Rak wątrobowokomórkowy, pierwotny rak wątroby, rak (z) komórek wątrobowych, wątrobiak złośliwy (łac.carcinoma hepatocellulare, używany jest skrótowiecHCC od ang.hepatocellular carcinoma) – nowotwór złośliwywątroby wywodzący się z hepatocytów. Stanowi od 80 do 90% pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby[1][2][3].
Początkowo rak rozwija się skąpoobjawowo, a jego objawy są trudne do odróżnienia od zwykle towarzyszącej mu marskości wątroby. Do najważniejszych objawów klinicznych należy pogorszenie stanu ogólnego u chorego z marskością wątroby, ból w prawym podżebrzu, symptomy wynikające z cholestazy, żółtaczka, powiększenie wątroby oraz wodobrzusze. Rak przy spełnieniu określonych warunków i stwierdzeniu jego charakterystycznych cech może być rozpoznany na podstawie obrazu radiologicznego w tomografii komputerowej lub metodą rezonansu magnetycznego. W pozostałych przypadkach musi być wykonana biopsja, a bioptat poddany badaniu cytologicznemu. Badaniem przesiewowym wykonywanym co 6 miesięcy u wszystkich pacjentów z marskością wątroby jest ultrasonografia, natomiast oznaczenie α-fetoproteiny nie jest już zalecane w tym celu ze względu na duży odsetek wyników fałszywie dodatnich.
Wybór metody leczenia jest uzależniony od wyniku oceny stopnia zaawansowania choroby (stosuje się tak zwaną klasyfikację barcelońską) oraz od spełnienia dodatkowych kryteriów ważnych w danym sposobie terapii. Nowotwór ten można leczyć miejscowo – chirurgicznie lub niechirurgicznie – albo ogólnoustrojowo. Dometod leczenia chirurgicznego należą resekcja wątroby orazprzeszczepienie wątroby. Metody niechirurgiczne to terapie ablacyjne, z których najważniejszą rolę pełnią ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) iprzezskórne wstrzyknięcie etanolu oraz chemioembolizacja (TACE). W leczeniu ogólnoustrojowym wykorzystuje się sorafenib. Radioterapia pełni rolę w leczeniu objawowym przerzutów. Chemioterapia nie jest zalecana ze względu na małą skuteczność i trudności wstosowaniu przy upośledzonej czynności wątroby.
Areteusz z Kapadocji w II wieku n.e. wywnioskował, że do choroby prowadzi, poprzez zmiany w konsystencji tkankowej (prawdopodobnie marskość wątroby), sekwencja zdarzeń zaczynająca się od zapalenia i obrzęku wątroby[4]. Od tego czasu aż do początku XIX wieku niewiele odkryto w tej dziedzinie. Gaspard Laurent Bayle jako pierwszy podał w Paryżu dokładny opis raka wątrobowokomórkowego i oszacował częstość jego występowania[5][4]. George Budd w połowie XIX wieku stwierdził, żerak wątrobowokomórkowy jest najczęstszą patologią organiczną wątroby u osób niebędących alkoholikami – prawdopodobnie błędnie rozpoznawał przerzuty jako pierwotne nowotwory wątroby[5][4]. Rudolf Virchow przedstawił szczegółowy opis różnic pomiędzy pierwotnymi i przerzutowymi nowotworami wątroby[6]. To jednak twierdzenie Virchowa, iż„narządy często dotknięte przerzutami są rzadko miejscem pierwotnego nowotworu”, znacznie opóźniło badania nad tą chorobą; nawet podawano w wątpliwości jej istnienie[5]. Mimo że dziś jest to piąty co do częstości nowotwór u mężczyzn, choroba ta przed XX wiekiem była bardzo rzadka – w 1901 roku H. Eggel podał, że opisano tylko 163 jej przypadki[7][8]. W1911 roku K. Yamagiwa, M. Goldzieher i Z. Bokay opracowali klasyfikację histopatologiczną[6].
Do końca XIX wieku, mimo iż wcześniej przeprowadzano zabiegi operacyjne na wątrobie, nie podjęto prób leczenia chirurgicznego. Dopiero w 1897 roku Carl Langenbuch przeprowadził pierwszą planową i udaną resekcję guza wątroby[9]. Wlatach 50. XX w. w ramach postępowania chirurgicznego wprowadzono lobektomię, czyli resekcję całego płata wątroby, cozwiększyło skuteczność zabiegu. W tym samym czasie wprowadzono chemioterapię i radioterapię[10]. Ważnym wydarzeniem w historii leczenia raka był pierwszy udany przeszczep wątroby wykonany przez Thomasa Starzla w 1967, choćdopiero w latach dziewięćdziesiątych uznano wartość takiego postępowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Na początku lat 70. zastosowano embolizację naczyń guza, początkowo w leczeniu przerzutów raka wątrobowokomórkowego, a następnie guza pierwotnego[11]. Podkoniec lat 70. bezpośrednio do tętnicy wątrobowej podawano chemioterapeutyki[12][13][11], a następnie (w 1979 roku) wprowadzono chemioembolizację[14]. Wlatach 90. zaproponowano użycie ablacji prądem o częstotliwości radiowej w leczeniu guzów wątroby[15][16][17]. W 1999 roku opracowano klasyfikację barcelońską ważną dla stratyfikacji leczenia i prognozowania chorych[18][19]. W 2007 roku do leczenia wprowadzono sorafenib, który jest pierwszym skutecznym lekiem w terapii ogólnoustrojowej (zwanej też systemową)[20].
Rak wątrobowokomórkowy na świecie u mężczyzn jest piątym, a u kobiet ósmym nowotworem pod względem częstości występowania[22][23][24]. Rocznie pojawia się ponad 600000 nowych przypadków, wartość ta systematycznie wzrasta[1]. Zkolei pod względem umieralności na nowotwory HCC zajmuje trzecie miejsce na świecie i jest przyczyną około 500000 zgonów rocznie[25]. Wskaźniki zachorowalności znacznie różnią się geograficznie. Najwyższe występują w Azji Południowo-Wschodniej, Chinach, Afryce Subsaharyjskiej (około 20–150/100000), znacznie niższe w krajach wschodniej i południowej Europy oraz Japonii (około 5–20/100000), a najniższe w Europie Zachodniej, Skandynawii oraz Stanach Zjednoczonych (poniżej 5/100000)[26]. Szacuje się, że 80% przypadków choroby występuje w krajach rozwijających się, zczego aż 55% wsamych Chinach[26]. W Polsce zapadalność na ten nowotwór wynosi około 2–3 tysięcy osób rocznie[1][27][28].
Mężczyźni chorują częściej od kobiet; proporcja liczby chorych mężczyzn do liczby chorych kobiet wynosi 2,4[26]. Rak wątrobowokomórkowy może występować w każdym wieku. W krajach o wysokiej zapadalności szczyt zachorowań najczęściej występuje między 20 a 40 rokiem życia, rzadko po 50 roku życia. W krajach o niskiej zapadalności występuje zwykle później: między 50 a 60 rokiem życia[22][1].
Udział czynników ryzyka na świecie w powodowaniu HCC[2][1]
Do rozwoju raka wątrobowokomórkowego w 80–90% dochodzi na podłożu marskości pozapalnej wątroby[1], której najistotniejszym czynnikiem etiologicznym jest wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, jak też ich ewentualne współwystępowanie[29]. Ocenia się, że blisko 80% przypadków raka jest spowodowane przez zakażenie HBV lub HCV[30]. Rola zapalenia wątroby typu D jest niejasna[27]. Istotnym problemem klinicznym są koinfekcje – HBV i HCV oraz HBV i HDV, które zwiększają ryzyko raka 2–6-krotnie[31]. W krajach zachodnich ważnymi czynnikami ryzyka są alkoholowa marskość wątroby i niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Do czynników ryzyka należą również aflatoksyny zawarte w żywności, niektóre choroby metaboliczne, wieloletnie stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotne zapalenie dróg żółciowych, schistosomatoza, palenie tytoniu oraz czynniki genetyczne.
Marskość wątroby
W Europie i Ameryce Północnej zdecydowana większość raków wątrobowokomórkowych (80–90%[32]) rozwija się na podłożu marskości wątroby, natomiast w Azji prawie 50% przypadków rozwija się bez takiego związku[33][34].
Marskość wątroby jest to proces włóknienia miąższu wątroby i upośledzenia jej funkcji wywołany różnymi czynnikami, zktórych na pierwszy plan wysuwają się wirusowe zapalenie wątroby typu B i C oraz nadużywanie alkoholu. W miarę postępu procesu uszkodzenia wątroby dochodzi do aktywacji komórek gwiaździstych wątroby (komórki Ito) i przekształcenia się ich wkomórki miofibroblastopodobne, które posiadają zdolność do produkowania macierzy pozakomórkowej. Jest to początkowy etap prowadzący do włóknienia wątroby[35]. Aktywowane komórki gwiaździste reagują na PDGF[36] i TGF-β[37], które stymulują włóknienie. PDGF może aktywować kaskady sygnalizacyjne MAPK i PI3K/Akt[38]. Kaskada MAPK reguluje wzrost iróżnicowanie komórek, więc nadekspresja tej kaskady może mieć decydujące znaczenie dla powstawania raka[39]. Kaskada PI3K/Akt pełni ważną rolę w regulacji apoptozy i deregulacja tego szlaku jest istotna w kancerogenezie HCC[40]. Dochodzi również do skracania telomerów, co może wiązać się z niestabilnościami chromosomalnymi, co z kolei może prowadzić do utraty genów supresorowych[41]. Przewaga czynników przeżycia, które uniemożliwiają apoptozę hepatocytów z uszkodzonym DNA, aktywowane komórki gwiaździste oraz osłabiona funkcja komórek NK są czynnikami wystarczającymi dla rozwoju raka na podłożu marskości[42][38].
Wirusowe zapalenie wątroby typu B
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, spowodowane przez przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), jest ważnym czynnikiem etiologicznym raka wątrobowokomórkowego. Szacuje się, że przewlekłe zakażenie HBV odpowiada za 50–80% przypadków w krajach o wysokim ryzyku zakażenia, podczas gdy w krajach zachodnich o niskim ryzyku zakażenia tylko 20% przypadków można przypisać temu wirusowi[43]. Wśród chorych na raka wątrobowokomórkowego 15,4% posiadało antygen HBs, będący markerem zakażenia HBV[44]. Wysoka zawartość w osoczu DNA tego wirusa, odzwierciedlająca wysoki poziom jego replikacji, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka[45][46][47]. Wiremia DNA HBV powyżej10000kopii/ml (2000IU/ml) jest silnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju choroby, niezależnym od antygenu HBe, aminotransferazy alaninowej i marskości wątroby[45]. Genotyp C wirusa jest niezależnym czynnikiem ryzyka HCC[48][49]. Naterenach endemicznych u pacjentów z marskością pozapalną wywołaną przez HBV pięcioletnie skumulowane ryzyko raka wynosi 15%, a w Europie 10%[31].
Mechanizm, za pomocą którego zakażenie HBV powoduje raka, nie jest w pełni poznany. Proces karcynogenezy może być efektem bezpośredniego działania wirusa albo pośredniego oddziaływania poprzez zapalenie lub wpływ na proces regeneracji i włóknienia związanego z marskością wątroby. Wykazano, że DNA wirusa jest integrowany z chromosomami hepatocytów[43]. Integracja może być dokonana w krytycznych miejscach, które mają kluczowe znaczenie dla wzrostu komórki – zwykle miejsca włączenia DNA nie wydają się krytyczne. Ponadto długość i składniki włączanego materiału różnią się znacznie, a wirusowy DNA może zostać usunięty, zmieniony lub występować w niekodującej części materiału genetycznego. Sugeruje to, że nie jest to jedyny proces prowadzący do nowotworu[50][43].
Do rozwoju raka wątrobowokomórkowego przyczynia się produkt genu HBx, który jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywującym wiele genów związanych z regulacją wzrostu oraz aktywacją szlaku kinazy RAS-RAF-MAP. Stwierdzono interakcje HBx z białkiem supresorowym p53[48].
Wirusowe zapalenie wątroby typu C
W krajach świata zachodniego aż 70% chorych na raka wątrobowokomórkowego jest zakażona wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)[28]. Nowotwór rozwija się pookoło 20–30 latach od zakażenia[1]. Zakażenie zwiększa 17-krotnie ryzyko zachorowania na ten nowotwór w porównaniu z osobami niezakażonymi[51]. Prawdopodobieństwo rozwoju raka wątrobowokomórkowego u osób zakażonych wynosi od 1% do 3% po 30 latach[52]. Roczne ryzyko rozwoju raka upacjentów z marskością wątroby związaną z HCV wynosi 2–6% rocznie[53]. Czynnikami predysponującymi do rozwoju tego nowotworu u osób zakażonych HCV są: płeć męska, starszy wiek, koinfekcja HBV, nadmierne spożywanie alkoholu, cukrzyca oraz infekcja HCV związana z transfuzją krwi[52]. Występowanie raka wątrobowokomórkowego jest skorelowane z występowaniem włóknienia i marskości wątroby – bardzo rzadko stwierdzano go przy zakażeniu HCV bez obecnej marskości wątroby[51].
Powstawanie raka w konsekwencji zakażenia tłumaczy się wpływem wirusa na apoptozę i proliferacje hepatocytów oraz przewlekłym procesem zapalnym z następczymi procesami regeneracyjnymi[27]. Martwica hepatocytów i procesy mitotyczne zachodzące w wyniku przewlekłego zapalenia sprzyjają regeneracji guzkowej, a w odpowiednich warunkach dochodzi do dysplazji i raka[54].
Obecnie nie jest pewne, czy HCV jest onkogenny w sposób bezpośredni[55]. Wpływ taki nie jest jednak wykluczony, ponieważ u nosicieli nowotwór rzadko może rozwijać się bez występowania marskości wątroby[56]. Również rzadki rozwój raka u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AZW) mimo rozwoju marskości również sugeruje onkogenną rolę HCV[57]. W badaniach na myszach wykazano, że białko rdzeniowe wirusa ma potencjał onkogenny[55][58]. Działanie białka rdzeniowego jest dwukierunkowe. Jednym z nich jest powodowanie poprzez dysfunkcje mitochondriów nadmiernego stresu oksydacyjnego oraz aktywacji układu wychwytującego obejmującego katalazy i glutation, co ostatecznie prowadzi do stłuszczenia wątroby[55][58]. Wirus wpływa na liczne kaskady sygnalizacyjne[55]. Prowadzi to do hamowania apoptozy i promowania proliferacji. Białko rdzeniowe wiąże się z kilkoma białkami supresorowymi nowotworów, w tym białkami p53, p73 ipRb[59][60]. Oddziałując z p73, zapobiega zatrzymaniu podziału zależnego od p53[61].
Białko rdzeniowe może modulować ekspresję białka p21, które jest głównym celem p53[62][63]. P21 jest silnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (cyclin-dependent kinases, CDKs) i hamuje wzrost komórki. Białko rdzeniowe może wpływać na wzrost i proliferację poprzez wpływ na szlaki sygnałowe RAF/MAPK[64], Wnt/β-kateniny[65] i TGF-β[66].
Podobnie jak w kancerogenezie innych nowotworów nagromadzenie odpowiedniego wachlarza anomalii genetycznych jest konieczne do wieloetapowego rozwoju HCC, jednak zakażenie HCV pozwala pominąć niektóre z jej etapów[55].
Inne wirusowe zapalenie wątroby
Z pozostałych typów wirusowego zapalenia wątroby tylko HDV pełni rolę w patogenezie raka wątrobowokomórkowego[56]. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu D, które jest powodowane przez HDV namnażający się wyłącznie w obecności HBV, jest czynnikiem ryzyka marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego[67]. Zakażenie HDV przyspiesza uszkodzenie wątroby, przyspieszając marskość i rozwój raka[56][31]. Wysokie poziomy wiremii u pacjentów bez marskości wątroby są związane ze znacznym ryzykiem rozwoju marskości i raka wątrobowokomórkowego[67].
Przewlekłe spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko raka wątrobowokomórkowego[69][70][71]. W Europie i Ameryce Północnej 80% przypadków choroby rozwija się na bazie marskości wątroby, gdzie alkohol jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka, natomiast w Azji prawie 50% przypadków raka rozwija się bez marskości[33][34].
Patogeneza rozwoju raka na podłożu przewlekłego nadużywania alkoholu nie jest do końca poznana. Głównym jej warunkiem jest występowanie marskości wątroby. Postulowane mechanizmy rakotwórcze obejmują[72][73]:
wytwarzanie aldehydu octowego – najbardziej toksyczny metabolit alkoholu, wiąże się z DNA
wytwarzanie reaktywnych form tlenu poprzez cytochrom P450 CYP2E1
zwiększenie aktywności prokarcynogenów przez cytochrom CYP2E1
interakcje pomiędzy metabolizmem etanolu a retinolem i kwasem retinowym, w efekcie wzrost stężenia kwasu retinowego w wątrobie oraz innych toksycznych produktów pośrednich
zaburzenie naprawy DNA
współistniejące niedobory żywieniowe, w tym niedobór kwasu foliowego.
Zapadalność na raka wątrobowokomórkowego jest znacznie rzadsza niż w przypadków marskości pozapalnej[1][74].
Nie ustalono dokładnie dawki spożywanego alkoholu, przy której dochodzi do zwiększonego ryzyka raka. Przyjmuje się, że spożywanie 80g alkoholu na dobę przez 10 lat zwiększa 5–8-krotnie ryzyko zachorowania[uwaga 3][73][75][76][77]. Relacja między ilością spożywanego alkoholu a rakiem może nie różnić się u kobiet i mężczyzn[76][78]. Roczne ryzyko zachorowania wynosi około 1% i nie maleje w związku z abstynencją[73]. Dodatkowym problemem jest synergizm działania, szczególnie z wirusami hepatotropowymi. Konsumpcja alkoholu w przewlekłym zakażeniu HCV lub HBV podwaja ryzyko rozwoju nowotworu w porównaniu do samodzielnego działania wirusa[73][31][76]. Regularne[?] spożywanie 120g alkoholu u pacjentów z marskością i zakażeniem HCV powoduje ryzyko wystąpienia raka wynoszące 40% po pięciu latach i 80% po dziesięciu latach, podczas gdy ryzyko u osoby niespożywającej alkoholu wynosiło odpowiednio 8% i 18%[33][79]. Wykazano, że w przewlekłym zakażeniu HCV spożywanie już 20g alkoholu dziennie jest szkodliwe i zwiększa ryzyko zachorowania[33][80].
NASH jest uważane za najczęstszą przyczynę kryptogennego zapalenia wątroby[84]. Pacjenci z marskością o tej etiologii mają znacznie zwiększone ryzyko zachorowania na raka; szacuje się, że roczne ryzyko zachorowania na tę chorobę wynosi 2,6%[85].
Zarówno NAFLD, jak i NASH są częstymi schorzeniami w populacji krajów rozwiniętych. Szacuje się, że NAFLD dotyka 23–30% populacji, a cechy NASH można stwierdzić nawet u 5–20% populacji ogólnej[uwaga 4][81][86].
Mechanizm rozwoju raka na podłożu NASH jest niejasny[87]. Nie wiadomo, czy marskość jest warunkiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego, czy może on powstać także w nieobecności zmian marskich. Najbardziej prawdopodobny mechanizm karcynogenezy to progresja NASH do marskości, a następnie do raka[88]. Stłuszczenie wątroby samo w sobie ma potencjał rakotwórczy[87]. W patogenezie tego nowotworu bierze się pod uwagę otyłość z insulinoopornością (insulina, działająca poprzez IGF, aktywuje kinazy aktywowane mitogenami (MAPK)[89] i stymuluje zrost komórek), otyłość z hiperestrogenemią[87], stres oksydacyjny[90][91], poziom adiponektyny i leptyny[92].
Karcynogeneza w NASH może być częściowo związana bezpośrednio z otyłością[93] i cukrzycą typu II, która 2–3-krotnie zwiększa ryzyko zachorowania na raka[94][95]. Cukrzyca typu II w skojarzeniu z zakażeniem HCV zwiększa aż 37-krotnie ryzyko choroby[94][96][87].
Regiony, w których spożycie aflatoksyn jest wysokie, cechuje również wysoka częstość zakażeń HBV, co utrudnia badania epidemiologiczne[97]. Nie wiadomo, jak dużą rolę miałaby pełnić aflatoksyna w patogenezie choroby.
Aflatoksyna w wątrobie ulega metabolizmowi do reaktywnych, karcynogennych metabolitów, które mogą wiązać się z DNA i powodować zmiany poprzedzające mutacje genetyczne[98][99][100]. Wykazano, że przewlekła ekspozycja na aflatoksyny jest czynnikiem ryzyka wystąpienia HCC[101][98]. Wiele badań wskazuje na efekt addycyjny z HBV[102][103][104] oraz HCV[105][106][107]. Aflatoksyny mogą pełnić rolę sprawczą w 4,6–28,2% przypadków HCC na świecie[105].
Pierwotna hemochromatoza jest to dziedziczna choroba metaboliczna, w której dochodzi do nadmiernego wchłaniania żelaza z pożywienia, a następnie do jego akumulacji w wielu narządach. W wyniku choroby rozwija się zwłóknienie wątroby iwkonsekwencji zmiany marskie. Choroba znacznie zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania, szacuje się, że zwiększa ryzyko względne od 20 do 200 razy[108][109][110].
Niedobór α1-antytrypsyny jest chorobą uwarunkowaną autosomalnie recesywnie, w której w wyniku niedoboru brakuje silnego inhibitoraproteaz serynowych. Mechanizm uszkodzenia wątroby wiąże się z akumulacją w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów nieprawidłowej cząstki α1-antytrypsyny[111][112]. Choroba jest związana ze zwiększonym ryzykiem, szczególnie u mężczyzn, zachorowanie na HCC, pięciokrotnie zwiększając ryzyko zachorowania[113][112].
Tyrozynemia jest chorobą uwarunkowaną autosomalnie recesywnie, w której występuje niedobór enzymu szlaku metabolicznego tyrozyny. W wyniku nagromadzenia produktów pośrednich dochodzi do ostrej niewydolności wątroby w okresie niemowlęcym lub przewlekłej choroby prowadzącej do marskości wątroby i zwiększonego ryzyka raka wątrobowokomórkowego[114]. Ryzyko raka jest bardzo wysokie, rozwija się on aż u 40% pacjentów po 2 roku życia już w dzieciństwie[115][112].
Porfirie są to zaburzenia uwarunkowane genetycznie związane z nieprawidłową syntezą hemu. Ostra porfiria przerywana (AIP) wiąże się z 30-krotnie podwyższonym ryzykiem zachorowania[116][112]. W porfirii skórnej późnej (PCT), która jest związana z podostrym zapaleniem wątroby i marskością, również występuje zwiększone ryzyko raka[117][112].
Choroba von Gierkego jest glikogenozą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Polega ona na braku glukozo-6-fosfatazy, enzymu niezbędnego w procesie glukoneogenezy. Około 30% pacjentów w drugiej lub trzeciej dekadzie życia rozwijają się gruczolaki wątroby[112][118]. U niektórych pacjentów rozwija się rak wątrobowokomórkowy[119][120].
Choroba Wilsona to choroba uwarunkowana autosomalnie recesywnie spowodowana nieprawidłowym metabolizmem miedzi, gromadzeniem jej w różnych tkankach, prowadząca do ich uszkodzenia. Choroba jest czynnikiem ryzyka raka wątrobowokomórkowego[121]. Uważa się, że karcynogeneza jest efektem gromadzenia się miedzi w wątrobie i jej marskości, co prowadzi do raka[121].
Leki antykoncepcyjne i gruczolak
Długotrwałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest związane z rozwojem łagodnych guzów wątroby: gruczolaka wątrobowokomórkowego, naczyniakami i ogniskowym rozrostem guzkowym[122]. Badany jest związek doustnej antykoncepcji z rozwojem nowotworów złośliwych wątroby (w tym HCC)[123]. Nie jest jasne, czy jej stosowanie zwiększa ryzyko gruczolaka i czy łagodne nowotwory nią spowodowane mogą się przekształcić w nowotwór złośliwy. W literaturze są odnotowane pojedyncze przypadki (14 opisanych[123]) ogniskowej złośliwej transformacji gruczolaka do HCC u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne[124]. Wyniki badań statystycznych są sprzeczne. Dodatkowo nie uwzględniają preparatów nowej generacji ze zmniejszoną ilością hormonów[123]. W metaanalizie wykazano, że nie ma zwiększonego ryzyka raka wątrobowokomórkowego przy stosowaniu krótszym niż 5lat[125][123].
Schistosomatoza
Schistosomatoza to choroba pasożytnicza powodowana przez przywry z rodzaju Schistosoma (S. haematobium, S. mansoni, S. intercalatum, S. japonicum i S. mekongi), występuje endemicznie w tropikalnych obszarach Afryki, Azji i Ameryki Południowej. Tylko Schistosoma japonicum została sklasyfikowana jako potencjalnie karcynogenna dla ludzi[126]. Niektóre badania sugerują, że przywra jest kofaktorem w zakażeniu HBV czy HCV, nie będąc podstawowym karcynogenem[127].
Palenie papierosów wpływa na ryzyko raka wątrobowokomórkowego. Jest to efekt metabolizmu w wątrobie wielu związków rakotwórczych zawartych w dymie papierosowym[128]. W prospektywnym badaniu kohortowym wykazano, że osoby palące miały 3-krotnie zwiększone ryzyko raka wątrobowokomórkowego[129][123]. Istnieje zależność ryzyka zachorowania od ilości wypalonych papierosów i długości trwania nałogu[129][130]. Jest ono zależne od płci (u kobiet jest mniejsze niż u mężczyzn[131]), czynników genetycznych (istnieją pacjenci mniej podatni na skutki palenia: nie zwiększa ono u nich ryzyka zachorowania na tego raka[132]), zakażenia HCV (zwiększenie ryzyka HCC[133]) i spożycia alkoholu u pacjentów otyłych (synergizm działania[128]). Palenie tytoniu u osób chorujących na raka zwiększa ryzyko śmierci[134].
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) jest to choroba autoimmunologiczna polegająca na przewlekłym, postępującym procesie martwiczo-zapalnym wątroby o nieznanej etiologii. Zapalenie może prowadzić do marskości wątroby. Ryzyko raka wątrobowokomórkowego jest stosunkowo niskie w porównaniu z innymi przewlekłymi chorobami wątroby, szczególnie o etiologii wirusowej i alkoholowej[135][123]. Warunkiem karcynogenezy jest wystąpienie marskości wątroby[135]. Szacuje się, że rak może wystąpić u 7% pacjentów z AZW o co najmniej 5-letnim okresie trwania choroby[136].
Pierwotne zapalenie dróg żółciowych
Pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC) jest to choroba autoimmunologiczna polegająca na zniszczeniu drobnych wewnątrzwątrobowych przewodzików żółciowych, a w konsekwencji powodująca cholestazę i odczyn zapalny, co może prowadzić do marskości wątroby. PBC jest związany ze zwiększonym ryzykiem raka wątrobowokomórkowego[137]. Mężczyźni są narażeni na raka w każdym stadium choroby[138].
Czynniki genetyczne
Wywiad rodzinny raka wątrobowokomórkowego u krewnych pierwszego stopnia wiąże się z czterokrotnym zwiększeniem ryzyka zachorowania[139][140].
Czynnikami ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego są[1]:
Zapobieganie rakowi wątrobowokomórkowemu polega na modyfikacji czynników ryzyka. Jedną z najważniejszych jego przyczyn jest przewlekłe zakażenie wirusami hepatotropowymi – HBV i HCV. Bardzo istotnym elementem profilaktyki raka jest szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBV), którą wprowadzono w 1981 roku[143]. Międzynarodowa akcja szczepień przeciw HBV spowodowała zmniejszenie zachorowań na raka wątrobowokomórkowego[144]. Badania przeprowadzone w Tajwanie wykazały, że szczepienia przeprowadzone wśród dzieci spowodowały zmniejszenie zachorowalności w tej grupie wiekowej o 70%[145]. Szczepionkę przeciw HBV można uznać za pierwszą „szczepionkę przeciwrakową”. Obecnie 80–90% dzieci z Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej jest już zaszczepionych, w związku z czym za 30–50 lat (okres, jaki musi minąć od zakażenia, by doszło do wystąpienia raka) można spodziewać się znacznego zmniejszenia zachorowalności na raka wątrobowokomórkowego[146][147]. W Polsce obowiązkowe szczepienie niemowląt wprowadzono w 1996 roku, w 2000 roku wprowadzono szczepienie u nieszczepionej młodzieży w wieku 14 lat[148]; w związku z masowym programem szczepień obserwuje się tendencję spadkową częstości występowania HBV w Polsce[149].
W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) nie opracowano szczepionki, więc bardzo istotne jest zapobieganie infekcji. Zakażenie następuje poprzez płyny ustrojowe. Najczęstszą drogą zakażenia HCV są zabiegi medyczne[141]. Ryzyko zakażenia drogą seksualną jest stosunkowo niskie[150][151], obecność zakażenia wśród partnerów w długotrwałym związku wynosi około 4%[152][153][154], a ryzyko zakażenia partnera w długotrwałym związku wynosi, według różnych źródeł[141], od 1% do 11%. Ryzyko jest znacznie większe w sytuacji przypadkowych kontaktów seksualnych[155], kontaktów homoseksualnych (szczególnie MSM)[156], koinfekcji HIV[156][157][158].
W krajach o istotnym ryzyku narażenia na aflatoksyny stosuje się środki przeciwgrzybicze oraz fungicydy[147].
Profilaktyką wtórną HCC jest badanie przesiewowe chorych ze zwiększonym ryzykiem choroby.
Zwykle rak wątrobowokomórkowy rozwija się bezobjawowo (we wczesnych stadiach jest to 40% przypadków[1][3]) lub skąpoobjawowo. Początkowe objawy są mało charakterystyczne i trudne do odróżnienia od marskości wątroby[3]. W bardziej zaawansowanym etapie może występować pogorszenie funkcji wątroby bez uchwytnej przyczyny z obecnością żółtaczki, wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej. W znacznym zaawansowaniu choroby pojawia się ból brzucha, utrata masy ciała, brak łaknienia (zespół kacheksja-anoreksja), osłabienie. Do objawów klinicznych należą[3]:
Niekiedy komórki nowotworowe wytwarzają aktywne biologicznie związki będące przyczyną zespołów paraneoplastycznych[1]. Zespoły te nie są rzadkie w raku wątrobowokomórkowym i zwykle wiążą się z gorszym rokowaniem[159]. Należą do nich:
hipercholesterolemia – występuje u około 25% chorych i związana jest z wyższym zaawansowaniem choroby i gorszym rokowaniem[160][161]
hiperkalcemia – występuje u około 5,3% chorych i jest związana z wyższym zaawansowaniem choroby i gorszym rokowaniem[160]. Może być pierwszym objawem choroby[162][163]. Hiperkalcemia może wynikać z produkcji białka PTH-podobnego (PTHrP) przez komórki nowotworowe[164] lub obecności przerzutów do kości.
erytrocytoza – występuje u około 3,9% chorych, jest spowodowana zwiększonym wydzielaniem erytropoetyny. Jej występowanie nie jest związane z większym zaawansowaniem choroby[160][165].
hipoglikemia – jest związana ze wzrostem IGF-II, nie obserwuje się wzrostu stężenia insuliny[166][167][168]. Hipoglikemia może również być spowodowana zaawansowaną dysfunkcją wątroby.
Tylko 20% nowotworów złośliwych wątroby stanowią pierwotne nowotwory tego narządu, w większości to guzy przerzutowe. Wśród pierwotnych guzów wątroby 80–90% raków stanowi rak wątrobowokomórkowy[2].
Makroskopowo guz może być duży i jednoogniskowy, wieloogniskowy złożony z wielu guzków o różnej wielości lub w postaci raka rozlegle inwazyjnego – rozlegle naciekającego miąższ wątroby, zajmując niemal cały narząd[192]. Postać wieloguzkowa irozlegle inwazyjna jest trudna do odróżnienia od guzków regeneracyjnych. Rak wątrobowokomórkowy jest słabo odgraniczonym guzem, koloru zielonkawo-szarego, żółtobiaławego[193], ze względu na niewielką ilość zrębu jest miękki. Często są obecne wylewy krwawe. Zmiany mają dużą skłonność do naciekania naczyń, w efekcie występują liczne przerzuty wewnątrzwątrobowe oraz często są obecne masy nowotworowe wrastające do żyły wrotnej i blokujące krążenie wrotne lub penetrujące żyłę główną dolną. Czop może sięgać do prawego przedsionka[192].
Mikroskopowo obraz raka wątrobowokomórkowego może być różnorodny. Dobrze i średnio zróżnicowane guzy są zbudowane z komórek przypominających hepatocyty, które odtwarzając układy hepatocytów, tworzą sznury lub wyspy. Wwysoko dojrzałych można znaleźć kuleczki żółci w kanalikach rzekomych utworzonych pomiędzy komórkami. W cytoplazmie mogą występować kwasochłonne wtręty podobne do ciałek Mallory’ego. Guzy o niskim stopniu dojrzałości są zbudowane zdużych pleomorficznych lub małych drobnych komórek[192][193].
Szczególnym wariantem jest rak włóknisto-blaszkowy. Jest to nowotwór występujący równie często u kobiet, jak i mężczyzn, cechujący się brakiem związku z marskością i innymi typowymi czynnikami ryzyka raka wątrobowokomórkowego, jednak z lepszym rokowaniem. Zwykle jest to pojedynczy, duży guz z pasmami tkanki łącznej, przypominający ogniskowy rozrost guzkowy wątroby. Budują go dojrzałe, wieloboczne komórki zlokalizowane w gniazdach lub beleczkach, oddzielonych blaszkami z gęsto upakowanych wiązek kolagenu[192].
Historia naturalna choroby jest uzależniona od charakterystyki wzrostu guza oraz przebiegu marskości wątroby. Guz jest najczęściej wykrywany jako pojedyncza, powoli rosnąca zmiana[194], ale w co najmniej 30% przypadków jest wykryty w fazie zmiany wieloogniskowej[195]. Zmiany wieloguzkowe są częstsze u chorych z wieloma czynnikami ryzyka niż u chorych z pojedynczym czynnikiem[196]. Rak charakteryzuje dość szeroki zakres czasu podwojenia wielkości guza, który waha się od 1 do 20 miesięcy z medianą 4-6 miesięcy[197][198][195]. Z tego powodu część pacjentów może umrzeć z powodu postępu i powikłań marskości wątroby, a nie w efekcie choroby nowotworowej[7]. Unaczynienie raka początkowo jest ubogie i pochodzi z naczyń wrotnych, następnie w wyniku intensywnej neoangiogenezy staje się zarterializowane, zależne od tętnicy wątrobowej. Krew odprowadzają naczynia pochodzące od naczyń wrotnych. Opisano tworzenie się połączeń tętniczo-wrotnych i tętniczo-żylnych, które stanowią drogę o niskiej odporności na oderwane fragmenty guza i pomagają mu przetrwać i rozprzestrzeniać się[7]. W dużym badaniu sekcyjnym wykazano, że w 56% przypadków raka wątrobowokomórkowego obserwuje się cechy naciekania naczyń, a tylko w 4% przypadków naciekanie dróg żółciowych[199]. Prawdopodobieństwo naciekania naczyń zależy od wielkości guza oraz od makroskopowego typu choroby[200]. Częściej dochodzi do naciekania naczyń wrotnych niż odgałęzień żyły wątrobowej[7]. Przebieg kliniczny zwykle we wczesnych fazach jest skąpo- lub bezobjawowy, w zaawansowanym może wystąpić bolesne powiększenie wątroby lub żółtaczka[195]. Nowotwór daje przerzuty do płuc (najczęstsza lokalizacja[201]), węzłów chłonnych, otrzewnej, nadnerczy i kości, rzadziej do innych narządów[202][203]. Najczęściej przyczyną śmierci chorych jest progresja choroby rozrostowej (63%), 8% umiera z powodu niewydolności wątroby, 10% z powodu krwawienia do przewodu pokarmowego, 2% w związku z powikłaniami po przeszczepie wątroby, 7% z nieznanych przyczyn[53][195]. Główną przyczyną zgonu jest progresja zmian wewnątrzwątrobowych, a nie przerzuty odległe[202].
Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego jest stawiane na podstawie nieinwazyjnych badań diagnostycznych lub badania histopatologicznego. Biopsja i badanie histopatologiczne nie są konieczne do rozpoznania choroby u pacjentów z marskością i zmianą powyżej 2cm z typowym obrazem radiologicznym w TK lub MRI (wzmocnienie w fazie tętniczej oraz wymywanie kontrastu w fazie wrotnej)[2]. Diagnostyka zmiany poniżej 2cm stanowi duży problem diagnostyczny[204][205]. W przypadku zmian o wielkości 1–2cm wystarczy zastosowanie jednej techniki obrazowania, ale w sytuacji suboptymalnych warunków oceny zmiany jest zalecane zastosowanie dwóch metod obrazowania. Badanie dwiema technikami obrazowymi charakteryzuje się dużą swoistością[206], jednak niską czułością, wynoszącą około 30%[207][2]. Oznacza to, że większość zmian musi być weryfikowana histopatologicznie. Wykonanie sekwencyjnie dwóch badań obrazowych zwiększa czułość badania[208]. W przypadku wykrycia zmiany poniżej 1cm upacjenta z marskością wątroby należy powtarzać badania obrazowe co cztery miesiące[uwaga 5][2][209], wynika to z niskiego ryzyka złośliwości, trudności w wykonaniem biopsji i interpretacji wyników przez histopatologa[210]. Zaleca się regularne monitorowanie zmiany aż do czasu osiągnięcia rozmiarów powyżej 1cm lub uzyskania atypowych cech[210][207]. W przypadku wzrostu zmiany schemat postępowania jest identyczny jak w sytuacji nowo wykrytej zmiany. Rola ultrasonografii ze wzmocnieniem kontrastowym (contrast-enhanced ultrasound, CEUS) i angiografii jest kontrowersyjna. PET nie jest badaniem odpowiednio czułym dla wczesnej diagnozy.
Badania obrazowe
Badania obrazowe odgrywają kluczową rolę w diagnostyce raka wątrobowokomórkowego. Postęp technologiczny pozwolił na lepsze scharakteryzowanie zmian wwątrobie. Jednak wykrywanie raka u pacjentów z marskością wątroby oraz różnicowanie raka wątrobowokomórkowego od zmian łagodnych czy nowotworów przerzutowych nadal pozostaje trudnym zadaniem[211]. Podobną wartość diagnostyczną mają metody tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego[212][213].
Tomografia komputerowa (TK)
Podstawowym badaniem w wykrywaniu i różnicowaniu raka wątrobowokomórkowego jest wielofazowa spiralna tomografia komputerowa[214]. Konieczne jest uzyskanie obrazu z fazy tętniczej, fazy żyły wrotnej i równowagi. Guz jest bogato unaczyniony głównie poprzez gałęzie z tętnicy wątrobowej, dlatego obraz ognisk raka ulega wzmocnieniu podczas fazy tętniczej lub 2-40s po infuzji kontrastu[211][214]. Otaczający guz prawidłowy miąższ większość krwi otrzymuje poprzez żyłę wrotną[215], co jest widoczne 50-90s po infuzji kontrastu (faza wrotna, wrotno-miąższowa)[214]. Część nowotworów jest ubogo unaczyniona, dotyczy to przypadków raka nisko zróżnicowanego oraz wysoko zróżnicowanego we wczesnych postaciach, w których jeszcze nie doszło do rozwoju intensywnego unaczynienia. W tych przypadkach guz jest widoczny w fazie wrotnej. W fazie równowagi można ocenić wiele czynników prognostycznych, w tym obecność torebki rzekomej[214]. Faza tętnicza pozwala wykryć około 95% przypadków raka wątrobowokomórkowego, a faza wrotna około 80% przypadków[216].
Rak w TK cechuje się niejednorodną strukturą, co odzwierciedla zwłóknienie, stłuszczenie, martwicę oraz zwapnienia. Wysycenie nowotworu może różnić się od pozostałego miąższu i wówczas ognisko jest hipodensyjne. Często są obecne zmiany satelitarne[211][214]. Zmiany włókniste lub z torebką wykazują opóźnione wzmocnienie[217].
Trudności diagnostyczne sprawia różnicowanie nowotworu od zmian powstałych w przebiegu marskości wątroby – guzków regeneracyjnych i dysplastycznych. Guzki regeneracyjne w TK są widoczne jako obszary hiperdensyjne, w MRI w obrazach T2-zależnych jako ciemne obszary (hipointensywne). Guzki dysplastyczne cechują się wzmocnieniem kontrastowym w TK i MRI i brakiem wypłukania kontrastu w fazie wrotnej. W przypadku raka dochodzi do szybkiego wypłukania kontrastu przy jednoczesnej obecności wzmocnienia torebki. Nowotwór powstały w guzku dysplastycznym daje obraz wzmocnienia guzka dysplastycznego z jednoczesnym częściowym wypłukaniem kontrastu w obszarze raka – obraz guza w guzie[218].
Angio-TK jest najbardziej przydatnym narzędziem do oceny naciekania naczyń wątrobowych oraz oceny ewentualnych przetok tętniczo-wrotnych i tętniczo-wątrobowych[219][1].
Rezonans magnetyczny (MRI)
Badanie metodą rezonansu magnetycznego ma podobną czułość jak tomografia komputerowa, w niektórych ośrodkach jest to badanie z wyboru. Ogniska raka wobrazach T1-zależnych jest hipointensywne, a w T2-zależnych jest hiperintensywne[214]. Istnieje zależność zróżnicowania histologicznego i sygnału w MRI, intensywność sygnału w obrazach T2-zależnych wzrasta wraz ze stopniem złośliwości guza[220].
Badanie dynamiczne po dodaniu środka kontrastowego (kontrastu gadolinowego, zwanego gadoliną) przebiega podobnie do badania dynamicznego w TK. Faza tętnicza uwidacznia zmiany dobrze unaczynione, a faza wrotna zmiany ubogo unaczynione. W przeciwieństwie do raka łagodne guzki regeneracyjne i guzki dysplastyczne większość krwi otrzymują z żyły wrotnej[215]. Wzmocnienie zmiany w fazie wrotnej utrzymującej się do fazy równowagi przemawia za łagodnym charakterem zmiany.
Duże guzy powyżej 5cm często mogą zawierać tkankę tłuszczową i torbiele o wysokiej zawartości białka. MRI w projekcji T1-zależnej jest bardziej czułe od TK wwykrywaniu tkanki tłuszczowej i różnicowaniu torbieli[1].
Ultrasonografia (USG)
Ultrasonografia ze względu na niską czułość u pacjentów z marskością wątroby w znacznym stopniu została zastąpiona przez tomografię komputerową i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. W dużych zmianach ultrasonografia odznacza się wysoką czułością i swoistością, jednak jest mniej wiarygodna dla zmian mniejszych, w których można by zaoferować leczenie radykalne. Dla zmian 3–5cm czułość wynosi około 80–95%, a w zmianach o wielkości 1cm już tylko 60–80%[221].
USG z kontrastem (CEUS) w postaci helu i dwutlenku węgla może pozwolić poprawić czułość badania[222][223][224][211]. W optymalnych warunkach badania metoda może wykazywać porównywalną skuteczność w diagnostyce zmian w wątrobie[225]. CEUS może być używany w początkowym etapie diagnostycznym, jednak złotym standardem pozostają TK i MRI[226]. Ultrasonografia dopplerowska ułatwia odróżnienie zmian łagodnych lub przerzutowych od raka wątrobowokomórkowego, wktórym typowo są widoczne wzory rozgałęzień naczyń z prędkością przepływu większą niż przy zmianach łagodnych lub przerzutowych. USG doplerowskie pomaga wykryć w żyle wrotnej małe skrzepliny związane z inwazją guza[211][227][228]. Ultrasonografia nadaje się do zastosowania u pacjentów z przeciwwskazaniami do tomografii komputerowej: uczulonych na jodowe środki kontrastowe, z niewydolnością nerek oraz pacjentek w ciąży[229].
Angiografia
Angiografia jest stosowana głównie do oceny anatomii wątroby przed operacją lub chemioembolizacją[211].
Pozytonowa tomografia emisyjna
Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) ma ograniczone zastosowanie jako narzędzie diagnostyczne w raku wątrobowokomórkowym. Badanie ma niską czułość wykrywania raka[230] i nie ma przewagi nad TK[231]. Znakowana fluorem glukoza może być wykorzystywana do monitorowania leczenia[232].
Glukoza znakowana fluorem (18F-FDG) nie jest znacząco wychwytywana przez komórki nowotworowe. Jest ona wychwytywana przez komórki o wysokim poziomie metabolizmu. Dobrze zróżnicowane guzy oraz przerzuty mogą nie wykazywać odpowiednio dużego poziomu przemian metabolicznych, który odróżniałby je od otaczających tkanek. Nowe radiofarmaceutyki – octan znakowany węglem-11 (11C-octan) i cholina znakowana węglem-11 lub fluorem-18 (11C-cholina, 18F-fluorocholina) – mogą pomóc zwiększyć czułość badania. Znakowany octan jest znacznikiem, który zostaje wbudowany w obrębie błony komórkowej i bierze udział w procesach energetycznych komórki[233]. Może być używany do wykrywania przypadków wysoko zróżnicowanego raka wątrobowokomórkowego, w których nie dochodzi do odpowiednio wysokiego wychwytu znakowanej glukozy (FDG)[230]. W przypadkach niskiego wychwytu 11C-octanu obserwuje się wzrost wychwytu glukozy, dlatego niektórzy badacze zalecają jednoczesne stosowanie znakowanej glukozy oraz 11C-octanu[234] lub 18F-fluorocholiny[235]. Zastosowanie 11C-choliny jest ograniczone krótkim okresem półtrwania (20 minut) i koniecznością posiadania cyklotronu[214].
Biopsja wątroby i badanie histopatologiczne
Rozpoznanie histopatologiczne jest stawiane na podstawie oceny próbek pobranych podczas biopsji gruboigłowej, diagnostycznej laparaskopii lub preparatu po operacji.
Biopsja i badanie histopatologiczne nie są konieczne do rozpoznania choroby u pacjentów z marskością i zmianą powyżej 2cm z typowym obrazem radiologicznym w TK lub MRI (wzmocnienie w fazie tętniczej oraz wymywanie kontrastu w fazie wrotnej)[2][236]. Rozpoznanie histopatologiczne jest zalecane we wszystkich przypadkach raka wątrobowokomórkowego bez związku z marskością oraz w przypadkach niejednoznacznych w marskości wątroby[237]. Czułość biopsji waha się w zależności od lokalizacji i wielkości zmiany, wynosi 70–90%[2][205][238]. Ujemny wynik badania histopatologicznego nie wyklucza rozpoznania. Powtórna biopsja jest zalecana w przypadku niejednoznacznego wyniku, wzrostu guza lub w sytuacji zmiany profilu wzmocnienia kontrastowego w badaniach obrazowych. Biopsja wątroby niesie ryzyko rozsiewu zmiany poza wątrobę, którego całkowite ryzyko ocenione w metaanalizie wynosi 2,7%[239][2].
Stężenie AFP nie wykazuje ścisłej korelacji ze stopniem zaawansowania raka wątrobowokomórkowego. Nie zawsze wprzypadku raka obserwuje się podwyższone stężenia markera, prawidłowe stężenie AFP może występować nawet u40%chorych[1]. Badanie stężenia AFP charakteryzuje się czułością 41–65% i swoistością 80–94% dla stężenia 20ng/dl[240][241]. AFP wraz z USG było badaniem przesiewowym w kierunku raka wątrobowokomórkowego. Samo badanie stężenia AFP zwiększa wykrywalność w 6–8% przypadków niezidentyfikowanych wcześniej przez USG[2]. Jest to związane z faktem, że wzrost AFP towarzyszy jedynie 10–20% przypadków raka we wczesnym stadium[2]. Problematyczne jest ustalenie punktu odcięcia. Dla wartości 20ng/ml test jest bardziej czuły, ale mniej swoisty; dla wartości 200ng/ml wzrasta swoistość kosztem obniżenia (do około 20%) czułości[242]. Słabo zróżnicowanym, bardziej agresywnym guzom częściej towarzyszy wysokie stężenie AFP[211].
Stężenie AFP może mieć znaczenie rokownicze. Wykazano, że stężenie powyżej 400ng/ml koreluje z większym rozmiarem guza, zajęciem dróg żółciowych, zakrzepem żyły wrotnej i zmniejszoną przeżywalnością. Podwyższenie stężenia AFP we wczesnym stadium choroby jest związane z bardziej agresywną postacią choroby[243]. Białko może również służyć do monitorowania leczenia. Brak spadku stężenia może wskazywać na niepełną resekcję (okres półtrwania od 3 do 5 dni)[211][244], a stopniowy wzrost może oznaczać nawrót. Prawidłowy poziom AFP nie wyklucza nawrotu ani niedoszczętności zabiegu[211].
Obecnie nie zaleca się rutynowego badania poziomu AFP u chorych z grupy ryzyka raka wątrobowokomórkowego w ramach badania przesiewowego[2][1]. Wzrost wykrywalności o 6–8% nie rekompensuje dużej liczny wyników fałszywie dodatnich (nawet 7,5%)[2][245][246]. AFP nie pełni już roli w diagnostyce[206]. Oznaczenie AFP ma jedynie znaczenie w przypadku stwierdzenia zmiany ogniskowej o niejasnym charakterze w sytuacji niemożliwości wykonania badania histopatologicznego[1].
Badane potencjalne markery
Heterogenność AFP – ustalono, że AFP występuje w trzech izoformach: AFP-L1, AFP-L2 i AFP-L3. Izoforma AFP-L3 występuje tylko u chorych na raka wątrobowokomórkowego. Jej wartość nie koreluje z AFP i markery mogą być stosowane niezależnie. Przy wartości frakcji AFP-L3 wynoszącej 5% AFP czułość badania wynosiła 47,2% w porównaniu z czułością 38% dla badania stężenia AFP całkowitego[247]. Dla wartości 15% frakcji czułość wynosi już 97% przy swoistości 92%[248]. AFP-L3 może być przydatnym markerem w połączeniu z AFP, zwiększając jego specyficzność w diagnostyce[249].
α-l-fukozydaza (AFU) – jest to enzymlizosomalny występujący w wielu tkankach. Jego zwiększone stężenie obserwuje się w raku wątrobowokomórkowym. Stężenie enzymu nie koreluje z wielkością guza ani ze stężeniem AFP[250]. Badanie może pozwolić wykryć nowotwór nawet 6-9 miesięcy wcześniej niż USG. Niestety specyficzność fukozydazy w diagnostyce raka jest niska, enzym ulega nadekspresji u pacjentów z cukrzycą, przewlekłym zapaleniem trzustki i niedoczynnością tarczycy, ponadto aktywność jest zależna od pochodzenia etnicznego[240].
D-gamma karboksyprotrombina (DCP) – jest to nieprawidłowa, nieczynna biologicznie protrombina, powstaje w wyniku niedostatecznie wydajnej reakcji karboksylacji zależnej od witaminy K. U chorych na raka wątrobowokomórkowego poziom DCP jest znacznie wyższy niż w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby czy marskości. Marker charakteryzuje się niską czułością, szczególnie w wykrywaniu guzów poniżej 3cm, co ogranicza jego rolę w diagnostyce[240].
Antygen raka płaskonabłonkowego (SCCA) – jest to inhibitor proteazy serynowej, chroni komórki nowotworowe przed apoptozą. Wykazano, że jego ekspresja jest znacznie wyższa w raku wątrobowokomórkowym (93%) oraz zmianach dysplastycznych (100%) w porównaniu z guzkami regeneracyjnymi (30%)[251]. Badanie charakteryzuje wysoka czułość (84%) i niska swoistość (46%), co jest komplementarne z badaniem stężenia AFP[252]. SCCA może być cennym dodatkowym markerem w diagnostyce raka wątrobowokomórkowego[240].
Białka szoku cieplnego (HSP) – HSP70 i HSP27 są potencjalnymi markerami raka wątrobowokomórkowego[240]. Stwierdzono, że występują odpowiednio w 57% i 62% przypadków choroby[253].
Glipikan-3 (GPC3) – jest proteoglikanem związanym z błoną komórkową; reguluje wzrost, różnicowanie i migrację komórek[254]. Ekspresja GPC3 jest zwiększona w tkankach nowotworowych w porównaniu z prawidłową wątrobą i jej niezłośliwymi schorzeniami[240].
GP73 – jest to białko błonowe, jego stężenie jest znacznie podwyższone w gruczolakoraku płuc[255], nasieniaku[256] i raku nerki[257]. GP73 wykazuje ścisłe powiązanie z wieloma patologiami wątroby, jego steżęnie jest znacząco podwyższone w raku wątrobowokomórkowym[258], jednak w marskości wątroby obserwuje się jeszcze wyższe stężenia[259]. Również zakażenie HBV i HCV powodują podwyższenie stężenia GP73. Wykazano, że u pacjentów z rakiem i zakażeniem HBV stężenie markeru jest wyższe niż u nosicieli wirusa[260].
Glikoproteina towarzysząca nowotworom 72 (CA 72-4, TAG-72) – jest to glikoproteina ulegająca nadekspresji w większości gruczolakoraków, raku żołądka, trzustki i jelita grubego; zwiększona ekspresja TAG-72 towarzyszy również rakowi wątrobowokomórkowemu. Jest potencjalnym markerem prognostycznym, jej nadekspresja jest skojarzona ze złym rokowaniem[261]. Przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw tej glikoproteinie może być wykorzystane w diagnostyce[262].
Alfa-2 glikoproteina cynkowa (ZAG) – jest to glikoproteina ulegająca nadekspresji w raku wątrobowokomórkowym, jest potencjalnym markerem wczesnego raka[240].
W 40% przypadków nowotwór przez długi czas przebiega bezobjawowo, a jednocześnie prawie 90% przypadków raka rozwija się na tle przewlekłej choroby wątroby[263]. Dzięki nowoczesnym metodom diagnozowania i wprowadzeniu systematycznej kontroli pacjentów z marskością wątroby rak coraz częściej jest rozpoznawany w stadium bezobjawowym. Wczesna diagnoza raka wątrobowokomórkowego jest możliwa w 30–60% przypadków[2] (w Japonii guzy poniżej 2cm stanowią już do 30% przypadków[20]).
Europejskie Towarzystwo Badania Wątroby (EASL, European Association for the Study of Liver) i Amerykańskie Towarzystwo Badań Chorób Wątroby (AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases) zalecają regularne badania USG co 6 miesięcy u wszystkich pacjentów z marskością wątroby w stopniu A i B skali Childa-Pugha[uwaga 6][1][2]. Nie zaleca się rutynowego badania stężeń AFP u pacjentów z grupy nadzoru.
USG jest najbardziej odpowiednim badaniem przesiewowym u pacjentów w grupie ryzyka. Charakteryzuje się czułością 60–90% i specyficznością blisko 90%, badanie jest mniej skuteczne w wykrywaniu wczesnych postaci (czułość 63%)[245]. Wykazano przewagę badania przesiewowego przeprowadzanego co 6 miesięcy nad badaniem przeprowadzanym co 12 miesięcy[245]. Jego efektywność jest mocno zależna od umiejętności operatora i jakości urządzenia.
Badanie przesiewowe za pomocą TK czy MRI nie jest uzasadnione, ze względu na wysoki odsetek wyników fałszywie dodatnich, ryzyko wielokrotnej ekspozycji na promieniowanie (w przypadku TK) oraz wysokie koszty[2].
Zmiany dysplastyczne powinny być regularnie kontrolowane za pomocą badań obrazowych, ponieważ aż jedna trzecia z nich może rozwinąć cechy złośliwości[264][265].
Wybór metody leczenia raka wątrobowokomórkowego zależny od zaawansowania choroby orazfunkcji wątroby. Do kwalifikacji pacjentów do procedur służy klasyfikacja barcelońska (ang.Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC). W zależności od stopnia zaawansowania stosuje się w terapii różne metody: chirurgiczne – klasyczne i małoinwazyjne – oraz farmakologiczne (sorafenib). Do metod klasycznego leczenia chirurgicznego należą resekcja wątroby oraz przeszczepienie wątroby. Małoinwazyjne techniki zabiegowe obejmują metodę przezcewnikowej chemioembolizacji tętniczej (ang. transcatheter arterial chemoembolisation, TACE) oraz metody ablacyjne, z których najważniejszą rolę pełnią ablacja prądem o częstotliwości fal radiowych (ang. radiofrequency ablation, RFA) i przezskórne wstrzyknięcie etanolu (ang. percutaneous ethanol injection, PEI). W leczeniu ogólnoustrojowym wykorzystuje się sorafenib. Radioterapia pełni rolę w leczeniu objawowym przerzutów. Chemioterapia nie jest zalecana ze względu na małą skuteczność.
Metody leczenia raka wątrobowokomórkowego
Metoda
Stadium
resekcja wątroby
BCLC A-0
przeszczepienie wątroby
BCLC A
termoablacja lub wstrzyknięcie etanolu
BCLC A-0
chemioembolizacja lub embolizacja
BCLC B
sorafenib
BCLC C
Leczenie chirurgiczne
Podstawową metodą leczenia raka wątrobowokomórkowego jest leczenie chirurgiczne, którego najważniejszymi metodami są częściowa resekcja wątroby i całkowite jej wycięcie z przeszczepieniem narządu.
Resekcja wątroby
Resekcja wątroby jest leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z pojedynczymi guzami wątroby oraz bardzo dobrze zachowaną funkcją wątroby, którą definiuje się przez prawidłowe stężenie bilirubiny, liczbę płytek >100000/mm³ i prawidłowe ciśnienie w żyle wrotnej (10mmHg)[uwaga 7][2]. W praktyce resekcja wątroby dotyczy pacjentów bez marskości, którzy w Europie i Ameryce Północnej stanowią jedynie 5% pacjentów, ale aż 40% pacjentów w Azji[209].
Kwalifikacja do resekcji wątroby
prawidłowe stężenie bilirubiny
brak nadciśnienia wrotnego
trombocyty powyżej 100000/mm³
Są to chorzy, którzy mogą tolerować większe resekcje, jednak kandydaci do operacji muszą być bardzo starannie dobrani, aby zredukować ryzyko pooperacyjnej dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby, a także zwiększonej śmiertelności. Wymaga to dobrej oceny rezerwy funkcjonalnej wątroby oraz zasięgu guza. Usunięcie prawego płata jest bardziej zagrożone niewydolnością wątroby[209]. Pacjenci nie powinni być kwalifikowani do operacji na podstawie skali Childa-Pugha, ze względu na jej niespójną wartość predykcyjną[uwaga 8][2][209]. Chorzy w klasie A tej klasyfikacji mogą już mieć znacznie upośledzoną funkcję wątroby, która dyskwalifikuje ich od operacji[209].
Obecnie kwalifikacja odbywa się poprzez stwierdzenie prawidłowego poziomu bilirubiny oraz nieobecności nadciśnienia wrotnego, które może być ocenione poprzez cewnikowanie żyły wrotnej (gradient ciśnienia musi wynosić poniżej 10mmHg)[266] albo zastępczo poprzez stwierdzenie braku żylaków przełyku lub powiększenia śledziony i występowania trombocytów powyżej 100000/mm³[267][2]. Liczba płytek jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym przeżycia po operacji[268]. Funkcja wątroby może być również oceniana za pomocą zieleni indocyjanowej (ICG); metoda ta jest szczególnie rozpowszechniona w Japonii[2]. W konsekwencji stosowania tych kryteriów tylko 10% guzów można poddać resekcji[2].
Resekcje anatomiczne umiarkowanie zmniejszają ryzyko wczesnej wznowy[269]. Marginesy o szerokości 2cm zapewniają lepsze przeżycie niż marginesy poniżej 1cm i są zalecane, gdy przy szerszych marginesach jest możliwe zachowanie odpowiedniej funkcji wątroby[270]. Niektóre ośrodki wykonują resekcję u pacjentów z wieloogniskowym guzem spełniającym kryteria mediolańskie (≤3 guzy ≤3cm) lub łagodnym nadciśnienieniem wrotnym u chorych niekwalifikujących się do transplantacji[uwaga 9][271][2].
Resekcja jest również metodą leczenia pierwszego rzutu zmian powyżej 5cm. Za takim postępowaniem przemawia fakt, że bardzo duży pojedynczy guz, który nie nacieka naczyń, sugeruje łagodniejszy charakter zmiany[2].
Śmiertelność okołooperacyjna nie powinna przekraczać 3%[2]; w niektórych ośrodkach raportowano o śmiertelności bliskiej 1%[272]. Nawroty obserwuje się aż u 60–70% chorych poddanych zabiegowi[273][274]. Przeżycie pięcioletnie po resekcji wątroby osiąga 50–60% chorych[209][275][271][276][272].
Leczenie adiuwantowe po resekcji wątroby
Obecnie u pacjentów poddanych resekcji wątroby nie ma wskazań do leczenia adiuwantowego. Żadna z proponowanych terapii nie poprawia wyników leczenia[2].
Najlepiej przebadaną terapią adiuwantową jest leczenie interferonem-α, jednak uzyskane do tej pory dane są sprzeczne. Część badań sugeruje znaczną poprawę wyników leczenia[277][278], inne temu zaprzeczają – dlatego obecnie interferon nie jest zalecanym leczeniem[279].
Adiuwantowa chemioterapia, chemioembolizacja, leczenie lipiodolem (jodowanym olejem z nasion maku) znakowanym 131I (promieniotwórczym izotopem jodu), immunoterapia oraz retinoidy są nieskuteczne jako leczenie adiuwantowe i niezalecane[2].
Transplantacja wątroby
Przeszczepienie wątroby jest cenną metodą leczenia raka wątrobowokomórkowego, szczególnie rozwijającego się na bazie marskości wątroby. Operacja zwykle spełnia kryteria doszczętności onkologicznej i jednocześnie leczy marskość wątroby. Jest podstawową metodą leczenia pacjentów z guzem o wielkości poniżej 5cm inielicznych zmian mnogich (maksymalnie trzech).
Kryteria mediolańskie
zmiana mniejsza lub równa 5cm
3 zmiany mniejsze lub równe 3cm
brak naciekania naczyń
brak manifestacji pozawątrobowej raka
Operacja jest zalecana u pacjentów spełniających kryteria mediolańskie: guz o wielkości do 5cm lub maksymalnie 3 guzy o wielkości do 3cm. Rak nie może naciekać naczyń ani przekraczać wątroby[280]. U pacjentów po przeszczepie obserwuje się wysokie – wynoszące 70% – przeżycie pięcioletnie[280][281][282][283] i stosunkowo niewielkie (10–15%) ryzyko nawrotu[284][285]. Przeżycia pięcioletnie poddanych transplantacji u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym są podobne do obserwowanych u chorych po transplantacji przeprowadzonej z innych przyczyn[286]. Przeszczep w porównaniu do resekcji zapewnia dłuższe przeżycia chorych[222]. Kryteria mediolańskie są niezależnym czynnikiem rokowniczym dla wyników przeszczepienia wątroby[286].
Wadą metody jest niedobór dawców. Brak narządów do przeszczepu powoduje, że w trakcie oczekiwania na operacje ponad 20% oczekujących musi zostać skreślonych z listy oczekujących[287]. Jeśli nie ma dawcy, można rozważyć resekcję[288].
Terapia neoadiuwantowa u kandydatów do przeszczepu
Ze względu na długi okres oczekiwania na przeszczep duże zainteresowanie budzi możliwość terapii neoadiuwantowej, czyli leczenia poprzedzającego zabieg chirurgiczny. Wiele ośrodków stosuje tego typu leczenie, mimo braku randomizowanych badań potwierdzających skuteczność takiego postępowania[2].
Kilka badań bez randomizacji wykazało, że ablacja prądem wysokiej częstotliwości jest skuteczniejsza od chemioembolizacji. Za pomocą ablacji prądem uzyskiwano całkowitą martwicę guza w do 55% przypadków[289], a za pomocą chemioembolizacji do 30%[290][291]. Leczenie może zmniejszać ryzyko skreślenia z listy oczekujących na przeszczep z powodu progresji do stanu niespełniającego kryteriów mediolańskich[289]. Mimo niepełnych danych o skuteczności leczenia neoadiuwantowego u pacjentów oczekujących na przeszczep zaleca się termoablację, a w drugiej kolejności chemioembolizację[2].
Leczenie za pomocą sorafenibu nie jest rekomendowane[2] ze względu na brak odpowiednio dużych badań oraz doniesień o zwiększonym ryzyku powikłań po transplantacji[292]. Wyniki obecnych badań wskazują na korzyści ze stosowania leku jako leczenia adiuwantowego, szczególnie w sytuacji, gdy czas oczekiwania na przeszczep może wynosić więcej niż 6 miesięcy. Niektóre badania wskazują również na korzyści wynikające z leczenia neodiuwantowego, gdy czas oczekiwania na transplantację przekracza 6 miesięcy[293].
Leczenie niechirurgiczne miejscowe
Przeszczepienie wątroby oraz resekcja nie zawsze są możliwe do przeprowadzenia mimo stosunkowo niskiego stopnia zaawansowania. Jeżeli klasyczne leczenie operacyjne jest przeciwwskazane, można zastosować miejscowe postępowanie niechirurgiczne metodami radiologii interwencyjnej. Najczęściej stosowanymi metodami są: termoablacja, krioablacja, przezskórna iniekcja etanolu i chemioembolizacja tętnicza. Takie postępowanie poprawia przeżycie, a w pewnych grupach pacjentów może doprowadzić do wyleczenia[294][295].
Metody ablacyjne
Miejscowe niszczenie guza osiąga się poprzez wstrzyknięcie do guza odpowiednich substancji chemicznych (etanolu, kwasu octowego, rozgrzanego roztworu soli fizjologicznej) lub poprzez uzyskanie odpowiedniej temperatury w guzie (ablacja prądem o częstotliwości radiowej, ablacja mikrofalowa i krioablacja)[296]. Większość zabiegów przeprowadza się przezskórnie, choć czasami jest konieczna operacja laparoskopowa[2].
Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu (PEI) jest leczeniem stosowanym u pacjentów we wczesnych stadiach (zaawansowanie 0 lub A według BCLC) nienadających się do zabiegu operacyjnego[uwaga 10][2][209].
Przezskórne wstrzyknięcie etanolu powoduje koagulację białek, odwodnienie komórek, niedrożność naczyń i w konsekwencji martwicę tkanek. Za pomocą tej metody martwicę guza osiąga się w 90% przypadków nowotworów poniżej 2cm, w 70% przy guzach o wielkości od 2 do 3cm i w 50% przy zmianach mierzących od 3 do 5cm[297][296]. Pięcioletnie przeżycie zmarskością w stopniu A wśród chorych leczonych wstrzyknięciami etanolem odnotowuje się w około 50% przypadków[298]. Stosunkowo często (43% leczonych) obserwuje się wznowy miejscowe[299]. Metoda wymaga powtarzania iniekcji. Ze względu na obecność przegród łącznotkankowych wewnątrz guza rzadko osiąga się pełną martwicę dla guzów większych od 3cm[209].
Ablację prądem o częstotliwości radiowej przeprowadza się poprzez umieszczenie w guzie jednej lub kilku elektrod, następnie za pomocą prądu przemiennego wysokiej częstotliwości (350–500kHz) dochodzi do wytworzenia energii cieplnej, która powoduje szeroki obszar martwicy guza[300]. Skuteczność tej metody dla guzów poniżej 2cm jest podobna do wstrzyknięć etanolu, jednak wymaga mniejszej ilości zabiegów[301]. Dla guzów powyżej 2cm RFA jest skuteczniejszą metodą od iniekcji etanolu[302]. Metoda zapewnia lepszą lokalną kontrolę choroby, co może się przekładać na wzrost przeżycia w porównaniu do iniekcji alkoholu[303][304].
Badanie wieloośrodkowe z Włoch sugeruje, że dla guzów mniejszych od 2cm przeżycie pięcioletnie chorych leczonych RFA jest podobne do resekcji[305]. Wymaga to potwierdzenia w badaniu z randomizacją[209], dlatego obecnie nie można zalecić RFA jako leczenia pierwszego rzutu[2].
Chemioembolizacja
Chemioembolizacja jest zalecaną metodą leczenia u pacjentów w pośrednim stadium zaawansowania (stopień B według BCLC), w przypadku bezobjawowego wieloguzkowego raka bez inwazji naczyń lub rozsiewu pozawątrobowego[uwaga 11][2]. Metoda nie powinna być przeprowadzana u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby, w zaawansowanym etapie miejscowym i w przypadku rozsiewu pozawątrobowego[uwaga 12][2].
Guz podczas swojego rozwoju wykazuje intensywną neoangiogenezę. W bardzo wczesnej fazie nowotwór nie jest dobrze ukrwiony, jego zaopatrzenie pochodzi głównie od żyły wrotnej. W miarę postępu choroby unaczynienie raka staje się coraz bardziej zarterializowane, zależne od tętnicy wątrobowej. Stanowi to podstawę diagnostyki radiologicznej oraz metody leczenia opartej na wywoływaniu ostrego zatoru tętniczego i powodowania martwicy guza.
Niedrożność jest uzyskiwana podczas zabiegu embolizacji dotętniczej (ang.transcatheter arterial embolization, TAE) lub w połączeniu z podaniem chemioterapeutyków, rozpuszczonych zwykle w lipiodolu, w zabiegu chemioembolizacji dotętniczej (ang. transcatheter arterial chemoembolization, TACE)[209].
Jako materiału zatorowego używa się gąbki żelatynowej (Gelfoam), alkoholu poliwinylowego[306], mikrosfer ze zmodyfikowanej skrobi[307], metalowych cewek[308] i autologicznych skrzepów krwi[309]. Zabieg wymaga wprowadzenia cewnika do tętnicy wątrobowej i następnie jej gałęzi płatowej i segmentowej, aby uzyskać możliwie selektywny obszar zabiegu.
W metodzie chemioembolizacji dotętniczej wykorzystuje się zdyspergowany w lipiodolu cytostatyk, który jest selektywnie wychwytywany w guzie[209]. Najczęściej stosowanymi cytostatykami są doksorubicyna (adrianomycyna) i cisplatyna[310]. Nie ma dobrych dowodów wskazujących najlepszy środek chemioterapeutyczny[2]. TACE wywołuje częściowe odpowiedzi u 15–60% pacjentów[309][310]; według metaanalizy metoda ta zwiększa również przeżycie chorych[311][209].
Metoda jest przeciwwskazana w przypadku braku przepływu w żyle wrotnej (zakrzepica, zespolenie wrotno-układowe), ze względu na zwiększone ryzyko martwicy niedokrwiennej niezajętej przez proces rozrostowy części wątroby oraz zgonu z powodu niewydolności wątroby. Również chorzy ze schyłkową niewydolnością wątroby (B i C w skali Childa-Pugha) mają zwiększone ryzyko zgonu[312][313][2]. Badane są metody łączące TACE z metodami ablacyjnymi i/lub leczeniem ogólnoustrojowym[2].
Radioterapia
Tolerancja wątroby na promieniowanie jest stosunkowo niska (maksymalna dawka tolerowana wynosi 30 Gy)[1], co utrudnia stosowanie konwencjonalnych terapii zewnętrzną wiązką promieniowania, mimo że rak wątrobowokomórkowy jest faktycznie promieniowrażliwy[314]. Choć jest możliwe ogniskowe wysokodawkowe napromieniowanie wątroby, nie ma dowodów naukowych, by stosować taką terapię w leczeniu raka wątrobowokomórkowego[315][2]. Radioterapia wiązkami zewnętrznymi (EBRT) może mieć znaczenie w przypadkach nienadających się do leczenia miejscowego lub opornych na tego typu leczenie[315][2].
Radioterapia paliatywna może być stosowana do złagodzenia bólu związanego z przerzutami do kości[316][317], również w przypadku przerzutów do mózgu[315], płuc[318] i węzłów chłonnych[315].
Radioembolizacja
Jest to metoda wysoko selektywnej brachyterapii opartej na podawaniu mikrosfer z radioaktywnymi izotopami, takimi jak lipiodol znakowany131I[319] czy mikrosfer zawierających 90Y[320][321][322], bezpośrednio do tętnicy wątrobowej[323]. Ze względu na wzmożone unaczynienie guza terapeutyki są dystrybuowane do obszaru guza, gdzie selektywnie emitują promieniowanie. Metoda różni się od TACE, w której efekt terapeutyczny jest zależny od uzyskania niedokrwienia guza, osiągany za pomocą okluzji naczyń o średnim i dużym kalibrze. Podawanie leku ma za zadanie zwiększenia efektu niedokrwienia[324]. W radioembolizacji stosuje się mniejsze cząstki, które mają za zadanie dostarczyć radiofarmaceutyk bezpośrednio do guza, a efekt terapeutyczny jest uzyskiwany głównie przez promieniowanie[323]. Efekt zatorowy jest minimalny, dlatego mikrosfery zawierające 90Y mogą być stosowane w przypadku zakrzepicy żyły wrotnej[322]. Odsetek odpowiedzi obiektywnych waha się w zakresie od 35–50%[322][320][325].
Obecnie nie ma randomizowanych badań porównujących radioembolizację z chemioembolizacją czy sorafenibem zarówno w stadium pośrednim, jak i zaawansowanym. Radioembolizacja za pomocą 131I lub 90Y nie jest zalecana jako standardowa terapia[uwaga 13][2][209].
Klasyczna chemioterapia
Chemioterapia ogólnoustrojowa nie jest użyteczną metodą w praktyce klinicznej i nie rekomenduje się jej stosowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego[2][209][1]. Nieskuteczność tej metody leczenia wynika z oporności nowotworu na stosowane leki spowodowanej częstą obecnością genu oporności wielolekowej MDR[326][327]. Dodatkowo marskość zaburza metabolizm leków, zwiększając ich toksyczność[328]. Najbardziej skutecznym lekiem jest doksorubicyna (adrianomycyna)[1], która w monoterapii charakteryzuje się odsetkiem obiektywnych odpowiedzi około 5–30%[328][329]. Jednak ma niewielki wpływ na przedłużenie przeżycia, które lek wydłuża o około 3 miesiące[328]. Schematy wielolekowe PIAF[330] (cisplatyna, doksorubicyna, fluorouracyl i interferon) oraz ECF (etopozyd, cisplatyna i fluorouracyl)[328] nie wykazały przewagi nad doksorubicyną.
Leczenie celowane
Sorafenib
Rak wątrobowokomórkowy jest uważany za nowotwór chemiooporny. Do 2007 roku w zaawansowanym stadium nie zalecano żadnego leczenia ogólnoustrojowego[331]. Sytuację zmieniło wprowadzenie do leczenia sorafenibu.
Sorafenib jest doustnym inhibitorem angiogenezy, działa poprzez blokadę licznych kinaz – grupy białek biorących udział w regulacji licznych procesów biochemicznych. Lek jest aktywny wobec kinazy Raf[332], receptora PDGF-β (PDGFR-β), receptorów VEGF, kinazy tyrozynowej podobnej do białka FMS (kinazy FLT-3) oraz białka C-KIT, C-RAF, B-RAF i kinazy tyrozynowej RET[333][332]. Lek wydłuża przeżycie u chorych na raka wątrobowokomórkowego[331][334]. W randomizowanym badaniu klinicznym wykazano, że przeżycie całkowite leczonych sorafenibem wynosiło 10,7 miesięcy, podczas gdy leczonych wyłącznie placebo wynosiło 7,9 miesięcy[331]. Wydłuża również czas do progresji (TTP)[331]. Lek jest dość dobrze tolerowany. Konieczność odstawienia z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 15% leczonych (w porównaniu do 7% u chorych leczonych placebo)[2].
Lek jest standardową terapią u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (zaawansowanie C według BCLC) u pacjentów z dobrze zachowaną czynnością wątroby (klasa A Childa-Pugha)[uwaga 11][2][209]. Rola leku u pacjentów z marskością w klasie B Childa-Pugha nie jest jasna. Niektóre badania sugerują, że lek w tym zaawansowaniu niewydolności wątroby ma podobne działanie przeciwnowotworowe i profil bezpieczeństwa do klasy A[209]. Nie ma leków drugiego rzutu dla chorych nietolerujących sorafenibu lub w przypadku jego nieskuteczności[2]. Sorafenib jest testowany jako leczenie adiuwantowe u pacjentów poddanych resekcji lub metodom ablacyjnym we wczesnym stadium w połączeniu z chemioembolizacją w zaawansowaniu pośrednim, w kombinacji z erlotynibem, zdoksorubicyną oraz jako samodzielny lek w marskości o stopniu B w skali Childa-Pugha[335][2].
Badane leki celowane
Bewacyzumab – jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże izoformy VEGF-A. Lek w monoterapii wykazywał aktywność, podczas jego stosowania u 10% leczonych występowała obiektywna odpowiedź, a mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynosiła 7 miesięcy[336]. Bawacizumab oceniano również w połączeniu z chemioterapią. Lek w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną wywołuje odpowiedź obiektywną do 20% leczonych, mediana przeżycia całkowitego (OS) wynosi około 10 miesięcy[337]. Obecnie nie ma badań III fazy potwierdzających te wyniki.
Sunitynib – jest inhibitorem angiogenezy, działa poprzez selektywne blokowanie receptora PDGF, receptora VEGF, białka C-KIT, FLT-3[338]. Lek może potencjalnie być aktywny w leczeniu raka wątrobowokomórkowego, jednak nie może być stosowany w leczeniu tej choroby ze względu na występowania ciężkich działań niepożądanych i zgonów z powodu ciężkiej niewydolności wątroby u około 5–10% leczonych[339][340][341].
Inhibitory EGFR – jest to grupa leków blokująca receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Badano erlotynib, gefitynib, cetuksymab, lapatynib i wandetanib. Erlotynib w badaniu II fazy wykazywał aktywność[344], lek nie wykazał skuteczności w połączeniu z sorafenibem[345]. Gefitynib i lapatynib[346] nie wykazały większej skuteczności. Pozostałe leki są w trakcie badań[2].
Ocena zaawansowania ma na celu wybór najlepszego sposobu leczenia oraz ustalenia rokowania. W przypadku raka wątrobowokomórkowego występuje dość specyficzna sytuacja, w której poza chorobą nowotworową zwykle współistnieje marskość wątroby. Oba stany są zagrożeniem życia chorych, dlatego ocena zaawansowania choroby nowotworowej nie może być rozpatrywana w oderwaniu od oceny funkcji metabolicznej wątroby.
Ocena zaawansowania choroby musi uwzględniać trzy aspekty: ocenę zaawansowania procesu rozrostowego, ocenę funkcji wątroby i ocenę stanu ogólnego (skala ECOG).
Istnieje kilka kompleksowych systemów oceny zaawansowania, najważniejsze to klasyfikacja barcelońska[uwaga 14] (BCLC, ang. Barcelona Clinic Liver Cancer)[18], klasyfikacja francuska[347], CLIP (ang. Cancer of the Liver Italian Program)[348], CUPI (ang. Chinese University Prognostic Index)[349], JIS (ang. Japan Integrated Staging)[350]. Największe znaczenie ma klasyfikacja barcelońska i jest zalecaną klasyfikacją do oceny zaawansowania choroby[2][209].
Klasyfikacja zawiera czynniki prognostyczne oceniające guz, wydolność wątroby i stan ogólny w oparciu o randomizowane badania[351][352].
Klasyfikacja barcelońska
Jest to zalecany system oceny zaawansowania choroby. Klasyfikacja dzieli pacjentów na pięć grup (0, A, B, C i D), co ma kluczowe znaczenie w kwalifikacji chorych do konkretnych metod leczenia.
Obejmuje cechy guza (wielkość zmiany, liczba ognisk, obecność inwazji naczyniowej, zajęcie regionalnych węzłów chłonnych i obecność przerzutów), funkcje wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha) i stan ogólny (klasyfikacja ECOG). Uwzględnia również parametry ważne do kwalifikacji zabiegów (poziom bilirubiny, nadciśnienie wrotne), które również mają wpływ na rokowanie.
Klasyfikacja barcelońska raka wątrobowokomórkowego (Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System)
Stopień
Skala ECOG
Cechy guza
Funkcja wątroby
Opcje terapeutyczne
0
0
pojedynczy <2cm
dobra
resekcja, RFA, przeszczep
A1
0
pojedynczy <5cm
bez nadciśnienia wrotnego
resekcja, RFA, przeszczep
A2
0
pojedynczy <5cm
nadciśnienie wrotne, bilirubina w normie
resekcja, RFA, przeszczep
A3
0
pojedynczy <5cm
nadciśnienie wrotne, bilirubina powyżej normy
RFA, przeszczep
A4
0
<3 guzy <3cm
nie ma zastosowania
przeszczep, TACE
B
0
duży wieloguzkowy
A lub B w skali Childa-Pugha
TACE
C
1–2
inwazja naczyniowa lub przerzuty
A lub B w skali Childa-Pugha
sorafenib
D
3–4
każdy
C lub D w skali Childa-Pugha
terapia paliatywna
Stadium 0 – bardzo wczesne (BCLC 0)
Jest to obecność pojedynczego guza o średnicy poniżej 2cm, bez inwazji naczyń, bez zmian satelitarnych, u pacjentów w dobrym stanie ogólnym (ECOG 0) i dobrze zachowaną czynnością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). W tym stadium chorobę rozpoznaje się u około 5–10% pacjentów[2].
Przeżycie 5-letnie osiąga 80–90% pacjentów leczonych za pomocą transplantacji lub resekcji wątroby[353][354] oraz 70% pacjentów leczonych RFA[305][354].
Stadium A – wczesne (BCLC A)
Jest to obecność pojedynczego guza o średnicy 2–5cm lub 3 guzków o średnicy do 3cm u pacjentów w dobrym stanie ogólnym (ECOG 0) i czynnością wątroby w klasie A lub B skali Childa-Pugha[2].
Przeżycie 5-letnie osiąga 50–70% pacjentów po przeprowadzonej transplantacji, resekcji wątroby lub RFA[354][20].
Stadium B – pośrednie (BCLC B)
Jest to obecność zmiany wieloguzkowej (więcej niż 3 guzki) u pacjentów w dobrym stanie ogólnym (ECOG 0)[2].
Przeżycie 2-letnie pacjentów nieleczonych[uwaga 15] osiąga 8–50% pacjentów[311][20], mediana przeżycia wynosi 16 miesięcy[2]. Pacjenci leczeni za pomocą TACE osiągają medianę przeżycia 19–20 miesięcy[311][2]. Chorzy najlepiej odpowiadający na leczenie TACE mogą osiągać medianę przeżycia 36–45 miesięcy[355][356].
Stadium C – zaawansowane (BCLC C)
Jest to stadium objawowej choroby nowotworowej u pacjentów w stanie ogólnym ECOG 1 lub 2, w którym rozpoznaje się inwazję dużych naczyń (wrotną lub segmentową) lub zajęcie węzłów chłonnych lub obecność przerzutów. Czynność wątroby w tej grupie jest w klasie A lub B skali Childa-Pugha[2].
Nieleczeni osiągają medianę przeżycia o wartości około 6 miesięcy[20]. Długość przeżycia może się różnić w zależności od czynności wątroby[20]. U chorych leczonych sorafenibem mediana przeżycia wynosi 9,5 miesiąca[357].
Stadium D – końcowe (BCLC D)
Jest to stadium u pacjentów w złym stanie ogólnym (ECOG > 2) lub o złej funkcji wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)[2].
W tym stadium mediana przeżycia wynosi od 3 do 4 miesięcy[20], 11% chorych osiąga jednoroczne przeżycie[357].
Klasyfikacja TNM
Stosowana powszechnie w onkologii klasyfikacja TNM w raku wątrobowokomórkowym ma mniejsze znaczenie, ponieważ nie ocenia rezerwy czynnościowej wątroby ani stanu ogólnego pacjenta. Obecnie obowiązuje klasyfikacja TNM z 2009 roku.
T – guz pierwotny
T
Opis
TX
Nie można ocenić guza pierwotnego
T0
Nie stwierdza się guza pierwotnego
T1
Pojedynczy guz nie naciekający naczyń
T2
Pojedynczy guz z naciekaniem naczyń lub guzy mnogie ≤5cm
T3
Guzy mnogie >5cm lub naciekanie głównego odgałęzienia żyły wrotnej lub wątrobowej
T4
Guz pojedynczy lub guzy mnogie z bezpośrednim naciekaniem innych narządów innych niż pęcherzyk żółciowy lub przechodzenie poza otrzewną trzewną
Maciej Krzakowski, Krzysztof Zieniewicz, Andrzej Habior, Andrzej Horban, Włodzimierz Olszewski, Janusz Cianciara, Krzysztof Simon, Marek Hartleb, Jarosław Reguła, Ryszard Pacho, Olgierd Rowiński, Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska, Marek Krawczyk, Piotr Małkowski, Jacek Jassem.Rak wątrobowokomórkowy – rozpoznanie i leczenie.„Onkologia w Praktyce Klinicznej”,2009.[dostęp 2014-06-29].brak numeru strony
Diagnosis and Therapy of Hepatocellular Carcinoma: Status Quo and a Glimpse at the Future, An Issue of Clinics in Liver Disease.Adrian Reuben (red.).Saunders,2011. ISBN978-1-4557-0465-1. Brak numerów stron w książce
D.Y.But,C.L.Lai,M.F.Yuen.Natural history of hepatitis-related hepatocellular carcinoma.„World J Gastroenterol”.14(11),s.1652–1656,Mar2008. PMID: 18350595.
Y.S.Guan,Q.He,M.Q.Wang.Transcatheter arterial chemoembolization: history for more than 30 years.„ISRN Gastroenterol”.2012,s.480650,2012. DOI: 10.5402/2012/480650. PMID: 22966466.
M.A.Friedman,P.A.Volberding,M.J.Cassidy,K.J.Resseri inni.Therapy for hepatocellular cancer with intrahepatic arterial adriamycin and 5-fluorouracil combined with whole-liver irradiation: a Northern California Oncology Group Study.„Cancer Treat Rep”.63(11–12).s.1885–1888. PMID: 230895.
N.C.Misra,M.S.Jaiswal,R.V.Singh,B.Das.Intrahepatic arterial infusion of combination of mitomycin-C and 5-fluorouracil in treatment of primary and metastatic liver carcinoma.„Cancer”.39(4),s.1425–1429,Apr1977. PMID: 192431.
S.Rossi,F.Fornari,C.Pathies,L.Buscarini.Thermal lesions induced by 480 KHz localized current field in guinea pig and pig liver.„Tumori”.76(1),s.54–57,Feb1990. PMID: 2181746.
J.M.Llovet,J.Bruix.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008.„J Hepatol”.48 Suppl 1,s.S20-37,2008. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.01.022. PMID: 18304676.
Piotr Małkowski, Marek Pacholczyk, Beata Łągiewska, Leszek Adadyński, Dariusz Wasiak, Artur Kwiatkowski, Andrzej Chmura, Jarosław Czerwiński.Rak wątrobowokomórkowy – epidemiologia i leczenie.„Przegl. Epidemiol.”.60 (4),2006.[dostęp 2014-07-01].[zarchiwizowane z adresu].brak numeru strony
J.F.Perz,G.L.Armstrong,L.A.Farrington,Y.J.Hutini inni.The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide.„J Hepatol”.45(4),s.529–538,Oct2006. DOI: 10.1016/j.jhep.2006.05.013. PMID: 16879891.
S.Caldwell,S.H.Park.The epidemiology of hepatocellular cancer: from the perspectives of public health problem to tumor biology.„J Gastroenterol”.44 Suppl 19,s.96–101,2009. DOI: 10.1007/s00535-008-2258-6. PMID: 19148801.
H.Oka,N.Kurioka,K.Kim,T.Kannoi inni.Prospective study of early detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.„Hepatology”.12(4 Pt 1),s.680–687,Oct1990. PMID: 1698703.
M.Okuda,K.Li,M.R.Beard,L.A.Showalteri inni.Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein.„Gastroenterology”.122(2),s.366–375,Feb2002. PMID: 11832451.
S.L.Friedman,M.J.Arthur.Activation of cultured rat hepatic lipocytes by Kupffer cell conditioned medium. Direct enhancement of matrix synthesis and stimulation of cell proliferation via induction of platelet-derived growth factor receptors.„J Clin Invest”.84(6),s.1780–1785,Dec1989. DOI: 10.1172/JCI114362. PMID: 2556445.
K.Matsuzaki.Modulation of TGF-beta signaling during progression of chronic liver diseases.„Front Biosci (Landmark Ed)”.14,s.2923–2934,2009. PMID: 19273245.
C.M.Schmidt,I.H.McKillop,P.A.Cahill,J.V.Sitzmann.Increased MAPK expression and activity in primary human hepatocellular carcinoma.„Biochem Biophys Res Commun”.236(1),s.54–58,Jul1997. DOI: 10.1006/bbrc.1997.6840. PMID: 9223425.
A.Satyanarayana,M.P.Manns,K.L.Rudolph.Telomeres and telomerase: a dual role in hepatocarcinogenesis.„Hepatology”.40(2),s.276–283,Aug2004. DOI: 10.1002/hep.20308. PMID: 15368430.
A.M.Di Bisceglie,A.C.Lyra,M.Schwartz,R.K.Reddyi inni.Hepatitis C-related hepatocellular carcinoma in the United States: influence of ethnic status.„Am J Gastroenterol”.98(9),s.2060–2063,Sep2003. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.t01-1-07641.x. PMID: 14499788.
C.J.Chen,H.I.Yang,J.Su,C.L.Jeni inni.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.„JAMA”.295(1),s.65–73,Jan2006. DOI: 10.1001/jama.295.1.65. PMID: 16391218.
B.Tang,W.D.Kruger,G.Chen,F.Sheni inni.Hepatitis B viremia is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic carriers.„J Med Virol”.72(1),s.35–40,Jan2004. DOI: 10.1002/jmv.10559. PMID: 14635008.
K.Ohkubo,Y.Kato,T.Ichikawa,Y.Kajiyai inni.Viral load is a significant prognostic factor for hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma.„Cancer”.94(10),s.2663–2668,May2002. PMID: 12173334.
R.Muroyama,N.Kato,H.Yoshida,M.Otsukai inni.Nucleotide change of codon 38 in the X gene of hepatitis B virus genotype C is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma.„J Hepatol”.45(6),s.805–812,Dec2006. DOI: 10.1016/j.jhep.2006.07.025. PMID: 17050029.
X.Ding,M.Mizokami,G.Yao,B.Xui inni.Hepatitis B virus genotype distribution among chronic hepatitis B virus carriers in Shanghai, China.„Intervirology”.44(1),s.43–47,2001. DOI: 10.1159/000050029. PMID: 11223719.
Luis Jesuino de Oliveria Andrade, Argemiro D’Oliveira, Junior, Rosangela Carvalho Melo, Emmanuel Conrado De Souza, Carolina Alves Costa Silva, Raymundo Paraná.Association Between Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma.„J Glob Infect Dis”,2009. DOI: 10.4103/0974-777X.52979.
H.B.El-Serag.Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States.„Hepatology”.36(5 Suppl 1),s.S74-83,Nov2002. DOI: 10.1053/jhep.2002.36807. PMID: 12407579.
A.Sangiovanni,E.Del Ninno,P.Fasani,C.De Fazioi inni.Increased survival of cirrhotic patients with a hepatocellular carcinoma detected during surveillance.„Gastroenterology”.126(4),s.1005–1014,Apr2004. PMID: 15057740.
K.Moriya,H.Fujie,Y.Shintani,H.Yotsuyanagii inni.The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice.„Nat Med”.4(9),s.1065–1067,Sep1998. DOI: 10.1038/2053. PMID: 9734402.
R.B.Ray,R.Steele,K.Meyer,R.Ray.Transcriptional repression of p53 promoter by hepatitis C virus core protein.„J Biol Chem”.272(17),s.10983–10986,Apr1997. PMID: 9110985.
T.Yamanaka,T.Kodama,T.Doi.Subcellular localization of HCV core protein regulates its ability for p53 activation and p21 suppression.„Biochem Biophys Res Commun”.294(3),s.528–534,Jun2002. DOI: 10.1016/S0006-291X(02)00508-9. PMID: 12056798.
H.J.Kwun,K.L.Jang.Dual effects of hepatitis C virus Core protein on the transcription of cyclin-dependent kinase inhibitor p21 gene.„J Viral Hepat”.10(4),s.249–255,Jul2003. PMID: 12823590.
T.Tsutsumi,T.Suzuki,K.Moriya,Y.Shintanii inni.Hepatitis C virus core protein activates ERK and p38 MAPK in cooperation with ethanol in transgenic mice.„Hepatology”.38(4),s.820–828,Oct2003. DOI: 10.1053/jhep.2003.50399. PMID: 14512869.
M.Levrero.Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C.„Oncogene”.25(27),s.3834–3847,Jun2006. DOI: 10.1038/sj.onc.1209562. PMID: 16799625.
R.Romeo,B.Foglieni,G.Casazza,M.Spreaficoi inni.High serum levels of HDV RNA are predictors of cirrhosis and liver cancer in patients with chronic hepatitis delta.„PLoS One”.9(3),s.e92062,2014. DOI: 10.1371/journal.pone.0092062. PMID: 24658127.
H.Kuper,A.Tzonou,E.Kaklamani,C.C.Hsiehi inni.Tobacco smoking, alcohol consumption and their interaction in the causation of hepatocellular carcinoma.„Int J Cancer”.85(4),s.498–502,Feb2000. PMID: 10699921.
M.Yamauchi,M.Nakahara,Y.Maezawa,S.Satohi inni.Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis C.„Am J Gastroenterol”.88(1),s.39–43,Jan1993. PMID: 7678368.
G.Corrao,F.Carle,A.R.Lepore,E.Zepponii inni.Interaction between alcohol consumption and positivity for antibodies to hepatitis C virus on the risk of liver cirrhosis: a case-control study. Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease.„Eur J Epidemiol”.8(5),s.634–639,Sep1992. PMID: 1330673.
E.Bugianesi,N.Leone,E.Vanni,G.Marchesinii inni.Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma.„Gastroenterology”.123(1),s.134–140,Jul2002. PMID: 12105842.
J.M.Clark,A.M.Diehl.Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis.„JAMA”.289(22),s.3000–3004,Jun2003. DOI: 10.1001/jama.289.22.3000. PMID: 12799409.
M.S.Ascha,I.A.Hanouneh,R.Lopez,T.A.Tamimii inni.The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis.„Hepatology”.51(6),s.1972–1978,Jun2010. DOI: 10.1002/hep.23527. PMID: 20209604.
S.Kojima,N.Watanabe,M.Numata,T.Ogawai inni.Increase in the prevalence of fatty liver in Japan over the past 12 years: analysis of clinical background.„J Gastroenterol”.38(10),s.954–961,2003. DOI: 10.1007/s00535-003-1178-8. PMID: 14614602.
J.A.Price,S.J.Kovach,T.Johnson,L.G.Koniarisi inni.Insulin-like growth factor I is a comitogen for hepatocyte growth factor in a rat model of hepatocellular carcinoma.„Hepatology”.36(5),s.1089–1097,Nov2002. DOI: 10.1053/jhep.2002.36158. PMID: 12395318.
W.Hu,Z.Feng,J.Eveleigh,G.Iyeri inni.The major lipid peroxidation product, trans-4-hydroxy-2-nonenal, preferentially forms DNA adducts at codon 249 of human p53 gene, a unique mutational hotspot in hepatocellular carcinoma.„Carcinogenesis”.23(11),s.1781–1789,Nov2002. PMID: 12419825.
M.Kitade,H.Yoshiji,H.Kojima,Y.Ikenakai inni.Leptin-mediated neovascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats.„Hepatology”.44(4),s.983–991,Oct2006. DOI: 10.1002/hep.21338. PMID: 17006938.
J.A.Davila,R.O.Morgan,Y.Shaib,K.A.McGlynni inni.Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case control study.„Gut”.54(4),s.533–539,Apr2005. DOI: 10.1136/gut.2004.052167. PMID: 15753540.
H.B.El-Serag,T.Tran,J.E.Everhart.Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma.„Gastroenterology”.126(2),s.460–468,Feb2004. PMID: 14762783.
A.L.Mason,J.Y.Lau,N.Hoang,K.Qiani inni.Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection.„Hepatology”.29(2),s.328–333,Feb1999. DOI: 10.1002/hep.510290235. PMID: 9918906.
E.A.Bailey,R.S.Iyer,M.P.Stone,T.M.Harrisi inni.Mutational properties of the primary aflatoxin B1-DNA adduct.„Proc Natl Acad Sci U S A”.93(4),s.1535–1539,Feb1996. PMID: 8643667.
H.C.Wu,R.Santella.The role of aflatoxins in hepatocellular carcinoma.„Hepat Mon”.12(10 HCC),s.e7238,Oct2012. DOI: 10.5812/hepatmon.7238. PMID: 23162603.
C.P.Wild,Y.Y.Gong.Mycotoxins and human disease: a largely ignored global health issue.„Carcinogenesis”.31(1),s.71–82,Jan2010. DOI: 10.1093/carcin/bgp264. PMID: 19875698.
Y.Liu,F.Wu.Global burden of aflatoxin-induced hepatocellular carcinoma: a risk assessment.„Environ Health Perspect”.118(6),s.818–824,Jun2010. DOI: 10.1289/ehp.0901388. PMID: 20172840.
G.D.Kirk,E.Bah,R.Montesano.Molecular epidemiology of human liver cancer: insights into etiology, pathogenesis and prevention from The Gambia, West Africa.„Carcinogenesis”.27(10),s.2070–2082,Oct2006. DOI: 10.1093/carcin/bgl060. PMID: 16679307.
S.Y.Kuang,S.Lekawanvijit,N.Maneekarn,S.Thongsawati inni.Hepatitis B 1762T/1764A mutations, hepatitis C infection, and codon 249 p53 mutations in hepatocellular carcinomas from Thailand.„Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”.14(2),s.380–384,Feb2005. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-04-0380. PMID: 15734961.
G.Strohmeyer,C.Niederau,W.Stremmel.Survival and causes of death in hemochromatosis. Observations in 163 patients.„Ann N Y Acad Sci”.526,s.245–257,1988. PMID: 3389643.
R.A.Bradbear,C.Bain,V.Siskind,F.D.Schofieldi inni.Cohort study of internal malignancy in genetic hemochromatosis and other chronic nonalcoholic liver diseases.„J Natl Cancer Inst”.75(1),s.81–84,Jul1985. PMID: 2989605.
D.A.Rudnick,D.H.Perlmutter.Alpha-1-antitrypsin deficiency: a new paradigm for hepatocellular carcinoma in genetic liver disease.„Hepatology”.42(3),s.514–521,Sep2005. DOI: 10.1002/hep.20815. PMID: 16044402.
A.N.Elzouki,S.Eriksson.Risk of hepatobiliary disease in adults with severe alpha 1-antitrypsin deficiency (PiZZ): is chronic viral hepatitis B or C an additional risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma?.„Eur J Gastroenterol Hepatol”.8(10),s.989–994,Oct1996. PMID: 8930564.
A.G.Weinberg,C.E.Mize,H.G.Worthen.The occurrence of hepatoma in the chronic form of hereditary tyrosinemia.„J Pediatr”.88(3),s.434–438,Mar1976. PMID: 173827.
C.Andant,H.Puy,C.Bogard,J.Faivrei inni.Hepatocellular carcinoma in patients with acute hepatic porphyria: frequency of occurrence and related factors.„J Hepatol”.32(6),s.933–939,Jun2000. PMID: 10898313.
H.Salata,J.M.Cortés,R.Enríquez de Salamanca,H.Olivai inni.Porphyria cutanea tarda and hepatocellular carcinoma. Frequency of occurrence and related factors.„J Hepatol”.1(5),s.477–487,1985. PMID: 2997323.
L.M.Franco,V.Krishnamurthy,D.Bali,D.A.Weinsteini inni.Hepatocellular carcinoma in glycogen storage disease type Ia: a case series.„J Inherit Metab Dis”.28(2),s.153–162,2005. DOI: 10.1007/s10545-005-7500-2. PMID: 15877204.
S.Maheshwari,A.Sarraj,J.Kramer,H.B.El-Serag.Oral contraception and the risk of hepatocellular carcinoma.„J Hepatol”.47(4),s.506–513,Oct2007. DOI: 10.1016/j.jhep.2007.03.015. PMID: 17462781.
Y.H.Chou,H.J.Chiou,C.M.Tiu,S.Y.Chioui inni.Duplex Doppler ultrasound of hepatic Schistosomiasis japonica: a study of 47 patients.„Am J Trop Med Hyg”.68(1),s.18–23,Jan2003. PMID: 12556142.
S.Ezzat,M.Abdel-Hamid,S.A.Eissa,N.Mokhtari inni.Associations of pesticides, HCV, HBV, and hepatocellular carcinoma in Egypt.„Int J Hyg Environ Health”.208(5),s.329–339,2005. PMID: 16217918.
T.Mizoue,N.Tokui,K.Nishisaka,S.Nishisakai inni.Prospective study on the relation of cigarette smoking with cancer of the liver and stomach in an endemic region.„Int J Epidemiol”.29(2),s.232–237,Apr2000. PMID: 10817118.
Y.H.Yun,K.W.Jung,J.M.Bae,J.S.Leei inni.Cigarette smoking and cancer incidence risk in adult men: National Health Insurance Corporation Study.„Cancer Detect Prev”.29(1),s.15–24,2005. DOI: 10.1016/j.cdp.2004.08.006. PMID: 15734213.
A.A.Evans,G.Chen,E.A.Ross,F.M.Sheni inni.Eight-year follow-up of the 90,000-person Haimen City cohort: I. Hepatocellular carcinoma mortality, risk factors, and gender differences.„Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”.11(4),s.369–376,Apr2002. PMID: 11927497.
M.Munaka,K.Kohshi,T.Kawamoto,S.Takasawai inni.Genetic polymorphisms of tobacco- and alcohol-related metabolizing enzymes and the risk of hepatocellular carcinoma.„J Cancer Res Clin Oncol”.129(6),s.355–360,Jun2003. DOI: 10.1007/s00432-003-0439-5. PMID: 12759747.
C.A.Sun,D.M.Wu,C.C.Lin,S.N.Lui inni.Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a prospective study of 12,008 men in Taiwan.„Am J Epidemiol”.157(8),s.674–682,Apr2003. PMID: 12697571.
S.H.Jee,H.Ohrr,J.W.Sull,J.M.Samet.Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B, and risk for hepatocellular carcinoma in Korea.„J Natl Cancer Inst”.96(24),s.1851–1856,Dec2004. DOI: 10.1093/jnci/djh334. PMID: 15601641.
J.Meza-Junco,A.J.Montaño-Loza,B.Martínez-Benitez,E.Kimura-Hayama.Hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune liver diseases: two case reports and literature review.„Ann Hepatol”.6(2).s.122–126. PMID: 17519838.
Y.Liang,Z.Yang,R.Zhong.Primary biliary cirrhosis and cancer risk: a systematic review and meta-analysis.„Hepatology”.56(4),s.1409–1417,Oct2012. DOI: 10.1002/hep.25788. PMID: 22504852.
K.Harada,J.Hirohara,Y.Ueno,T.Nakanoi inni.Incidence of and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: national data from Japan.„Hepatology”.57(5),s.1942–1949,May2013. DOI: 10.1002/hep.26176. PMID: 23197466.
F.Turati,V.Edefonti,R.Talamini,M.Ferraronii inni.Family history of liver cancer and hepatocellular carcinoma.„Hepatology”.55(5),s.1416–1425,May2012. DOI: 10.1002/hep.24794. PMID: 22095619.
M.M.Hassan,M.R.Spitz,M.B.Thomas,S.A.Curleyi inni.The association of family history of liver cancer with hepatocellular carcinoma: a case-control study in the United States.„J Hepatol”.50(2),s.334–341,Feb2009. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.08.016. PMID: 19070394.
Marek Krawczyk, Waldemar Patkowski:III.J.17.4. Rak wątrobowokomórkowy. W:Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych 2013.Kraków:Medycyna Praktyczna,2013,s.1111. ISBN978-83-7430-379-8.
K.K.Tanabe,A.Lemoine,D.M.Finkelstein,H.Kawasakii inni.Epidermal growth factor gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.„JAMA”.299(1),s.53–60,Jan2008. DOI: 10.1001/jama.2007.65. PMID: 18167406.
M.H.Chang,C.J.Chen,M.S.Lai,H.M.Hsui inni.Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group.„N Engl J Med”.336(26),s.1855–1859,Jun1997. DOI: 10.1056/NEJM199706263362602. PMID: 9197213.
M.H.Chang.Decreasing incidence of hepatocellular carcinoma among children following universal hepatitis B immunization.„Liver Int”.23(5),s.309–314,Oct2003. PMID: 14708890.
C.Vandelli,F.Renzo,L.Romanò,S.Tisminetzkyi inni.Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study.„Am J Gastroenterol”.99(5),s.855–859,May2004. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2004.04150.x. PMID: 15128350.
D.B.Brettler,P.M.Mannucci,A.Gringeri,J.E.Raskoi inni.The low risk of hepatitis C virus transmission among sexual partners of hepatitis C-infected hemophilic males: an international, multicenter study.„Blood”.80(2),s.540–543,Jul1992. PMID: 1627805.
K.M.Roy,D.J.Goldberg,S.Hutchinson,S.O.Cameroni inni.Hepatitis C virus among self declared non-injecting sexual partners of injecting drug users.„J Med Virol”.74(1),s.62–66,Sep2004. DOI: 10.1002/jmv.20146. PMID: 15258969.
J.G.Feldman,H.Minkoff,S.Landesman,J.Dehovitz.Heterosexual transmission of hepatitis C, hepatitis B, and HIV-1 in a sample of inner city women.„Sex Transm Dis”.27(6),s.338–342,Jul2000. PMID: 10907909.
R.D.Kouyos,A.Rauch,D.L.Braun,W.L.Yangi inni.Higher Risk of Incident Hepatitis C Virus Coinfection Among Men Who Have Sex With Men, in Whom the HIV Genetic Bottleneck at Transmission Was Wide.„J Infect Dis”,Jun2014. DOI: 10.1093/infdis/jiu315. PMID: 24943723.
A.T.Urbanus,T.J.Van De Laar,R.Geskus,J.W.Vanhommerigi inni.Trends in hepatitis C virus infections among MSM attending a sexually transmitted infection clinic; 1995–2010.„AIDS”.28(5),s.781–790,Mar2014. DOI: 10.1097/QAD.0000000000000126. PMID: 24832014.
Q.Qu,S.Wang,S.Chen,L.Zhoui inni.Prognostic role and significance of paraneoplastic syndromes in hepatocellular carcinoma.„Am Surg”.80(2),s.191–196,Feb2014. PMID: 24480222.
P.E.Chang,W.C.Ong,H.F.Lui,C.K.Tan.Epidemiology and prognosis of paraneoplastic syndromes in hepatocellular carcinoma.„ISRN Oncol”.2013,s.684026,2013. DOI: 10.1155/2013/684026. PMID: 24396608.
P.Tudela,B.Soldevila,J.M.Mòdol,E.Domènech.Hypercalcemic encephalopathy in a patient with hepatocellular carcinoma.„Dig Dis Sci”.52(11),s.3296–3297,Nov2007. DOI: 10.1007/s10620-006-9159-4. PMID: 17429730.
M.W.Ghobrial,J.George,S.Mannam,S.R.Henien.Severe hypercalcemia as an initial presenting manifestation of hepatocellular carcinoma.„Can J Gastroenterol”.16(9),s.607–609,Sep2002. PMID: 12362213.
S.Sultan-e-Rome,A.A.Sharif,Shah.Parathryoid hormone related peptide causing hypercalcaemia in a patient with hepatocellular carcinoma.„J Pak Med Assoc”.63(2),s.263–264,Feb2013. PMID: 23894909.Sprawdź autora:3.
P.E.Chang,C.K.Tan.Paraneoplastic erythrocytosis as a primary presentation of hepatocellular carcinoma.„Indian J Med Sci”.63(5),s.202–203,May2009. DOI: 10.4103/0019-5359.53167. PMID: 19584492.
K.Okushin,Y.Asaoka,I.Fukuda,N.Fujiwarai inni.IGF-II Producing Hepatocellular Carcinoma Treated with Sorafenib: Metabolic Complications and a Foresight to Molecular Targeting Therapy to the IGF Signal.„Case Rep Gastroenterol”.6(3),s.784–789,Sep2012. DOI: 10.1159/000346462. PMID: 23341802.
M.Sorlini,F.Benini,P.Cravarezza,G.Romanelli.Hypoglycemia, an atypical early sign of hepatocellular carcinoma.„J Gastrointest Cancer”.41(3),s.209–211,Sep2010. DOI: 10.1007/s12029-010-9137-0. PMID: 20204540.
G.Hinterhuber,J.Drach,E.Riedl,K.Böhleri inni.Paraneoplastic pemphigus in association with hepatocellular carcinoma.„J Am Acad Dermatol”.49(3),s.538–540,Sep2003. PMID: 12963927.
M.J.Kim,J.A.Kim,M.S.Sung,J.K.Min.Hepatocellular carcinoma, polymyositis, rhabdomyolysis, and acute renal failure.„J Korean Med Sci”.19(6),s.891–894,Dec2004. PMID: 15608404.
K.Hasegawa,H.Uesugi,K.Kubota,Y.Ugawai inni.Polymyositis as a paraneoplastic manifestation of hepatocellular carcinoma.„Hepatogastroenterology”.47(35).s.1425–1427. PMID: 11100367.
R.Tekaya,K.Abdelghni,L.Abdelmoula,C.Ben Hadj Yahiai inni.Hepatocellular carcinoma with polymyositis as an initial symptom: a case report.„Acta Clin Belg”.66(1).s.53–54. DOI: 10.1179/ACB.66.1.2062515. PMID: 21485765.
D.Kishore,V.Khurana,A.Raj,I.S.Gambhiri inni.Hepatocellular carcinoma presenting as polymyositis: a paraneoplastic syndrome.„Ann Saudi Med”.31(5).s.533–535. DOI: 10.4103/0256-4947.84636. PMID: 21911994.
L.Apostolidis,C.Kahlert,A.Siegmund,R.Thomi inni.Remission of paraneoplastic dermatomyositis associated with hepatocellular carcinoma under prednisolone and azathiopin, and concommittant sorafenib.„Onkologie”.32(1–2),s.50–53,Feb2009. DOI: 10.1159/000183750. PMID: 19209021.
K.M.Kee,J.H.Wang,C.M.Lee,C.S.Changchieni inni.Chronic hepatitis C virus infection associated with dermatomyositis and hepatocellular carcinoma.„Chang Gung Med J”.27(11),s.834–839,Nov2004. PMID: 15796260.
N.Toshikuni,R.Torigoe,M.Mitsunaga,A.Omotoi inni.Dermatomyositis associated with hepatocellular carcinoma in an elderly female patient with hepatitis C virus-related liver cirrhosis.„World J Gastroenterol”.12(10),s.1641–1644,Mar2006. PMID: 16570363.
S.J.Hwang,J.C.Luo,C.P.Li,C.W.Chui inni.Thrombocytosis: a paraneoplastic syndrome in patients with hepatocellular carcinoma.„World J Gastroenterol”.10(17),s.2472–2477,Sep2004. PMID: 15300887.
M.Inuzuka,K.Tomita,Y.Tokura,M.Takigawa.Acquired ichthyosis associated with dermatomyositis in a patient with hepatocellular carcinoma.„Br J Dermatol”.144(2),s.416–417,Feb2001. PMID: 11251586.
W.S.Huang,L.Y.Liao,C.S.Wang,P.H.Chen.Hepatocellular carcinoma presenting with acquired porphyria: a case report and review of the literature.„Changgeng Yi Xue Za Zhi”.22(1),s.111–116,Mar1999. PMID: 10418219.
G.Kamińska-Winciorek,L.Brzezińska-Wcisło,A.Lis-Swiety,E.Krauze.Paraneoplastic type of acanthosis nigricans in patient with hepatocellular carcinoma.„Adv Med Sci”.52,s.254–256,2007. PMID: 18217428.
JerzyStachura,WenancjuszDomagała:Patologia znaczy słowo o chorobie.Kraków:Polska Akademia Umiejętności,2003. ISBN83-88857-65-7. Brak numerów stron w książce
J.Bruix,M.Sherman,J.M.Llovet,M.Beaugrandi inni.Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver.„J Hepatol”.35(3),s.421–430,Sep2001. PMID: 11592607.
N.Okazaki,M.Yoshino,T.Yoshida,M.Suzukii inni.Evaluation of the prognosis for small hepatocellular carcinoma based on tumor volume doubling time. A preliminary report.„Cancer”.63(11),s.2207–2210,Jun1989. PMID: 2541886.
M.Cottone,R.Virdone,G.Fusco,A.Orlandoi inni.Asymptomatic hepatocellular carcinoma in Child’s A cirrhosis. A comparison of natural history and surgical treatment.„Gastroenterology”.96(6),s.1566–1571,Jun1989. PMID: 2469617.
J.Kaczynski,G.Hansson,S.Wallerstedt.Metastases in cases with hepatocellular carcinoma in relation to clinicopathologic features of the tumor. An autopsy study from a low endemic area.„Acta Oncol”.34(1),s.43–48,1995. PMID: 7865235.
K.Yuki,S.Hirohashi,M.Sakamoto,T.Kanaii inni.Growth and spread of hepatocellular carcinoma. A review of 240 consecutive autopsy cases.„Cancer”.66(10),s.2174–2179,Nov1990. PMID: 2171748.
D.Santini,F.Pantano,F.Riccardi,G.G.Di Costanzoi inni.Natural history of malignant bone disease in hepatocellular carcinoma: final results of a multicenter bone metastasis survey.„PLoS One”.9(8),s.e105268,2014. DOI: 10.1371/journal.pone.0105268. PMID: 25170882.
L.Bolondi,S.Gaiani,N.Celli,R.Golfierii inni.Characterization of small nodules in cirrhosis by assessment of vascularity: the problem of hypovascular hepatocellular carcinoma.„Hepatology”.42(1),s.27–34,Jul2005. DOI: 10.1002/hep.20728. PMID: 15954118.
T.Roskams,M.Kojiro.Pathology of early hepatocellular carcinoma: conventional and molecular diagnosis.„Semin Liver Dis”.30(1),s.17–25,Feb2010. DOI: 10.1055/s-0030-1247129. PMID: 20175030.
A.Forner,R.Vilana,C.Ayuso,L.Bianchii inni.Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma.„Hepatology”.47(1),s.97–104,Jan2008. DOI: 10.1002/hep.21966. PMID: 18069697.
A.Sangiovanni,M.A.Manini,M.Iavarone,R.Romeoi inni.The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis.„Gut”.59(5),s.638–644,May2010. DOI: 10.1136/gut.2009.187286. PMID: 19951909.
A.Kircher,G.Bongartz,E.M.Merkle,C.J.Zech.[Rational imaging of hepatocellular carcinoma. The challenge of multimodal diagnostic criteria].„Radiologe”.54(7),s.664–672,Jul2014. DOI: 10.1007/s00117-014-2652-4. PMID: 25047522.
O.Matsui,M.Kadoya,T.Kameyama,J.Yoshikawai inni.Benign and malignant nodules in cirrhotic livers: distinction based on blood supply.„Radiology”.178(2),s.493–497,Feb1991. DOI: 10.1148/radiology.178.2.1846240. PMID: 1846240.
M.Ebara,H.Fukuda,Y.Kojima,N.Morimotoi inni.Small hepatocellular carcinoma: relationship of signal intensity to histopathologic findings and metal content of the tumor and surrounding hepatic parenchyma.„Radiology”.210(1),s.81–88,Jan1999. DOI: 10.1148/radiology.210.1.r99ja4181. PMID: 9885591.
Z.Zheng,W.Liang,D.P.Milgrom,Z.Zhengi inni.Liver transplantation versus liver resection in the treatment of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies.„Transplantation”.97(2),s.227–234,Jan2014. DOI: 10.1097/TP.0b013e3182a89383. PMID: 24142034.
T.Nishiharu,Y.Yamashita,A.Arakawa,S.Sumii inni.Sonographic comparison of intraarterial CO2 and helium microbubbles for detection of hepatocellular carcinoma: preliminary observations.„Radiology”.206(3),s.767–771,Mar1998. DOI: 10.1148/radiology.206.3.9494499. PMID: 9494499.
C.I.Dumitrescu,I.A.Gheonea,L.Săndulescu,V.Surlini inni.Contrast enhanced ultrasound and magnetic resonance imaging in hepatocellular carcinoma diagnosis.„Med Ultrason”.15(4),s.261–267,Dec2013. PMID: 24286088.
C.Reinhold,L.Hammers,C.R.Taylor,C.L.Quedens-Casei inni.Characterization of focal hepatic lesions with duplex sonography: findings in 198 patients.„AJR Am J Roentgenol”.164(5),s.1131–1135,May1995. DOI: 10.2214/ajr.164.5.7717219. PMID: 7717219.
S.G.Zheng,H.X.Xu,L.N.Liu.Management of hepatocellular carcinoma: The role of contrast-enhanced ultrasound.„World J Radiol”.6(1),s.7–14,Jan2014. DOI: 10.4329/wjr.v6.i1.7. PMID: 24578787.
K.H.Hwang,D.J.Choi,S.Y.Lee,M.K.Leei inni.Evaluation of patients with hepatocellular carcinomas using [(11)C]acetate and [(18)F]FDG PET/CT: A preliminary study.„Appl Radiat Isot”.67(7–8).s.1195–1198. DOI: 10.1016/j.apradiso.2009.02.011. PMID: 19342249.
S.Liangpunsakul,D.Agarwal,J.C.Horlander,B.Kieffi inni.Positron emission tomography for detecting occult hepatocellular carcinoma in hepatitis C cirrhotics awaiting for liver transplantation.„Transplant Proc”.35(8),s.2995–2997,Dec2003. PMID: 14697959.
R.Dierckx,A.Maes,M.Peeters,C.Van De Wiele.FDG PET for monitoring response to local and locoregional therapy in HCC and liver metastases.„Q J Nucl Med Mol Imaging”.53(3),s.336–342,Jun2009. PMID: 19521313.
Y.Iwata,S.Shiomi,N.Sasaki,H.Jomurai inni.Clinical usefulness of positron emission tomography with fluorine-18-fluorodeoxyglucose in the diagnosis of liver tumors.„Ann Nucl Med”.14(2),s.121–126,Apr2000. PMID: 10830530.
J.N.Talbot,L.Fartoux,S.Balogova,V.Natafi inni.Detection of hepatocellular carcinoma with PET/CT: a prospective comparison of 18F-fluorocholine and 18F-FDG in patients with cirrhosis or chronic liver disease.„J Nucl Med”.51(11),s.1699–1706,Nov2010. DOI: 10.2967/jnumed.110.075507. PMID: 20956466.
F.Durand,J.Belghiti,V.Paradis.Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: role of biopsy.„Liver Transpl”.13(11 Suppl 2),s.S17-23,Nov2007. DOI: 10.1002/lt.21326. PMID: 17969095.
M.Kojiro,I.R.Wanless,V.Alves,S.Badvei inni.Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia.„Hepatology”.49(2),s.658–664,Feb2009. DOI: 10.1002/hep.22709. PMID: 19177576.
M.Borzio,F.Borzio,R.Macchi,A.M.Crocei inni.The evaluation of fine-needle procedures for the diagnosis of focal liver lesions in cirrhosis.„J Hepatol”.20(1),s.117–121,Jan1994. PMID: 8201212.
M.A.Silva,B.Hegab,C.Hyde,B.Guoi inni.Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis.„Gut”.57(11),s.1592–1596,Nov2008. DOI: 10.1136/gut.2008.149062. PMID: 18669577.
E.N.Debruyne,J.R.Delanghe.Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha-fetoprotein: new aspects and applications.„Clin Chim Acta”.395(1–2),s.19–26,Sep2008. DOI: 10.1016/j.cca.2008.05.010. PMID: 18538135.
F.Trevisani,P.E.D’Intino,A.M.Morselli-Labate,G.Mazzellai inni.Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status.„J Hepatol”.34(4),s.570–575,Apr2001. PMID: 11394657.
P.Tangkijvanich,N.Anukulkarnkusol,P.Suwangool,S.Lertmahariti inni.Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma: analysis based on serum alpha-fetoprotein levels.„J Clin Gastroenterol”.31(4),s.302–308,Dec2000. PMID: 11129271.
P.J.Johnson.The role of serum alpha-fetoprotein estimation in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma.„Clin Liver Dis”.5(1),s.145–159,Feb2001. PMID: 11218912.
A.Singal,M.L.Volk,A.Waljee,R.Salgiai inni.Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.„Aliment Pharmacol Ther”.30(1),s.37–47,Jul2009. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.04014.x. PMID: 19392863.
B.Zhang,B.Yang.Combined alpha fetoprotein testing and ultrasonography as a screening test for primary liver cancer.„J Med Screen”.6(2),s.108–110,1999. PMID: 10444731.
M.Kobayashi,T.Hosaka,K.Ikeda,Y.Sekoi inni.Highly sensitive AFP-L3% assay is useful for predicting recurrence of hepatocellular carcinoma after curative treatment pre- and postoperatively.„Hepatol Res”.41(11),s.1036–1045,Nov2011. DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00858.x. PMID: 21883741.
A.Singhal,M.Jayaraman,D.N.Dhanasekaran,V.Kohli.Molecular and serum markers in hepatocellular carcinoma: predictive tools for prognosis and recurrence.„Crit Rev Oncol Hematol”.82(2),s.116–140,May2012. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2011.05.005. PMID: 21680198.
A.Leerapun,S.V.Suravarapu,J.P.Bida,R.J.Clarki inni.The utility of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: evaluation in a United States referral population.„Clin Gastroenterol Hepatol”.5(3),s.394-402; quiz 267,Mar2007. DOI: 10.1016/j.cgh.2006.12.005. PMID: 17368240.
P.Tangkijvanich,P.Tosukhowong,P.Bunyongyod,S.Lertmahariti inni.Alpha-L-fucosidase as a serum marker of hepatocellular carcinoma in Thailand.„Southeast Asian J Trop Med Public Health”.30(1),s.110–114,Mar1999. PMID: 10695798.
G.Giannelli,F.Marinosci,C.Sgarra,L.Lupoi inni.Clinical role of tissue and serum levels of SCCA antigen in hepatocellular carcinoma.„Int J Cancer”.116(4),s.579–583,Sep2005. DOI: 10.1002/ijc.20847. PMID: 15825162.
F.R.Fritzsche,G.Kristiansen,M.O.Riener,M.Dieteli inni.GOLPH2 expression may serve as diagnostic marker in seminomas.„BMC Urol”.10,s.4,2010. DOI: 10.1186/1471-2490-10-4. PMID: 20184749.
Y.Shi,J.Chen,L.Li,Z.Suni inni.A study of diagnostic value of golgi protein GP73 and its genetic assay in primary hepatic carcinoma.„Technol Cancer Res Treat”.10(3),s.287–294,Jun2011. PMID: 21517136.
L.Tian,Y.Wang,D.Xu,J.Guii inni.Serological AFP/Golgi protein 73 could be a new diagnostic parameter of hepatic diseases.„Int J Cancer”.129(8),s.1923–1931,Oct2011. DOI: 10.1002/ijc.25838. PMID: 21140449.
Y.L.Mao,H.Y.Yang,H.F.Xu,X.T.Sangi inni.[Significance of Golgi glycoprotein 73, a new tumor marker in diagnosis of hepatocellular carcinoma: a primary study].„Zhonghua Yi Xue Za Zhi”.88(14),s.948–951,Apr2008. PMID: 18756964.
Y.Zhang,Z.S.Deng,M.M.Liao,N.Wangi inni.Tumor associated glycoprotein-72 is a novel marker for poor survival in hepatocellular carcinoma.„Pathol Oncol Res”.18(4),s.911–916,Oct2012. DOI: 10.1007/s12253-012-9521-0. PMID: 22434316.
S.Terasaki,S.Kaneko,K.Kobayashi,A.Nonomurai inni.Histological features predicting malignant transformation of nonmalignant hepatocellular nodules: a prospective study.„Gastroenterology”.115(5),s.1216–1222,Nov1998. PMID: 9797377.
M.Borzio,S.Fargion,F.Borzio,A.L.Fracanzanii inni.Impact of large regenerative, low grade and high grade dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma development.„J Hepatol”.39(2),s.208–214,Aug2003. PMID: 12873817.
J.Bruix,A.Castells,J.Bosch,F.Feui inni.Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of preoperative portal pressure.„Gastroenterology”.111(4),s.1018–1022,Oct1996. PMID: 8831597.
A.Cucchetti,F.Piscaglia,E.Caturelli,L.Benvegnùi inni.Comparison of recurrence of hepatocellular carcinoma after resection in patients with cirrhosis to its occurrence in a surveilled cirrhotic population.„Ann Surg Oncol”.16(2),s.413–422,Feb2009. DOI: 10.1245/s10434-008-0232-4. PMID: 19034578.
S.Arii,S.Tanaka,Y.Mitsunori,N.Nakamurai inni.Surgical strategies for hepatocellular carcinoma with special reference to anatomical hepatic resection and intraoperative contrast-enhanced ultrasonography.„Oncology”.78 Suppl 1,s.125–130,Jul2010. DOI: 10.1159/000315240. PMID: 20616594.
E.Adachi,T.Maeda,T.Matsumata,K.Shirabei inni.Risk factors for intrahepatic recurrence in human small hepatocellular carcinoma.„Gastroenterology”.108(3),s.768–775,Mar1995. PMID: 7875479.
G.L.Grazi,G.Ercolani,F.Pierangeli,M.Del Gaudioi inni.Improved results of liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis give the procedure added value.„Ann Surg”.234(1),s.71–78,Jul2001. PMID: 11420485.
Y.Fong,R.L.Sun,W.Jarnagin,L.H.Blumgart.An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center.„Ann Surg”.229(6),s.790-799; discussion 799-800,Jun1999. PMID: 10363892.
Y.Miyake,A.Takaki,Y.Iwasaki,K.Yamamoto.Meta-analysis: interferon-alpha prevents the recurrence after curative treatment of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma.„J Viral Hepat”.17(4),s.287–292,Apr2010. DOI: 10.1111/j.1365-2893.2009.01181.x. PMID: 19732321.
V.Mazzaferro,R.Romito,M.Schiavo,L.Marianii inni.Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis.„Hepatology”.44(6),s.1543–1554,Dec2006. DOI: 10.1002/hep.21415. PMID: 17133492.
V.Mazzaferro,E.Regalia,R.Doci,S.Andreolai inni.Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis.„N Engl J Med”.334(11),s.693–699,Mar1996. DOI: 10.1056/NEJM199603143341104. PMID: 8594428.
S.Jonas,W.O.Bechstein,T.Steinmüller,M.Herrmanni inni.Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis.„Hepatology”.33(5),s.1080–1086,May2001. DOI: 10.1053/jhep.2001.23561. PMID: 11343235.
M.E.Facciuto,M.K.Singh,N.Lubezky,M.A.Selimi inni.Tumors With Intrahepatic Bile Duct Differentiation in Cirrhosis: Implications on Outcomes After Liver Transplantation.„Transplantation”,Jul2014. DOI: 10.1097/TP.0000000000000286. PMID: 25029385.
R.Ramanathan,A.Sharma,D.D.Lee,M.Behnkei inni.Multimodality therapy and liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a 14-year prospective analysis of outcomes.„Transplantation”.98(1),s.100–106,Jul2014. DOI: 10.1097/01.TP.0000441090.39840.b0. PMID: 24503764.
J.M.Llovet,J.Fuster,J.Bruix.Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation.„Hepatology”.30(6),s.1434–1440,Dec1999. DOI: 10.1002/hep.510300629. PMID: 10573522.
V.Mazzaferro,C.Battiston,S.Perrone,A.Pulvirentii inni.Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study.„Ann Surg”.240(5),s.900–909,Nov2004. PMID: 15492574.
P.E.Majno,R.Adam,H.Bismuth,D.Castaingi inni.Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.„Ann Surg”.226(6),s.688-701; discussion 701-3,Dec1997. PMID: 9409568.
P.M.Porrett,H.Peterman,M.Rosen,S.Sonnadi inni.Lack of benefit of pre-transplant locoregional hepatic therapy for hepatocellular cancer in the current MELD era.„Liver Transpl”.12(4),s.665–673,Apr2006. DOI: 10.1002/lt.20636. PMID: 16482577.
A.E.Truesdale,S.H.Caldwell,N.L.Shah,C.K.Argoi inni.Sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma prior to liver transplant is associated with increased complications after transplant.„Transpl Int”.24(10),s.991–998,Oct2011. DOI: 10.1111/j.1432-2277.2011.01299.x. PMID: 21777298.
J.M.Llovet,X.Mas,J.J.Aponte,J.Fusteri inni.Cost effectiveness of adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma during the waiting list for liver transplantation.„Gut”.50(1),s.123–128,Jan2002. PMID: 11772979.
K.N.Khan,H.Yatsuhashi,K.Yamasaki,M.Yamasakii inni.Prospective analysis of risk factors for early intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma following ethanol injection.„J Hepatol”.32(2),s.269–278,Feb2000. PMID: 10707867.
S.Shiina,T.Teratani,S.Obi,S.Satoi inni.A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma.„Gastroenterology”.129(1),s.122–130,Jul2005. PMID: 16012942.
T.Livraghi,F.Meloni,M.Di Stasi,E.Rollei inni.Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice?.„Hepatology”.47(1),s.82–89,Jan2008. DOI: 10.1002/hep.21933. PMID: 18008357.
B.I.Carr,A.Zajko,K.Bron,P.Oronsi inni.Phase II study of Spherex (degradable starch microspheres) injected into the hepatic artery in conjunction with doxorubicin and cisplatin in the treatment of advanced-stage hepatocellular carcinoma: interim analysis.„Semin Oncol”.24(2 Suppl 6),s.S6-97-S6-99,Apr1997. PMID: 9151923.
T.Gunji,N.Kawauchi,S.Ohnishi,T.Ishikawai inni.Treatment of hepatocellular carcinoma associated with advanced cirrhosis by transcatheter arterial chemoembolization using autologous blood clot: a preliminary report.„Hepatology”.15(2),s.252–257,Feb1992. PMID: 1310476.
A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire.„N Engl J Med”.332(19),s.1256–1261,May1995. DOI: 10.1056/NEJM199505113321903. PMID: 7708069.
J.L.Raoul,B.Sangro,A.Forner,V.Mazzaferroi inni.Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization.„Cancer Treat Rev”.37(3),s.212–220,May2011. DOI: 10.1016/j.ctrv.2010.07.006. PMID: 20724077.
A.J.Wigg,K.Palumbo,D.R.Wigg.Radiotherapy for hepatocellular carcinoma: systematic review of radiobiology and modeling projections indicate reconsideration of its use.„J Gastroenterol Hepatol”.25(4),s.664–671,Apr2010. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2009.06126.x. PMID: 20074152.
M.A.Hawkins,L.A.Dawson.Radiation therapy for hepatocellular carcinoma: from palliation to cure.„Cancer”.106(8),s.1653–1663,Apr2006. DOI: 10.1002/cncr.21811. PMID: 16541431.
T.Kaizu,K.Karasawa,Y.Tanaka,T.Matudai inni.Radiotherapy for osseous metastases from hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 57 patients.„Am J Gastroenterol”.93(11),s.2167–2171,Nov1998. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1998.00614.x. PMID: 9820391.
J.L.Raoul,D.Guyader,J.F.Bretagne,J.F.Heautoti inni.Prospective randomized trial of chemoembolization versus intra-arterial injection of 131I-labeled-iodized oil in the treatment of hepatocellular carcinoma.„Hepatology”.26(5),s.1156–1161,Nov1997. DOI: 10.1002/hep.510260511. PMID: 9362356.
R.Salem,R.J.Lewandowski,M.F.Mulcahy,A.Riazi inni.Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes.„Gastroenterology”.138(1),s.52–64,Jan2010. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.09.006. PMID: 19766639.
M.Iñarrairaegui,K.G.Thurston,J.I.Bilbao,D.D’Avolai inni.Radioembolization with use of yttrium-90 resin microspheres in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis.„J Vasc Interv Radiol”.21(8),s.1205–1212,Aug2010. DOI: 10.1016/j.jvir.2010.04.012. PMID: 20598574.
L.M.Kulik,B.I.Carr,M.F.Mulcahy,R.J.Lewandowskii inni.Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis.„Hepatology”.47(1),s.71–81,Jan2008. DOI: 10.1002/hep.21980. PMID: 18027884.
B.Sangro,J.I.Bilbao,M.Iñarrairaegui,M.Rodriguezi inni.Treatment of hepatocellular carcinoma by radioembolization using 90Y microspheres.„Dig Dis”.27(2),s.164–169,2009. DOI: 10.1159/000218349. PMID: 19546555.
Y.Y.Chou,A.L.Cheng,H.C.Hsu.Expression of P-glycoprotein and p53 in advanced hepatocellular carcinoma treated by single agent chemotherapy: clinical correlation.„J Gastroenterol Hepatol”.12(8),s.569–575,Aug1997. PMID: 9304508.
I.O.Ng,C.L.Liu,S.T.Fan,M.Ng.Expression of P-glycoprotein in hepatocellular carcinoma. A determinant of chemotherapy response.„Am J Clin Pathol”.113(3),s.355–363,Mar2000. DOI: 10.1309/AC1M-4TY4-U0TN-EN7T. PMID: 10705815.
W.Yeo,T.S.Mok,B.Zee,T.W.Leungi inni.A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma.„J Natl Cancer Inst”.97(20),s.1532–1538,Oct2005. DOI: 10.1093/jnci/dji315. PMID: 16234567.
S.A.Aziz,J.A.Sznol,L.Albiges,C.Zitoi inni.Microvessel area as a predictor of sorafenib response in metastatic renal cell carcinoma.„Cancer Cell Int”.14(1),s.4,2014. DOI: 10.1186/1475-2867-14-4. PMID: 24423208.
A.L.Cheng,Y.K.Kang,Z.Chen,C.J.Tsaoi inni.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial.„Lancet Oncol”.10(1),s.25–34,Jan2009. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7. PMID: 19095497.
J.F.Dufour,H.Hoppe,M.H.Heim,B.Helblingi inni.Continuous administration of sorafenib in combination with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: results of a phase I study.„Oncologist”.15(11),s.1198–1204,2010. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0180. PMID: 21036880.
A.B.Siegel,E.I.Cohen,A.Ocean,D.Lehreri inni.Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma.„J Clin Oncol”.26(18),s.2992–2998,Jun2008. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.9947. PMID: 18565886.
A.X.Zhu,L.S.Blaszkowsky,D.P.Ryan,J.W.Clarki inni.Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma.„J Clin Oncol”.24(12),s.1898–1903,Apr2006. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.9130. PMID: 16622265.
Z. Mihály, Z. Sztupinszki, P. Surowiak, B. Győrffy.A Comprehensive Overview of Targeted Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma.„Curr Cancer Drug Targets”,2012-09. DOI: 10.2174/156800912802429265.
S.Faivre,E.Raymond,E.Boucher,J.Douillardi inni.Safety and efficacy of sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, multicentre, phase II study.„Lancet Oncol”.10(8),s.794–800,Aug2009. DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70171-8. PMID: 19586800.
A.X.Zhu,D.V.Sahani,D.G.Duda,E.di Tomasoi inni.Efficacy, safety, and potential biomarkers of sunitinib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: a phase II study.„J Clin Oncol”.27(18),s.3027–3035,Jun2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.9908. PMID: 19470923.
D.Koeberle,M.Montemurro,P.Samaras,P.Majnoi inni.Continuous Sunitinib treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) multicenter phase II trial (SAKK 77/06).„Oncologist”.15(3),s.285–292,2010. DOI: 10.1634/theoncologist.2009-0316. PMID: 20203173.
A.X.Zhu,M.Kudo,E.Assenat,S.Cattani inni.Effect of everolimus on survival in advanced hepatocellular carcinoma after failure of sorafenib: the EVOLVE-1 randomized clinical trial.„JAMA”.312(1),s.57–67,Jul2014. DOI: 10.1001/jama.2014.7189. PMID: 25058218.
P.A.Philip,M.R.Mahoney,C.Allmer,J.Thomasi inni.Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer.„J Clin Oncol”.23(27),s.6657–6663,Sep2005. DOI: 10.1200/JCO.2005.14.696. PMID: 16170173.
T.Bekaii-Saab,J.Markowitz,N.Prescott,W.Sadeei inni.A multi-institutional phase II study of the efficacy and tolerability of lapatinib in patients with advanced hepatocellular carcinomas.„Clin Cancer Res”.15(18),s.5895–5901,Sep2009. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0465. PMID: 19737952.
S.Chevret,J.C.Trinchet,D.Mathieu,A.A.Rachedi inni.A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma. Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire.„J Hepatol”.31(1),s.133–141,Jul1999. PMID: 10424293.
A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators.„Hepatology”.28(3),s.751–755,Sep1998. DOI: 10.1002/hep.510280322. PMID: 9731568.
T.W.Leung,A.M.Tang,B.Zee,W.Y.Laui inni.Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study based on 926 patients.„Cancer”.94(6),s.1760–1769,Mar2002. PMID: 11920539.
S.Kitai,M.Kudo,Y.Minami,S.Hajii inni.Validation of a new prognostic staging system for hepatocellular carcinoma: a comparison of the biomarker-combined Japan Integrated Staging Score, the conventional Japan Integrated Staging Score and the BALAD Score.„Oncology”.75 Suppl 1,s.83–90,2008. DOI: 10.1159/000173428. PMID: 19092276.
J.A.Marrero,R.J.Fontana,A.Barrat,F.Askarii inni.Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort.„Hepatology”.41(4),s.707–716,Apr2005. DOI: 10.1002/hep.20636. PMID: 15795889.
A.Guglielmi,A.Ruzzenente,S.Pachera,A.Valdegamberii inni.Comparison of seven staging systems in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma in a cohort of patients who underwent radiofrequency ablation with complete response.„Am J Gastroenterol”.103(3),s.597–604,Mar2008. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01604.x. PMID: 17970836.
T.Takayama,M.Makuuchi,S.Hirohashi,M.Sakamotoi inni.Early hepatocellular carcinoma as an entity with a high rate of surgical cure.„Hepatology”.28(5),s.1241–1246,Nov1998. DOI: 10.1002/hep.510280511. PMID: 9794907.
M.Burrel,M.Reig,A.Forner,M.Barrufeti inni.Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design.„J Hepatol”.56(6),s.1330–1335,Jun2012. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.01.008. PMID: 22314428.
K.Takayasu,S.Arii,I.Ikai,M.Omatai inni.Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients.„Gastroenterology”.131(2),s.461–469,Aug2006. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.05.021. PMID: 16890600.