

Podczas III trymestru ciąży nimesulid może narażać na^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}:

• działanie toksyczne na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym)
• zaburzenia czynności nerek (z niewydolnością nerek z małowodziem)
• wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne (nawet po zastosowaniu małych dawek)
• hamowanie skurczów macicy (z opóźnianiem lub przedłużaniem porodu).

Okres karmienia piersią

Nimesulidu nie należy stosować w okresie karmienia piersią ze względu na brak informacji o możliwości przenikania leku do ludzkiego mleka^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.

Sposób zażywania

• Tabletki należy przyjmować po posiłku przez okres maksymalnie 15 dni^[8].
• Postacie do sporządzania zawiesiny doustnej: zawartość saszetki należy wsypać do 100 ml (około pół szklanki) przegotowanej wody, wymieszać i wypić^[51]. Zażywać przez okres maksymalnie 15 dni^[8].

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu nimesulidu. Na nimesulid nie ma specyficznej odtrutki.

Objawami przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych są: śpiączka, senność, nudności, wymioty oraz ból w nadbrzuszu, zwykle ustępujące po zastosowaniu właściwego leczenia. W rzadkich przypadkach może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego, ostra reakcja anafilaktyczna, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zatrzymanie oddechu lub śpiączka.

Leczenie przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Do czterech godzin od przyjęcia leku oraz przy zatruciu dużymi dawkami leku zalecane jest indukowanie wymiotów i podawanie węgla aktywnego w dawce u dorosłych pacjentów 60-100 gramów oraz stosowanie osmotycznych środków przeczyszczających. Wskazane jest monitorowanie funkcji wątroby i nerek.

Ze względu na duży stopień wiązania nimesulidu z białkami osocza wymuszona diureza, alkalizacja moczu, hemodializa oraz hemoperfuzja mogą okazać się nieskuteczne^{[8][37][38][40][39][51][52][53]}.

Preparaty

Unia Europejska

Preparaty zarejestrowane w Polsce^[60]: Aulin^[38], Aulin^[64], AulinDol^[65], Minesulin^[39], Minesulin^[40], Nimesil^[37].

Preparaty zarejestrowane w innych krajach Unii Europejskiej^[66]: Aflogen, Algimesil, Algolider, Algosulid, Algover, Amocetin, Antalgo, Antifloxil, Arencast, Areuma, Aulin, Aulin Beta, Auromelid, Beiond, Bioxidol, Chemisulide, Cliovyl, Delfos, Dimesul, Discorid, Doleside, Dolostop, Dolxtren, Domes, Donulide, Edemax, Edrigyl, Efridol, Elinap, Erlecit, Eudolene, Fansidiol, Fansulide, Fladalgin, Flaminide, Flamisul, Flogostop, Flolid, G-Revm, Gerilide, Guaxan, Idealid, Isartrox, Isodol, Jabasulide, Kartal, Laidor, Lalide, Lasazin, Ledolid, Ledoren, Lemesil, Lidenix, Lidersolv, Liezpat, Lovirem, Melicat, Melimont, Mesulid, Mesupon, Migraless, Min-A-Pon, Mosuolit, Multiformil, Myxina, Naofid, Nerelid, Neuride, Nexen, Niberan, Nide, Nidemol, Nimalge, Nimartin, Nimed, Nimedex, Nimegel, Nimelide, Nimenol, Nimesil, Nimesoral, Nimesul, Nimesulen E, Nimesulene, Nimesulid E UCB, Nimesulida, Nimexan, NIMS, Nisal, Noalgos, Noxalide, Omnibus, Oxetian, Polyfen, Pronidal, Remov, Resulin, Reumalide, Rhemid, Ribantil, Ristolzit, Ritamine, Rolaket, Scaflam, Solving, Specilid, Sudinet, Sulidamor, Sulide, Sulimed, Sulinime, Sulmedil, Teonim, Tranzicalm, Ventor, Vitolide, Volonten, Zulid.

Ameryka Południowa

Preparaty zarejestrowane w krajach Ameryki Południowej^[67]:

• Brazylia – Cimelide, Deltalfan, Fasulide, Flogilid, Infalid, Maxsulid, Nimalgex, Nimesilam, Nimesubal, Nimesulida Biosintetica, Nimesulida Medley, Nisalgen, Nisulid, Scaflam, UQ Scalid
• Chile – Ainex, Aulin, Baine, Doloc, Nidolin, Nimepast, Nimesulida Bestpharma, Nimesulida Chemopharma, Nimesulida LCH, Nimesulida Master, Nimesulida Pasteur, Nimesulida Sanitas, Nimesyl, Nimex, Nisulid, Nisural
• Kolumbia – Ainedix, Ainex, Dolonime, Mesulid, Nidolon, Nimesulida Genfar, Nimesulida La Sante, Nimesulida MK, Penalgin, Scaflam
• Meksyk – Apolide, Cargespril, Defam, Degorflan, Dexlin, Eskaflam, Flamide, Flamozin, Igrexa, Inim, Kitedo Li, Lusemin, Meliden, Mesulid, Nilden, Nimepis, Nisuded, Nizurin, NMS, Quidofil, Redaflam, Semuplid, Severin, Sulidek, Sulidol, Sundir, UL Flam.

Zastosowanie w weterynarii

• ptaki – w kokcydiozie skraca okres produkcji oocyst, natomiast nie zmniejsza zmian patologicznych^[68]
• konie – przeciwzapalnie w dawce 1,5 mg/kg m.c. zarówno dożylnie, jak i doustnie co 12 lub 24 godziny w zależności od stanu zwierzęcia, zachowując ostrożność ze względu obserwowany w tej dawce brak selektywności COX1/COX2 i związaną z tym możliwość wystąpienia objawów ubocznych związanych z inhibicją COX1^[69]
• psy – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych^[70][71], doustnie 5 mg/kg m.c. przez 3–5 dni z jedzeniem ^[72][73][74], pozajelitowo 3–5 mg/kg m.c.; ponieważ może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u szczeniąt^[70], nie stosować u szczeniąt poniżej czwartego miesiąca życia ^[72][73]
• koty – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, pozajelitowo 3–5 mg/kg m.c.^[70]; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u kociąt^[70]
• bydło domowe – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u cieląt^[70]
• kozy – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.^[70]
• owce – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.^[70]
• bawoły – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u cieląt^[70].

Przypisy

1. Farmakopea Polska IX, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, ISBN 978-83-88157-77-6.
2. Nimesulide (51803-78-2) [online], Chemical Book [dostęp 2013-09-05] (ang.).
3. Nimesulide, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB04743 (ang.).
4. Nimesulide, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2013-09-24] (ang.).
5. AlbertoA. Bernareggi AlbertoA., Clinical pharmacokinetics and metabolism of nimesulide, „InflammoPharmacology”, 9 (1–2), 2001, s. 81–99, DOI: 10.1163/156856001300248353, PMID: 9812177.
6. Rainsford 2005 ↓, s. 13.
7. Nimesulide [online], Santa Cruz Biotechnology, SC-200623 [dostęp 2013-09-03] (ang.).
8. Nimesulid (opis profesjonalny) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-08-24].
9. Rainsford 2005 ↓, s. 89.
10. C.Mattia i inni, Nimesulid – 25 lat później, „Minerva Medica”, 101, 2010, s. 4, PMID: 21030939.
11. Rainsford 2005 ↓, s. 3.
12. Rainsford 2005 ↓, s. 4.
13. Rainsford 2005 ↓, s. 5–6.
14. Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides, patent US 3840597A [dostęp 2013-09-19] (ang.).
15. Rainsford 2005 ↓, s. 7.
16. Q&A [online], The Original Nimesulide, Helsinn Healthcare [dostęp 2013-08-30] [zarchiwizowane z adresu 2013-10-02] (ang.).
17. Rainsford 2005 ↓, s. 9.
18. Nimesulide, „WHO Pharmaceuticals Newsletter”, 4, 2002, s. 12 [dostęp 2013-09-27].
19. U.A.U.A. Boelsterli U.A.U.A., Nimesulide and hepatic adverse effects: roles of reactive metabolites and host factors, „International Journal of Clinical Practice”, 128, 5th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2002, s. 30–36, PMID: 12166617.
20. Pytania i odpowiedzi dotyczące oceny leków zawierających nimesulid do stosowania ogólnoustrojowego [online], European Medicines Agency website [dostęp 2013-08-26].
21. K.D.K.D. Rainsford K.D.K.D., Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus, „Current Medical Research and Opinion”, 22 (6), 2006, s. 1161–1170, DOI: 10.1185/030079906X104849, PMID: 16846549.
22. Witold S.W.S. Gumułka Witold S.W.S., Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych, [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, WojciechW. Kostowski (red.), Zbigniew S.Z.S. Herman (red.), wyd. 3, t. I, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 3224–3257, ISBN 978-83-200-4185-9.
23. WaldemarW. Janiec WaldemarW., LeszekL. Śliwiński LeszekL., BarbaraB. Nowińska BarbaraB., Niesteroidowe leki przeciwbólowe i przeciwbólowe oraz leki przeciwgorączkowe, [w:] Kompendium Farmakologii, WaldemarW. Janiec (red.), wyd. 2, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 249–267, ISBN 978-83-200-3944-3.
24. Bioequivalence Study of Nimesulide 100 mg Tablets, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01745614 [dostęp 2013-09-08] (ang.).
25. AshokA. Prasad AshokA. i inni, A practical large scale synthesis of nimesulide – A step ahead, „Journal of Scientific and Industrial Research”, 64, 2005, s. 756–760.
26. NeelamN. Seedher NeelamN., SonuS. Bhatia SonuS., Solubility enhancement of Cox-2 inhibitors using various solvent systems, „AAPS PharmSciTech”, 4 (3), 2003, s. 33, DOI: 10.1208/pt040333, PMID: 14621965, PMCID: PMC2750626.
27. Rainsford 2005 ↓, s. 11–14.
28. Rainsford 2005 ↓, s. 15–20.
29. Petra Kovařı́ková, MilanM. Mokrý MilanM., Jiřı́J.́ Klimeš Jiřı́J.́, Photochemical stability of nimesulide, „Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis”, 31 (4), 2003, s. 827–832, DOI: 10.1016/S0731-7085(02)00659-3, PMID: 12644210 [dostęp 2013-09-22] [zarchiwizowane z adresu 2013-09-28].
30. J.A.J.A. Squella J.A.J.A. i inni, Electrochemical generation and interaction study of the nitro radical anion from nimesulide, „Pharmaceutical Research”, 16 (1), 1999, s. 161–164, DOI: 10.1023/A:1011950218824, PMID: 9950296.
31. MayM. Hamza MayM., Raymond A.R.A. Dionne Raymond A.R.A., Mechanisms of Non-Opioid Analgesics Beyond Cyclooxygenase Enzyme Inhibition, „Current Molecular Pharmacology”, 2 (1), Bentham Science, 2009, s. 1–14, DOI: 10.2174/1874467210902010001, PMID: 19779578, PMCID: PMC2749259.
32. RyszardR. Korbut RyszardR., RafałR. Olszanecki RafałR., Farmakologia nieopioidowych leków przeciwbólowych, [w:] Medycyna bólu, JanJ. Dobrogowski (red.), JerzyJ. Wordliczek (red.), Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 336–349, ISBN 83-200-2842-6.
33. Rainsford 2005 ↓, s. 83.
34. Rainsford 2005 ↓, s. 82.
35. Rainsford 2005 ↓, s. 87.
36. M.M. Bianchi M.M. i inni, Plasma and Synovial Fluid Concentrations of Nimesulide and its Main Metabolite after a Single or Repeated Oral Administration in Patients with Knee Osteoarthritis, „The Journal of International Medical Research”, 34, 2006, s. 348–354, DOI: 10.1177/147323000603400402, PMID: 16989489.
37. Nimesil (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
38. Aulin (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2016-03-15].
39. Minesulin (proszek) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
40. Minesulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
41. Nimesulide containing medicinal products for systemic use [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-08-25] (ang.).
42. Aneks III Uaktualnienia do Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla pacjenta [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-08-25].
43. Maria GraziaM.G. Iachininoto Maria GraziaM.G. i inni, Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibition Constrains Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Activity in Acute Myeloid Leukaemia Cells, „Molecules”, 18 (9), 2013, s. 10132–10145, DOI: 10.3390/molecules180910132, PMID: 23973990.
44. K.D.K.D. Rainsford K.D.K.D., Anti-Inflammatory Drugs of the 21st Century, [w:] Inflammation in the Pathogenesis of Chronic Diseases, R.E.R.E. Harris (red.), Springer, 2007 (Subcellular Biochemistry, t. 42), s. 3–27, DOI: 10.1007/1-4020-5688-5_1, ISBN 978-1-4020-5688-8.
45. MatteoM. Lazzeroni MatteoM. i inni, Breast ductal lavage for biomarker assessment in high risk women: rationale, design and methodology of a randomized phase II clinical trial with nimesulide, simvastatin and placebo, „BMC Cancer”, 12, 2012, s. 578, DOI: 10.1186/1471-2407-12-575, PMID: 23216985, PMCID: PMC3522001.
46. Arun GeorgeA.G. Paul Arun GeorgeA.G., NeelamN. Sharma-Walia NeelamN., BalaB. Chandran BalaB., Targeting KSHV/HHV-8 Latency with COX-2 Selective Inhibitor Nimesulide: A Potential Chemotherapeutic Modality for Primary Effusion Lymphoma, „PLoS One”, 6 (9), 2012, e24379, DOI: 10.1371/journal.pone.0024379, PMID: 21980345.
47. Konstantina G.K.G. Yiannopoulou Konstantina G.K.G., Sokratis G.S.G. Papageorgiou Sokratis G.S.G., Current and future treatments for Alzheimer’s disease, „Therapeutic Advances in Neurogical Disorders”, 6 (1), 2013, s. 19–33, DOI: 10.1177/1756285612461679, PMID: 23277790, PMCID: PMC3526946.
48. Rainsford 2005 ↓, s. 30.
49. Diclac 100, czopki doodbytnicze 0,1 g [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Charakterystyki Produktów Leczniczych Refundowanych [dostęp 2013-09-24].
50. Witold S.W.S. Gumułka Witold S.W.S., Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych, [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, WojciechW. Kostowski (red.), Zbigniew S.Z.S. Herman (red.), wyd. 3, t. I, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 158–159, ISBN 978-83-200-4185-9.
51. Minesulin (nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05] [zarchiwizowane z adresu 2015-03-19].
52. Nimesil (nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05].
53. Aulin(nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05].
54. Rainsford 2005 ↓, s. 108.
55. Rainsford 2005 ↓, s. 113–114.
56. E.E. Perucca E.E., Drug interactions with nimesulide, „Drugs”, 46, 1993, s. 79–82, DOI: 10.2165/00003495-199300461-00015, PMID: 7506198.
57. Rainsford 2005 ↓, s. 112.
58. Rainsford 2005 ↓, s. 108–112.
59. Nimulid Safeinject Nimesulide Injection [online], Panacea Biotec [dostęp 2013-09-03] (ang.).
60. Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 16 kwietnia 2018 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, „Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia”, 16 kwietnia 2018 [dostęp 2018-10-19] [zarchiwizowane z adresu 2019-11-23].
61. Jan K.J.K. Podlewski Jan K.J.K., AlicjaA. Chwalibogowska-Podlewska AlicjaA., Leki Współczesnej Terapii, wyd. 20, t. 2, Warszawa: Medical Tribune Polska, 2005, s. 617, ISBN 978-83-60135-95-2.
62. Rainsford 2005 ↓, s. 59.
63. Pharmindex kompendium leków, Warszawa 2007, ISSN 1426-4269.strona główna serwisu Brak numerów stron w książce
64. Aulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2016-03-15].
65. AulinDol – Rejestr produktów leczniczych [online], Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia [dostęp 2016-03-15] [zarchiwizowane z adresu 2018-10-20].
66. List of referrals for human medicinal products Nimesulide [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-09-16] (ang.).
67. Vademecum.es [online] [dostęp 2013-10-04] (hiszp.).
68. BłażejB. Późniak BłażejB., MarcinM. Świtała MarcinM., Salicylany w farmakoterapii weterynaryjnej. Część II. Wskazania do stosowania u ptaków oraz działania niepożądane i toksyczność, „Życie Weterynaryjne”, 87, 2012, s. 1038–1041, ISSN 0026-4806.
69. R.R. Villa R.R. i inni, Oral and intravenous administration of nimesulide in the horse: rational dosage regimen from pharmacokinetic and pharmacodynamic data, „Equine Veterinary Journal”, 39, 2007, s. 136–142, DOI: 10.2746/042516407X159123, PMID: 17378442.
70. Nimovet Nimesulide Injection [online], Indian Immunologicals [dostęp 2018-04-29] [zarchiwizowane z adresu 2018-04-29] (ang.).
71. S.S. Bonneau S.S. i inni, Analgesic efficacy of nimesulide in a canine osteoarthritis model, „Revue de Médecine Vétérinaire”, 156, 2005, s. 179–181 [dostęp 2013-09-22].
72. Sulidene 50 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics [online], The Heads of Medicines Agencies [dostęp 2013-08-26] (ang.).
73. Sulidene 100 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics [online], The Heads of Medicines Agencies [dostęp 2013-08-26] (ang.).
74. P.L.P.L. Toutain P.L.P.L. i inni, A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach vs. a dose titration for the determination of a dosage regimen: the case of nimesulide, a COX-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drug in the dog, „Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics”, 24 (1), 2001, s. 43–55, DOI: 10.1046/j.1365-2885.2001.00304.x, PMID: 11348486.

Bibliografia

• Nimesulide. Actions and Uses, K.D.K.D. Rainsford (red.), Bazylea–Boston–Berlin: Birkhäuser Verlag, 2005, ISBN 978-3-7643-7068-8.

Linki zewnętrzne

• Nimesulide [online], Helsinn Healthcare [dostęp 2013-09-23] (ang.).strona główna serwisu

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.