związek chemiczny Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Ryfaksymina, rifaksymina (łac.rifaximinum) – organiczny związek chemiczny, antybiotyk należący do grupy ryfamycyn, wchłaniający się w nieznacznym stopniu z przewodu pokarmowego, stosowany w leczeniu zakażeń jelitowych. Jego stosowanie wiąże się ze względnie niewielkimi działaniami ubocznymi i z niskim ryzykiem rozwinięcia oporności u bakterii[3].
Syntezę ryfaksyminy opatentowali Egidio Marchi i Lauretta Montecchi z Alfa Farmaceutici S.p. A. w 1982[4]. Lek jest badany i stosowany w terapii biegunki podróżnych od kilkunastu lat. Do 2009 ryfaksymina otrzymała zezwolenie na zastosowanie w 27 państwach[5].
Ryfaksymina to syntetyczna pochodna ryfamycyny S, ryfamycyny SV[6] lub ryfamycyny O[7]. Jest to dokładnie pirydoimidazoryfamycyna[8]. Otrzymuje się ją na przykład w reakcji 3-bromoryfamycyny S z 2-amino-4-metylo-pirydyną. Reakcję prowadzi się w etanolu, w temperaturze od pokojowej do 60°C, przez dwie do osiemnastu godzin[4].
Związek ten posiada trzy formy polimorficzne: α, β, γ, których udział w produkcie końcowym zależy od warunków krystalizacji oraz ilości wody we wstępnie oczyszczonym po reakcji związku. Brakuje danych, która z form jest najbardziej aktywna jako lek. Regulacje dotyczące czystości leków wprowadzone w 2000 przez amerykańską Agencję Żywności i Leków wymusiły na producencie opracowanie metody syntezy czystych form polimorficznych, co nie jest proste, gdyż ryfaksymina jest higroskopijna, a po wchłonięciu wilgoci zaczyna samorzutnie przechodzić z jednej formy do drugiej. Metody otrzymywania czystych form polimorficznych zostały opatentowane przez Alfa Wassermann w 2006. Polegają one na rozpuszczeniu zsyntetyzowanego produktu w etanolu zawierającym ściśle określoną ilość wody, kondycjonowanie roztworu przez 4–36 godzin w temperaturze od 40 do 60 °C, a następnie wykrystalizowanie odpowiedniej formy ryfaksyminy przez ochłodzenie roztworu do 32–26 °C[9].
Oryginalny patent na syntezę leku wygasł w 2001, jednak Alfa Wassermann utrzymał monopol na produkcję leku dzięki opatentowaniu w 2006 (zgłoszenie patentowe z 2003) syntezy czystych form polimorficznych tej substancji. Związek w formie polimorficznej może być syntezowany bez naruszenia patentowego, ale przepisy Agencji Żywności i Leków oraz Unii Europejskiej uniemożliwiają wprowadzenia tej formy leku do obiegu. Z tego względu leki generyczne nie będą dostępne aż do 2023[9].
Ryfaksymina należy do antybiotyków o działaniu bakteriobójczym. Efekt ten jest osiągany poprzez nieodwracalne wiązanie leku z podjednostką β polimerazy RNA zależnej od DNA w komórce bakterii, co prowadzi do zablokowania syntezy RNA i białek. Działanie blokujące polimerazę RNA zależną od DNA jest wybiórcze wobec bakterii, ponieważ enzym ten w ich komórkach różni się istotnie od polimerazy RNA w komórkach organizmu człowieka.
W badaniu przeprowadzonym przez Brigidiego i współautorów wykazano, że u osób cierpiących na wrzodziejące zapalenie jelita grubego po odstawieniu ryfaksyminy fizjologiczna flora jelitowa powraca do stanu sprzed rozpoczęcia terapii. W związku z tym wysunięto wniosek, że ten antybiotyk nie wywiera trwałego wpływu na niepatologiczną mikroflorę kolonizującą ludzkie jelito[10].
W badaniach klinicznych wykazano, że po podaniu doustnym ryfaksymina jest prawie niewykrywalna w osoczu krwi i w moczu[11][12] i potwierdzono, że wchłania się z przewodu pokarmowego w ilości mniejszej niż 1%[11]. Zwiększonego wchłaniania leku nie stwierdzono również w grupach pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna bądź wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, z uszkodzoną w przebiegu tych chorób błoną śluzową jelita[13][14]. Działanie ryfaksyminy podanej doustnie ogranicza się w związku z tym do przewodu pokarmowego, gdzie osiąga ona bardzo wysokie stężenie. W badaniu przeprowadzonym przez Jianga i wspólników oceniono, że stężenie antybiotyku w kale pacjentów z biegunką podróżnych, w pierwszym dniu po zakończeniu terapii tym lekiem w dobowej dawce 800mg przez trzy kolejne dni, wynosiło średnio 7961 μg/g. Wartość tę uznano za wysoką i wykazano, że przekracza ona minimalne stężenia hamujące dla bakterii branych pod uwagę w badaniu[15].
Wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem 98 chorych na biegunkę podróżnych wykazało, że w porównaniu z ryfampicyną ryfaksymina nie indukuje w stopniu istotnym oporności bakterii w jelicie[21]. W piśmiennictwie można spotkać się z poglądem, że wyselekcjonowaniu szczepów opornych bakterii przeciwdziałają bardzo wysokie stężenia ryfaksyminy osiągane w jelicie oraz panujące tam beztlenowe środowisko[22].
Zastosowania zarejestrowane
Liczba godzin upływających od początku terapii do wystąpienia ostatniego nieuformowanego stolca w trzech grupach pacjentów z biegunką podróżnych leczonych odpowiednio: ryfaksyminą w dawce 600 mg na dobę, w dawce 1200 mg na dobę i placebo według Steffena i wsp., 2005[23]. W grupach otrzymujących ryfaksyminę okres ustępowania objawów jest krótszy
Lek zarejestrowano w leczeniu chorób układu pokarmowego wywołanych bezpośrednio lub pośrednio przez bakterie wrażliwe na ryfaksyminę i kolonizujące jelito:
Biegunki bakteryjne
Skuteczność ryfaksyminy w leczeniu ostrych zakażeń jelitowych przebiegających z biegunką porównywano w badaniach klinicznych z działaniem neomycyny, paromomycyny oraz placebo i wykazano podobną lub większą aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do porównywanych substancji[16][24][25]. Za stosowaniem ryfaksyminy w biegunkach o etiologii bakteryjnej przemawiają też jej właściwości: bardzo niska wchłanialność z przewodu pokarmowego do krwi oraz niewielka szansa wytworzenia oporności bakteryjnej na lek, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Biegunka podróżnych
Zastosowanie ryfaksyminy w terapii biegunki podróżnych oceniano w badaniach klinicznych, porównując jej skuteczność z innymi lekami, takimi jak kotrimoksazol, cyprofloksacyna i placebo[23][26][27]. Wykazano, że ryfaksymina jest skuteczna w terapii biegunki podróżnych, w tym również w przypadkach, w których nie ustalono konkretnego czynnika etiologicznego schorzenia[28]. W jednym z badań wykazano, że najszybszą poprawę u pacjentów z tą chorobą przynosi ryfaksymina stosowana jednocześnie z loperamidem[29]. W piśmiennictwie zwraca się też uwagę na to, że lek ten jest potencjalnym kandydatem do stosowania w profilaktyce farmakologicznej biegunki podróżnych[30].
W badaniach klinicznych potwierdzono, że ryfaksymina stanowi dobrą alternatywę dla tradycyjnych leków stosowanych w terapii encefalopatii wątrobowej, np. nierozpuszczalnych dwucukrów[31]. Niektóre źródła podają, że lek przyczynia się do zmniejszenia stężenia amoniaku we krwi chorych z tym powikłaniem marskości wątroby[31][32][33]. W kilku badaniach z randomizacją potwierdzono zmniejszenie nasilenia objawów encefalopatii w wyniku leczenia chorych ryfaksyminą podawaną w różnych dawkach[32][34]. Autorzy opracowania przedstawionego w Pharmacotherapy w 2008 roku twierdzą, że skuteczność ryfaksyminy jest podobna lub nawet większa w porównaniu z innymi lekami stosowanymi w encefalopatii wątrobowej[35]. Z kolei w roku 2010 ukazała się praca, w której autorzy twierdzą, że ryfaksymina jest skuteczniejsza w terapii encefalopatii niż placebo i w istotnym stopniu zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu encefalopatii[36].
Zastosowania w trakcie badań klinicznych
W badaniach klinicznych ocenia się skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy w następujących jednostkach chorobowych i stanach:
Ze względu na to, że bakterie mogą nasilać objawy choroby uchyłkowej jelit poprzez indukowanie stanu zapalnego wokół uchyłków, zwiększanie produkcji gazów jelitowych i rozkład włókien powodujący zmniejszenie ilości stolca, terapia antybiotykowa może przyczyniać się do złagodzenia dolegliwości. W badaniach wykazano, że ryfaksymina zmniejsza u pacjentów z chorobą uchyłkową nasilenie objawów, takich jak: ból brzucha, wzdęcie, bolesne parcie na stolec, biegunka i redukuje ryzyko wystąpienia zapalenia uchyłków[37][40][41][42].
Profilaktyka antybakteryjna przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie jelit
Korzyści ze stosowania ryfaksyminy w profilaktyce powikłań związanych z zakażeniami u chorych w okresie okołooperacyjnym oceniano w kilku badaniach klinicznych[43][44][45]. Ze względu na wyniki tych badań potwierdzające skuteczność ryfaksyminy, w piśmiennictwie można spotkać się z twierdzeniem, że lek ten powinien być zalecany w skojarzonej antybiotykoterapii profilaktycznej przed zabiegami operacyjnymi w obrębie jelita grubego[46]. Inne źródła zwracają uwagę na potrzebę dalszych badań potwierdzających tego typu rekomendacje[16].
Leczenie zespołu jelita drażliwego
Wykorzystanie ryfaksyminy w zespole jelita drażliwego zostało oparte na koncepcji przerostu flory bakteryjnej jelita jako przyczyny wzmożonej produkcji wodoru w jelicie powodującego wzdęcie (jedna z głównych dolegliwości w tej jednostce chorobowej)[47]. W piśmiennictwie można znaleźć informacje o badaniu klinicznym, w którym stwierdzono redukcję produkcji wodoru przez bakterie jelitowe po zastosowaniu ryfaksyminy, co powodowało mniejsze nasilenie oddawania gazów jelitowych[48]. W badaniu przeprowadzonym przez Pimentela i współpracowników wykazano korzystny efekt 10-dniowego leczenia ryfaksyminą w dawce 1200mg/dobę u 36% pacjentów z zespołem jelita drażliwego, który utrzymywał się przez 10 tygodni[38][47]. Skuteczność ryfaksyminy w zespole jelita drażliwego potwierdzają również inne źródła[49][50]. W rekomendacjach American College of Gastroenterology (ACG) z 2009 zamieszczono pogląd, że ryfaksymina jest jednym z dwóch antybiotyków (obok neomycyny), który w zespole jelita drażliwego ma korzystny i potwierdzony badaniami efekt w postaci zmniejszenia nasilenia biegunki, wzdęcia oraz innych objawów[51].
próby wykorzystania ryfaksyminy jako jednego z elementów terapii zaostrzeń choroby Leśniowskiego-Crohna[55][56] i w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego[13]
wspomniana w pojedynczych doniesieniach możliwość zastosowania ryfaksyminy poza układem pokarmowym, np. w zakażeniach bakteryjnych skóry, pochwy i przyzębia[59]
Ryfaksymina przeciwwskazana jest u pacjentów, którzy wykazują nadwrażliwość na jakikolwiek składnik preparatu. Leku nie stosuje się u chorych, u których biegunce towarzyszy gorączka albo obecność krwi w stolcu. Jeśli biegunka zakaźna utrzymuje się przez 24–48 godzin po włączeniu ryfaksyminy albo objawy choroby ulegają nasileniu, terapia tym lekiem powinna być przerwana. Nie badano właściwości farmakokinetycznych ryfaksyminy u chorych z niewydolnością nerek, natomiast u pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma wskazań do redukcji dawki. Ryfaksymina nie została zarejestrowana w Polsce w leczeniu dzieci do 12 roku życia, natomiast we Włoszech preparaty tego antybiotyku można stosować już u dwuletnich dzieci[60][61]. W niektórych krajach dopuszczono jej zastosowanie u młodszych dzieci oraz u niemowląt w ramach badań klinicznych[62]. U chorych w wieku 65 lat oraz starszych lek był przebadany w ograniczonym zakresie.
W ciąży ryfaksyminę stosuje się tylko wtedy, gdy korzyść dla matki ma przewagę nad ryzykiem dla płodu – lek należy do kategorii C. W trakcie karmienia piersią zaleca się odstawienie leku.
Czas leczenia nie powinien być dłuższy niż siedem dni.
W przypadku przedawkowania powinno zastosować się płukanie żołądka i postępowanie objawowe[63].
Ze względu na niewielkie wchłanianie ryfaksyminy z przewodu pokarmowego do krwi ogólnoustrojowe działania niepożądane występują rzadko. Ogólne ryzyko niechcianych zdarzeń po zastosowaniu leku wynosi 0,7–2,0%. Najczęstszym niepożądanym działaniem spoza przewodu pokarmowego jest wysypka skórna, pojawiająca się u 0,2% leczonych pacjentów[12].
Ponadto dość często podczas stosowania ryfaksyminy stwierdza się łagodne objawy: wzdęcie brzucha, biegunkę, zaparcie stolca, ból brzucha, nudności, wymioty, gorączkę. Zazwyczaj trudno określić, czy objawy te są skutkiem stosowania leku, czy leczonej choroby. Rzadziej obserwuje się kołatanie serca i ból w klatce piersiowej, zawroty głowy, podwójne widzenie, astenię, obrzęki kończyn, zakażania grzybicze (drożdżyca), wzrost wrażliwości na promieniowanie słoneczne, wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost aktywności transaminaz w surowicy krwi, zaburzenia smaku, zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia snu, kurcze mięśni, hematurię.
U niektórych pacjentów przyjmujących wysokie dawki ryfaksyminy albo z uszkodzoną błoną śluzową jelita może pojawić się w czasie terapii wynikające z wchłaniania się znikomej ilości leku do krwi czerwone zabarwienie moczu (wynika to z czerwono-pomarańczowej barwy substancji czynnej zawartej w preparacie – jest to charakterystyczne również dla innych leków z grupy ryfamycyn).
W przypadku ostrych zakażeń jelitowych przebiegających z biegunką oraz w biegunce podróżnych pacjentom powyżej 12 roku życia ryfaksyminę podaje się w dawce od 200mg (1 tabletka lub 10 ml zawiesiny) co 8 godzin do 400mg (2 tabletki lub 20 ml zawiesiny) co 8–12 godzin. U chorych powyżej 12 roku życia z encefalopatią wątrobową lek stosuje się w dawce 400mg (2 tabletki lub 20 ml zawiesiny) co 8 godzin. Ryfaksyminę podaje się przez maksymalnie 7 dni[63].
Xifaxan
Jedyny preparat ryfaksyminy zarejestrowany w Polsce, od stycznia 2007[67][68]. Lek jest produkowany przez koncern farmaceutyczny Alfa Wassermann. Występuje w postaci tabletek powlekanych po 200mg (opakowanie 12 tabletek) oraz jako granulat do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 20mg na 1 ml sporządzonej zawiesiny (opakowanie 60 ml)[69].
Skład substancji pomocniczych tabletki Xifaxanu produkowanego na rynek polski:
Okres trwałości tabletek i granulatu do przygotowania zawiesiny wynosi 3 lata. Zawiesina po przygotowaniu jest stabilna przez 7 dni w temperaturze do 25 °C[63].
Xifaxan jest dostępny wyłącznie na receptę. Odpłatność za lek wynosi 100% i nie jest on wymieniany na liście leków refundowanych Ministerstwa Zdrowia (dane z 2019 roku)[70].
W Stanach Zjednoczonych Xifaxan, jedyny zarejestrowany w tym kraju preparat ryfaksyminy, jest produkowany przez firmę Salix Pharmaceuticals na licencji koncernu Alfa Wassermann[71]. Lek w tym kraju jest dostępny w postaci tabletek po 200mg pakowanych w opakowania po 30 i 100 sztuk[72]. Preparat został zarejestrowany przez Agencję Żywności i Leków i dopuszczony do obrotu 25 maja 2004 roku[73].
Według informacji umieszczonych na stronie internetowej producenta Xifaxan jest dostępny w ponad 25 krajach[74].
Spiraxin
Jest to nazwa preparatu ryfaksyminy dostępnego w Hiszpanii[75] i produkowanego przez firmę BAMA-GEVE będącą włoską częścią koncernu Alfa Wassermann[76]. Lek ten jest dostępny w postaci tabletek powlekanych po 200mg i granulatu do sporządzania zawiesiny[77].
Zaxine
Preparat dostępny w Hiszpanii[78], produkowany przez firmę Industrial Farmacéutica Cantabriaé na licencji Alfa Wassermann[79], w postaci tabletek 200mg i granulatu do przygotowania zawiesiny 20mg/ml[80].
Rifacol
Nazwa handlowa preparatu ryfaksyminy dostępnego we Włoszech[81], produkowanego przez firmę Farmaceutici Formenti na licencji Alfa Wassermann w postaci tabletek 200mg i granulatu do przygotowania zawiesiny[82].
Normix
Preparat ryfaksyminy produkowany i sprzedawany przez koncern Alfa Wassermann we Włoszech[83][84] w postaci tabletek 200mg i granulatu do przygotowania zawiesiny 20mg/ml[60].
Flonorm
Flonorm dostępny jest w Kolumbii i Meksyku[85], produkowany przez portugalską firmę BioSaude[86] zależną od Alfa Wassermann[87], a wcześniej na licencji przez koncern Schering-Plough, w postaci tabletek 200mg i granulatu do sporządzenia zawiesiny 20mg/ml[88].
Redactiv
Preparat produkowany przez GlaxoSmithKline na licencji Alfa Wassermann w Meksyku[89]. Według niektórych źródeł dostępny we Włoszech[90].
Lumenax
Nazwa preparatu produkowanego przez firmę Salix Pharmaceuticals na licencji koncernu Alfa Wassermann i sprzedawanego w Stanach Zjednoczonych oraz w Kanadzie przed wprowadzeniem Xifaxanu[89].
Ritacol
Preparat wspomniany przez kilka dostępnych źródeł, które nie podają danych dotyczących jego producenta[64][91].
Antybiotyk ten stosowany był u dzieci od 1984 roku w ramach kilku badań klinicznych. Wykazano skuteczność ryfaksyminy w leczeniu ostrej i przewlekłej biegunki bakteryjnej na podstawie zmniejszenia nasilenia objawów klinicznych oraz spadku liczby bakterii patogennych w posiewach kału, a jednocześnie obserwowano niewielką ilość objawów niepożądanych związanych z terapią[62][92]. Porównywano ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci cierpiących na biegunkę o etiologii bakteryjnej z działaniem innych antybiotyków. Wykazano szybszą poprawę stanu klinicznego oraz mniejszą ilość objawów niepożądanych w porównaniu z paromomycyną[25]. W jednej z prób klinicznych osiągnięto również lepsze efekty u dzieci otrzymujących ryfaksyminę niż u leczonych bacytracyną bądź neomycyną[93]. We Włoszech preparaty ryfaksyminy znajdujące się w sprzedaży dopuszczone są do leczenia dzieci od 2. roku życia[60][61], w Polsce lek jest zarejestrowany powyżej 12 roku.
Preparaty ryfaksyminy dla zwierząt stosowane są poza przewodem pokarmowym do leczenia miejscowego stanów zapalnych wywoływanych przez bakterie. Na zastosowanie ryfaksyminy u zwierząt w wybranych sytuacjach zgodę wyraziła Europejska Agencja Leków[94]. W Polsce dostępny jest preparat o nazwie Fatroximin, produkowany we Włoszech przez firmę Fatro[95]. Preparat ten stosuje się w postaci zawiesiny do wymion stosowanej u krów[96], w postaci aerozolu stosowanego u koni, bydła, owiec, kóz, świń, psów, kotów i królików[97] oraz w postaci piany domacicznej stosowanego w przypadku zakażeń bakteryjnych dróg rodnych u krów i klaczy[98][99].
DuPont HL.Therapy for and prevention of traveler's diarrhea.„Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America”,s.S78–84,lipiec2007. DOI: 10.1086/518155. PMID: 17582576.
Brigidi P., Swennen E., Rizzello F., Bozzolasco M., Matteuzzi D.Effects of rifaximin administration on the intestinal microbiota in patients with ulcerative colitis.„Journal of chemotherapy (Florence, Italy)”.3(14),s.290–5,czerwiec2002. PMID: 12120885.
Descombe JJ., Dubourg D., Picard M., Palazzini E.Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers..„International journal of clinical pharmacology research”.2(14),s.51–6,1994. PMID: 7836025.
Jacek Juszczyk.Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie. Wstęp..„Medycyna po Dyplomie”.Wydanie specjalne 05/08,s.2,Marzec 2008.Medical Tribune Polska.
Gionchetti P., Rizzello F., Ferrieri A., Venturi A., Brignola C., Ferretti M., Peruzzo S., Miglioli M., Campieri M.Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative colitis refractory to steroid-treatment: a double-blind, placebo-controlled trial..„Digestive diseases and sciences”.6(44),s.1220–1,czerwiec1999. PMID: 10389700.
Jiang ZD., Ke S., Palazzini E., Riopel L., Dupont H.In vitro activity and fecal concentration of rifaximin after oral administration..„Antimicrobial agents and chemotherapy”.8(44),s.2205–6,sierpień2000. PMID: 10898704.
Gillis JC., Brogden RN.Rifaximin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in conditions mediated by gastrointestinal bacteria..„Drugs”.3(49),s.467–84,marzec1995. PMID: 7774516.
Hoover WW., Gerlach EH., Hoban DJ., Eliopoulos GM., Pfaller MA., Jones RN.Antimicrobial activity and spectrum of rifaximin, a new topical rifamycin derivative..„Diagnostic microbiology and infectious disease”.2(16),s.111–8,luty1993. PMID: 8385592.
Mignini F., Falcioni E., Prenna M., Santacroce F., Ripa S.Antibacterial activity of rifaximin against Clostridium difficile, Campylobacter jejunii and Yersinia spp..„Journal of chemotherapy (Florence, Italy)”.4 Suppl(1),s.220–2,lipiec1989. PMID: 16312377.
Venturini AP., Marchi E.In vitro and in vivo evaluation of L/105, a new topical intestinal rifamycin..„Chemioterapia: international journal of the Mediterranean Society of Chemotherapy”.4(5),s.257–62,sierpień1986. PMID: 3533285.
DuPont HL., Jiang ZD.Influence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram-negative flora and enterococci..„Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases”.11(10),s.1009–11,listopad2004. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2004.00997.x. PMID: 15522005.
Marchese A., Salerno A., Pesce A., Debbia EA., Schito GC.In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species..„Chemotherapy”.4(46).s.253–66. PMID: 10859431.
Steffen R., Sack DA., Riopel L., Jiang ZD., Stürchler M., Ericsson CD., Lowe B., Waiyaki P., White M., DuPont HL.Therapy of travelers' diarrhea with rifaximin on various continents..„The American journal of gastroenterology”.5(98),s.1073–8,maj2003. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.07283.x. PMID: 12809830.
Ripa S., Mignini F., Prenna M., Falcioni E.In vitro antibacterial activity of rifaximin against Clostridium difficile, Campylobacter jejunii and Yersinia spp..„Drugs under experimental and clinical research”.8(13),s.483–8,1987. PMID: 3428130.
Frisari L., Viggiano V., Pelagalli M.An open, controlled study of two non-absorbable antibiotics for the oral treatment of paediatric infectious diarrhoea..„Current medical research and opinion”.1(14),s.39–45,1997. DOI: 10.1185/03007999709113341. PMID: 9524792.
DuPont HL., Ericsson CD., Mathewson JJ., Palazzini E., DuPont MW., Jiang ZD., Mosavi A., de la Cabada FJ.Rifaximin: a nonabsorbed antimicrobial in the therapy of travelers' diarrhea..„Digestion”.6(59).s.708–14. PMID: 9813398.
DuPont HL., Jiang ZD., Ericsson CD., Adachi JA., Mathewson JJ., DuPont MW., Palazzini E., Riopel LM., Ashley D., Martinez-Sandoval F.Rifaximin versus ciprofloxacin for the treatment of traveler's diarrhea: a randomized, double-blind clinical trial..„Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America”.11(33),s.1807–15,grudzień2001. DOI: 10.1086/323814. PMID: 11692292.
DuPont HL., Haake R., Taylor DN., Ericsson CD., Jiang ZD., Okhuysen PC., Steffen R.Rifaximin treatment of pathogen-negative travelers' diarrhea..„Journal of travel medicine: official publication of the International Society of Travel Medicine and the Asia Pacific Travel Health Association”.1(14).s.16–9. DOI: 10.1111/j.1708-8305.2006.00084.x. PMID: 17241249.
Rendi-Wagner P., Kollaritsch H.Drug prophylaxis for travelers' diarrhea..„Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America”.5(34),s.628–33,marzec2002. DOI: 10.1086/338640. PMID: 11803509.
Mas A., Rodés J., Sunyer L., Rodrigo L., Planas R., Vargas V., Castells L., Rodríguez-Martínez D., Fernández-Rodríguez C., Coll I., Pardo A.Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial..„Journal of hepatology”.1(38),s.51–8,styczeń2003. PMID: 12480560.
Pedretti G., Calzetti C., Missale G., Fiaccadori F.Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial..„The Italian journal of gastroenterology”.4(23),s.175–8,maj1991. PMID: 1751811.
Krzysztof Simon.Współczesne metody leczenia encefalopatii wątrobowej: rifaksymina – nowy niewchłanialny antybiotyk. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie..„Medycyna po Dyplomie”.Wydanie specjalne 05/08,s.21–4,Marzec 2008.Medical Tribune Polska.
Williams R., James OF., Warnes TW., Morgan MY.Evaluation of the efficacy and safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: a double-blind, randomized, dose-finding multi-centre study..„European journal of gastroenterology & hepatology”.2(12),s.203–8,luty2000. PMID: 10741936.
Lawrence KR., Klee JA.Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy..„Pharmacotherapy”.8(28),s.1019–32,sierpień2008. DOI: 10.1592/phco.28.8.1019. PMID: 18657018.
Pimentel M.Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS..„Expert opinion on investigational drugs”.3(18),s.349–58,marzec2009. DOI: 10.1517/13543780902780175. PMID: 19243285.
Lauritano EC., Gabrielli M., Scarpellini E., Ojetti V., Roccarina D., Villita A., Fiore E., Flore R., Santoliquido A., Tondi P., Gasbarrini G., Ghirlanda G., Gasbarrini A.Antibiotic therapy in small intestinal bacterial overgrowth: rifaximin versus metronidazole..„European review for medical and pharmacological sciences”.2(13).s.111–6. PMID: 19499846.
Papi C., Ciaco A., Koch M., Capurso L.Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controlled trial..„Alimentary pharmacology & therapeutics”.1(9),s.33–9,luty1995. PMID: 7766741.
Latella G., Pimpo MT., Sottili S., Zippi M., Viscido A., Chiaramonte M., Frieri G.Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon..„International journal of colorectal disease”.1(18),s.55–62,styczeń2003. DOI: 10.1007/s00384-002-0396-5. PMID: 12458383.
Tursi A., Brandimarte G., Daffinà R.Long-term treatment with mesalazine and rifaximin versus rifaximin alone for patients with recurrent attacks of acute diverticulitis of colon..„Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver”.7(34),s.510–5,lipiec2002. PMID: 12236485.
Gruttadauria G., La Barbera F., Cutaia G., Salanitri G.Prevention of infection in colonic surgery by rifaximin. A controlled, prospective, randomized trial..„Rivista europea per le scienze mediche e farmacologiche = European review for medical and pharmacological sciences = Revue européenne pour les sciences médicales et pharmacologiques”.1(9),s.101–5,marzec1987. PMID: 3334169.
Bresadola F., Intini S., Anania G., Noce L., Cedolini C., De Anna D., Ferrieri A.[Chemotherapeutic prophylaxis in the preparation of the large intestine for surgical interventions: rifaximin P.O. vs. cephalosporin I.V.].„Annali italiani di chirurgia”.2(63).s.201–7. PMID: 1503379.
Piotr Małkowski.Profilaktyka okołooperacyjna powikłań infekcyjnych w chirurgii przewodu pokarmowego. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie..„Medycyna po Dyplomie”.Wydanie specjalne 05/08,s.25–6,Marzec 2008.Medical Tribune Polska.
Roman Tomecki.Miejsce rifaksyminy w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie..„Medycyna po Dyplomie”.Wydanie specjalne 05/08,s.14–6,Marzec 2008.Medical Tribune Polska.
Di Stefano M., Strocchi A., Malservisi S., Veneto G., Ferrieri A., Corazza GR.Non-absorbable antibiotics for managing intestinal gas production and gas-related symptoms..„Alimentary pharmacology & therapeutics”.8(14),s.1001–8,sierpień2000. PMID: 10930893.
Mearin F., Perelló A., Balboa A.[Functional and motor gastrointestinal disorders].„Gastroenterología y hepatología”,s.3–17,październik2008. PMID: 19434861.
Barbara Bradley Bolen:IBS Management Guidelines 2009.ibs.about.com.[dostęp 2009-12-03].(ang.). na podstawie LJ.Brandt,WD.Chey,AE.Foxx-Orenstein,LR.Schilleri inni.An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome..„Am J Gastroenterol”.104 Suppl 1,s.S1-35,Jan2009. DOI: 10.1038/ajg.2008.122. PMID: 19521341.
Johnson S.Recurrent Clostridium difficile infection: a review of risk factors, treatments, and outcomes..„The Journal of infection”.6(58),s.403–10,czerwiec2009. DOI: 10.1016/j.jinf.2009.03.010. PMID: 19394704.
Tae CH., Jung SA., Song HJ., Kim SE., Choi HJ., Lee M., Hwang Y., Kim H., Lee K.The first case of antibiotic-associated colitis by Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Korea..„Journal of Korean medical science”.3(24),s.520–4,czerwiec2009. DOI: 10.3346/jkms.2009.24.3.520. PMID: 19543521.
Rubin DT., Kornblunth A.Role of antibiotics in the management of inflammatory bowel disease: a review..„Reviews in gastroenterological disorders”,s.S10–5,2005. PMID: 17713454.
Gionchetti P., Rizzello F., Venturi A., Ugolini F., Rossi M., Brigidi P., Johansson R., Ferrieri A., Poggioli G., Campieri M.Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment-resistant pouchitis..„Alimentary pharmacology & therapeutics”.6(13),s.713–8,czerwiec1999. PMID: 10383499.
Pelosini I., Scarpignato C.Rifaximin, a peculiar rifamycin derivative: established and potential clinical use outside the gastrointestinal tract..„Chemotherapy”,s.122–30,2005. DOI: 10.1159/000081999. PMID: 15855757.
Marzena Kolasa, Ewa Małecka-Panas.Rifaksymina u dzieci. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie..„Medycyna po Dyplomie”.Wydanie specjalne 05/08,s.27–30,Marzec 2008.Medical Tribune Polska.
Pentikis HS., Connolly M., Trapnell CB., Forbes WP., Bettenhausen DK.The effect of multiple-dose, oral rifaximin on the pharmacokinetics of intravenous and oral midazolam in healthy volunteers..„Pharmacotherapy”.10(27),s.1361–9,październik2007. DOI: 10.1592/phco.27.10.1361. PMID: 17896891.
Trapnell CB., Connolly M., Pentikis H., Forbes WP., Bettenhausen DK.Absence of effect of oral rifaximin on the pharmacokinetics of ethinyl estradiol/norgestimate in healthy females..„The Annals of pharmacotherapy”.2(41),s.222–8,luty2007. DOI: 10.1345/aph.1H395. PMID: 17284510.
Lombardo S., Santangelo G.Therapeutic effectiveness of L 105, given in three pediatric formulations, as an intestinal antibacterial agent..„Il Farmaco; edizione pratica”.5(39),s.170–5,maj1984. PMID: 6734801.
Beseghi U., De'Angelis GL.Comparison of two non-absorbable antibiotics for treatment of bacterial enteritis in children..„European review for medical and pharmacological sciences”.3-4(2).s.131–6. PMID: 10546408.
Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska:Leki współczesnej terapii. Wydanie specjalne.Warszawa:Medical Tribune Polska,2009,s.687. ISBN978-83-60135-54-9.
„Pharmindex® Kompendium Leków 2009”,s.1073.Warszawa:CMP Medica Poland Sp. z o.o.ISSN1426-4269.
