From Wikipedia, the free encyclopedia
A herdanza epixenética transxeneracional (HET) é a transmisión de marcadores epixenéticos e modificacións dunha xeración a outra durante moitas xeracións posteriores sen alterar a estrutura primaria do ADN.[1] Deste xeito, a regulación de xenes por mecanismos epixenéticos pode herdarse; a cantidade de transcritos e proteínas producidos pode ser alterada por cambios epixenéticos herdados. Porén, para que as marcas epixenéticas sexan herdables, deben encontrarse nos gametos dos animais, pero como as plantas carecen dunha liña xerminal definitiva e poden propagarse vexetativamente, poden herdarse as marcas epixenéticas presentes en calquera tecido.[2]
É importante sinalar que a herdanza de marcas epixenéticas na xeración inmediatamente seguinte denomínase herdanza interxeneracional.[3] En ratos machos, o sinal epixenético mantense na xeración F1.[4] En ratos femias, o sinal epixenético mantense na xeración F2 como resultado da exposición da liña xerminal no útero.[4] Moitos sinais epixenétcos pérdense máis alá das xeracións F2/F3 e xa non son herdados, porque as seguintes xeracións non están expostas ao mesmo ambiente que as xeracións parentais.[3] Cando os sinais se manteñen máis alá das xeracións F2/F3 a herdanza denomínase herdanza epixenética transxeneracional (HET), porque os estímulos iniciais ambientais tiveron como resultado a herdanza de modificacións epixenéticas.[5] Hai varios mecanismos da HET que se sabe afectan á reprogramación da liña xerminal, como o incremento transxeneracional na susceptibilidade a doenzas, mutacións e herdanza do estrés. Durante a reprogramación da liña xerminal e a embrioxénese temperá en ratos, elimínanse as marcas de metilación para permitir que comece o desenvolvemento, pero a marca de metilación é convertida en hidroximetil-citosina para que sexa recoñecida e metilada unha vez que esa área do xenoma xa non é utilizada,[6] o cal serve como memoria para esa marca de HET. Polo tanto, en condicións de laboratorio, as marcas de metilo herdadas son eliminadas e restauradas para asegurar que a HET aínda siga ocorrendo. Porén, a observación da HET nas poboacións naturais silvestres está aínda na súa infancia, xa que os estudos de laboratorio permiten usar sistemas máis manexables.[7]
Os factores ambientais poden inducir as marcas epixenéticas (etiquetas epixenéticas) para algúns caracteres influídos epixeneticamente.[1] Estes poden incluír, entre outros, cambios na temperatura, dispoñibilidade de recursos, exposición a contaminantes, compostos químicos e perturbadores endócrinos.[8] A dose e niveis de exposición poden afectar a extensión da influencia dos factores ambientais sobre o epixenoma e o seu efecto en xeracións posteriores. As marcas epixenéticas poden dar lugar a unha ampla variedade de efectos, desde cambios fenotípicos menores a doenzas e trastornos complexos.[8] As complexas vías de sinalización celular dos organismos multicelulares, como as plantas e os seres humanos fan que a comprensión dos mecanismos deste proceso hereditario sexa moi difícil.[9]
Hai mecanismos polos cales a exposición ambiental induce cambios epixenéticos ao afectar a regulación e expresión xénica. Coñécense catro clases de modificacións epixenéticas.
Aínda que hai varias formas de herdar marcadores epixenéticos, a herdanza de marcadores epixenéticos pode resumirse como a diseminación de información epixenética por medio da liña xerminal.[19] Ademais, a variación epixenética ten lugar nalgunhas destas catro formas xerais seguintes, aínda que hai outras formas que aínda non foron ben aclaradas. Actualmente, os bucles de retroalimentación autosostidos, os moldes espaciais, as marcas na cromatina e as vías mediadas polo ARN modifican epixenes de células individuais. A variación epixenética dentro de organismos multicelulares é endóxena ou exóxena.[20] A endóxena é xerada por sinalización de célula a célula (por exemplo, durante a diferenciación nas etapas inicias do desenvolvemento), mentres que a exóxena é unha resposta celular a pistas ambientais.[Cómpre referencia]
En organismos que se reproducen sexualmente, moitas das modificacións epixenéticas dentro das células son "reiniciadas" durante a meiose (por exemplo, as marcas no locus FLC que controlan a vernalización nas plantas[21]), aínda que algunhas respostas epixenéticas se sabe que se conservan (por exemplo, a metilación de transposóns en plantas[21]). A herdanza diferencial de marcas epixenéticas debido aos nesgos maternos ou paternos subxacentes nos mecanismos de eliminación ou retención poden facer que se asigne unha causa epixenética a algúns efectos de orixe paterna en animais[22] e plantas.[23]
En mamíferos as marcas epixenéticas son borradas durante dúas fases do ciclo vital. A primeira é xusto despois da fecundación e a segunda, no desenvolvemento de células xerminais primordiais, as precursoras dos futuros gametos.[24] Durante a fecundación os gametos do macho e a femia únense en diferfentes estadios do ciclo celular e con diferente configuración do xenoma. As marcas epixenéticas do macho dilúense rapidamente. Primeiro, as protaminas asociadas co ADN do macho son substituídas por histonas do citoplasma da femia, a maioría das cales están acetiladas debido á alta abundancia de histonas acetiladas no citoplasma da femia ou debido á unión diferencial do ADN do macho a histonas acetiladas.[25][26] Segundo, o ADN do macho é sistematicamente desmetilado en moitos organismos.[27][28] Porén, algunhas marcas epixenéticas, especialmente a metilación de ADN materno, poden escapar a esta reprogamación, o que conduce a unha impronta parental.
Nas células xerminais primordiais hai un borrado máis extenso de información epixenética. Con todo, uns poucos sitios poden tamén evadirse do borrado da metilación do ADN.[29] Se as marcas epixenéticas evaden o borrado durante os eventos de reprogamación cigótica e das células xerminais primordiais, isto podería permitir unha herdanza epixenética transxeneracional.[Cómpre referencia]
O recoñecemento da importancia da programación epixenética no establecemento e fixación da identidade da liña celular durante as etapas inicias da embrioxénese estimulou recentemente o interese na eliminación artificial da programación epixenética.[30] As manipulacións epixenéticas poderían permitir a restauración da totipotencia en células nais ou outras células en xeral, o que se podería aplicar en medicina rexenerativa.[Cómpre referencia].
Algúns mecanismos celulares poden permitir a cotransmisión dalgunhas marcas epixenéticas. Durante a replicación, as ADN polimerases que actúan nas febras líder e retardada do ADN son acopladas polo factor de procesividade do ADN antíxeno nuclear de célula proliferante (PCNA), o cal foi implicado nos padróns de modificación e comunicación cruzada entre febras que permiten a fidelidade na copia das marcas epixenéticas.[31][32] Os traballos realizados sobre a fidelidade de copia na modificación de histonas non pasaron da fase de modelo, pero os estudos iniciais suxiren que as modificacións de novas histonas toman como padrón o das histonas vellas e que as histonas novas e vellas agrúpanse aleatoriamente entre as dúas febras fillas do ADN.[33] Con respecto á transferencia á seguinte xeración, moitas marcas elimínanse tal como se describiu antes. Novos estudos están atopando padróns de conservación epixenética a través das xeracións. Por exemplo, os satélites centroméricos resisten a desmetilación.[34] Non se coñece o mecanismo responsable desta conservación, aínda que algunhas evidencias indican que a metilación de histonas pode contribuír.[34][35] Tamén se identificou a regulación aberrante do momento da metilación do promotor asociada coa alteración da regulación da expresión xénica no embrión.[36]
Aínda que a taxa de mutación nun xene dado de 100 bases pode ser do 10−7 por xeración, os epixenes poden "mutar" varias vces por xeración ou poden quedar fixados por moitas xeracións.[37] Isto formula a cuestión: os cambios nas frecuencias de epixenes constitúen evolución? Os efectos epixenéticos de decaimento rápido sobre os fenotipos (é dicir, que duran menos de tres xeracións) poden explicar algunhas das variacións residuais en fenotipos despois de que se tiveron en conta o xenotipo e o ambiente. Porén, distinguir estes efectos a curto prazo dos efectos do ambiente materno sobre as etapas temperáns da ontoxenia segue sendo un verdadeiro reto.[Cómpre referencia]
A importancia relativa das herdanzas xenéticas e epixenéticas é un asunto debatido. Aínda que se publicaron centos de exemplos de modificacións epixenéticas de fenotipos, realízáronse poucos estudos fóra das instalacións de laboratorio. Por tanto, non se poden inferir as interaccións dos xenes co ambiente malia o papel central do ambiente na selección natural. Múltiples factores epixenéticos poden influír no estado dos xenes e alteraren o estado epixenético. Debido á natureza multivariada dos factores ambientais, é difícil para os investigadores identificar a causa exacta dos cambios epixenéticos fóra do laboratorio.[38]
Os estudos sobre a herdanza epixenética transxeneracional en plantas iniciáronse xa na década de 1950.[39] Un dos primeiros e mellor caracterizados exemplos disto é a paramutación b1 do millo.[39][40][41][42][43][44][45][46] O xene b1 codifica un factor de transcrición de hélice-bucle-hélice básica que intervén na vía de produción de antocianina. Cando se expresa o xene b1, a planta acumula antocianina dentro dos seus tecidos, o que lle dá cor púrpura a ditos tecidos. O alelo B-I (lido be-i, xa que significa B-Intenso) produce unha alta expresión de b1, o que resulta na pigmentación escura dos tecidos da vaíña e a casca, mentres que o alelo B' (lido B prima) produce unha baixa expresión de b1 causando unha baixa pigmentación neses tecidos.[47] Cando os proxenitores homocigotos B-I se cruzan con homocigotos para B', toda a descendencia da F1 resultante presenta unha baixa pigmentación, que se debe ao silenciamento do xene b1.[39][47] Inesperadamente, cando as plantas da F1 se autocruzan, toda a xeración F2 resultante presenta baixa pigmentación e ten baixos niveis de expresión de b1. Ademais, cando calquera planta da F2 (incluíndo as que son xeneticamente homicigotas para B-I) se cruza con homocigotos para B-I, toda a descendencia presentará baixa pigmentación e expresión de b1.[39][47] A falta de individuos de pigmentación escura na proxenie da F2 é un exemplo de herdanza non mendeliana e posteriores investigacións indicaron que o alelo B-I se converte en B' por medio de mecanismos epixenéticos.[41][42] Os alelos B' e B-I son considerados epialelos porque son idénticos a nivel da secuencia de ADN mais difiren no nivel de metilación do ADN, na produción de ARN interferente pequeno, e nas interaccións cromosómicas dentro do núcleo.[45][48][44][43] Adicionalmente, as plantas que carecen de compoñentes da vía de metilación do ADN dirixida por ARN mostran un incremento da expresión de b1 en individuos B' similar ao de B-I; non obstante, unha vez que se restauran eses compoñentes, a planta reverte ao estado de baixa expresión.[46][49][50][51] Aínda que se observou a conversión espontánea de B-I a B', nunca se observou unha reversión de B' a B-I (de verde a púrpura) en 50 anos de experimentos de campo e de invernadoiro nos que se utilizaron miles de plantas.[52]
Tamén se publicaron exemplos de HET inducida ambientalmente en plantas. Nun caso, plantas de arroz que foron expostas a tratamentos de simulación de seca presentaron un aumento da tolerancia á seca despois de 11 xeracións de exposición e propagación por descendentes dunha soa semente comparadas coas plantas tratadas para condicións de non seca. As diferenzas na tolerancia á seca estaban ligadas a cambios direccionais nos niveis de metilación do ADN no xenoma, o que suxire que os cambios herdables inducidos polo estrés nos padróns de metilación do ADN poden ser importantes na adaptación aos estreses recorrentes. Noutro estudo, as plantas que foron expostas a un moderado herbivorismo por eirugas durante moitas xeracións mostraban un incremento da resistencia ao herbivorismo nas seguintes xeracións (medido pola masa seca das eirugas) comparadas con plantas que non tiñan a presión dos herbívoros. Este incremento na resistencia aos herbívoros persistiu despois dunha xeración de crecemento sen ningunha exposición a herbívoros, o que suxire que a resposta se transmitía de xeración en xeración. O informe conclúe que os compoñentes da vía de metilación do ADN dirixida por ARN están implicados no incremento da resistencia a través das xeracións. A HET tamén se observou en plantas poliploides. Viuse que triploides híbridos da F1 recíprocos xeneticamente idénticos presentaban efectos epixenéticos transxeneracionais no desenvolvemento de sementes F2 viables.[Cómpre referencia]
Demostrouse no ravo bravo ou saramago (Raphanus raphanistrum) que se pode inducir a HET cando as plantas son expostas a herbívoros como as eirugas da bolboreta Pieris rapae. As plantas de ravo incrementan a súa produción de pelos rasposos nas follas e aceite de mostaza tóxico en resposta á predación que fan as eirugas. O aumento dos niveis deste produto tamén se observaron na seguinte xeración. A diminución dos niveis de predación tamén tiña como resultado a diminución dos pelos foliares e das toxinas producidas naquela xeración e nas seguintes.[53]
É difícil rastrear a HET en animais debido aos xenes de reprogramación que actúan durante a meiose e a embrioxénese, especialmente en poboacións silvestres que non son criadas en instalacións de laboratorio. Deben realizarse máis estudos para reforzar a documentación da HET en animais. Porén existen algúns exemplos.
A HET inducida foi demostrada en animais como Daphnia cucullata. Estes diminutos crustáceos desenvolven cascos protectores en estadio xuvenil se son expostas a cairomonas, un tipo de hormona, segregadas por predadores. O casco actúa como un método de defensa ao diminuír a capacidade dos predadores de capturar as Daphnia, así que a indución da presenza de casco diminúe as súas taxas de mortalidade. D. cucullata desenvolve un pequeno casco en ausencia de cairomonas. Porén, dependendo do nivel das cairomonas do predador, a lonxitude do casco será case dobre. A seguinte xeración de Daphnia mostrará un tamaño similar do casco. Se os niveis de cairomonas diminúen ou desaparecen, entón a terceira xeración reverte ao tamaño orixinal do casco. Estes organismos mostran fenotipos adaptativos que afectan o fenotipo das seguintes xeracións.[54]
A análise xenética do peixe de arrecifes de coral Acanthochromis polyacanthus propúxose como un caso de HET en resposta ao cambio climático. A medida que se produce o cambio climáico, a temperatura da auga do océano aumenta. Cando A. polyacanthus se expón a auga de temperatura máis alta de ata +3 °C por riba das temperaturas oceánicas normais, o peixe expresa un incremento dos niveis de metilación do ADN en 193 xenes, o que resulta en cambios fenotípicos na función de consumo de oxíxeno, metabolismo, resposta á insulina, produción de enerxía e anxioxénese. O incremento na metilación do ADN e os seus efectos fenotípicos transmitíanse a moitas xeracións seguidas posteriores.[55]
Posibles casos de HET foron estudados en coellos de Indias da especie Cavia aperea expoñendo os machos a temperaturas ambientais incrementadas durante dous meses. No laboratorio, aos machos permitiúselles aparearse coa mesma femia antes e despois da exposición á calor para determinar se as altas temperaturas afectaban a descendencia. Como o fígado serve como órgano termorregulador, estudáronse mostras dese órgano nos coellos de Indias pais (machos da xeración F0) e de fígado e testículos dos machos da descendencia (xeración F1). Os machos F0 experimentaron unha resposta epixenética inmediata ao incremento de temperatura; incrementáronse os niveis de hormonas no fígado responsables da termorregulación. A xeración F1 tamén presentaba unha resposta epixenética de metilación diferente nos seus fígados e testículos, o que indicaba que potencialmente podían transmitir as súas marcas epixenéticas á xeración F2.[56]
Aínda que a herdanza xenética é importante cando se describen os resultados fenotípicos, non pode explicar completamente por que a descendencia lembra o aspecto dos seus pais. Ademais dos xenes, a descendencia herda condicións ambientais similares que as xeracións previas. Un ambiente que a descendencia dos humanos comparte xeralmente coas súas nais durante nove meses no útero. Considerando a duración dos estadios de desenvolvemento fetal, o ambiente do útero da nai pode ter efectos de longa duración sobre a saúde da descendencia.[Cómpre referencia]
Un exemplo de como o ambiente dentro do útero pode afectar a saúde da descendencia do período de inverno de fame holandés de 1944-45 e o seu efecto causal sobre enfermidades de HET inducidas. Durante o inverno de fame holandés, a descendencia estivo exposta a condicións de fame durante o terceiro trimestre de desenvolvemento eran menores que os nacidos o ano antes da fame. Ademais, a descendencia nacida durante a fame e a súa seguinte descendencia tiñan un maior risco de enfermidades metabólicas, enfermidades cardiovasculares, intolerancia á glicosa, diabetes e obesidade no adulto. Os efectos desta fame no desenvolvemento duraron dúas xeracións.[9][57] O incremento dos factores de risco para a saúde nas xeracións F1 e F2 durante o inverno de fame holandés é un coñecido fenómeno chamado "programación fetal", o cal está causado pola exposición a factores ambientais nocivos no útero.[57]
A perda da expresión xenética que orixina a síndrome de Prader-Willi ou a síndrome de Angelman atopouse nalgúns casos que estaba causada por cambios epixenéticos (ou "epimutacións") en ambos os alelos, en vez de por unha mutación xenética. En todos os 19 casos dos que se informou, as epimutacións que, xunto coa impronta fisiolóxica e, por tanto, o silenciamento do outro alelo, estaban causando estas síndromes estaban localizadas nun cromosoma cunha orixe específica paterna e dos avós. Concretamente, o cromosoma derivado da liña paterna portaba unha marca materna anormal na SNURF-SNRPN, e esta marca anormal era herdada da avoa paterna.[58]
Atopáronse varios cancros influídos pola epixenética transxeneracional. Atopáronse epimutacións no xene MLH1 en dous individuos cun fenotipo de cancro colorrectal hereditario non poliposo, e sen ningunha clara mutación en MLH1 que dalgunha outra maneira causase a doenza. As mesmas epimutacións atopáronse nos espermatozoides dun dos individuos, o que indica a posibilidade de ser transmitida á descendencia.[58] Ademais das epimutacións no xene MLH1, determinouse que certos cancros, como o cancro de mama, poden orixinarse durante os estadios fetais dentro do útero.[59] Ademais, as evidencias recollidas en varios estudos que utilizaban sistemas modelo (é dicir animais de experimentación) atoparon que a exposición durante as xeracións parentais pode ter como resultado a herdanza multixeneracional e transxeneracional do cancro de mama.[59] Máis recentemente, os estudos descubriron unha conexión entre a adaptación de células xerminais masculinas por medio da dieta do pai previa á concepción e a regulación do cancro de mama na descendencia en desenvolvemento.[59] Máis especificamente, os estudos empezaron a descubrir novos datos que subliñan unha relación entre a HET do cancro de mama e os compoñentes alimentarios dos devanceiros ou marcadores asociados, como o peso ao nacer.[59] Os estudos que utilizaron sistemas modelo, como os ratos, mostraron que a obesidade paterna estimulada no momento da concepción pode alterar epixeneticamente a liña xerminal paterna. A liña xerminal paterna é responsable de regular o peso das súas fillas ao nacer e o potencial de que as súas fillas desenvolvan cancro de mama.[60] Ademais, atopouse que as modificacións no perfil de expresión do microARN da liña xerminal masculina está acoplado con peso corporal elevado.[60] Adicionalmente, a obesidade paterna resultou nun incremento na porcentaxe do desenvolvemento na descendencia feminina de tumores mamarios inducidos por carcinóxenos, o que é causado por cambios na expresión do microARN mamario.[60]
Ademais de aflicións relacionadas co cancro asociadas cos efectos da HET, a HET foi recentemente implicada na progresión da hipertensión arterial pulmonar.[61] Estudos recentes atoparon que a HET está probablemente implicada na progresión da hipertensión arterial pulmonar porque as terapias actuais para esta doenza non reparan os feotipos irregulares asociados con esta doenza.[61] Os actuais tratamentos para a hipertensión arterial pulmonar intentaron corrixir os síntomas desta doenza con vasodilatadores e protectores antitrombóticos, pero non aliviaron as complicacións relacionadas cos fenotipos alterados asociados coa hipertensión arterial pulmonar.[61] A incapacidade dos vasodiladores e protectores antitrombóticos para corrixir a doenza suxiren que a súa progresión depende de múltiples variables, o cal é probablemente consecuente coa HET.[61] Concretamente, pénsase que a epixenética transxeneracional está ligada aos cambios fenotípicos asociados coa remodelación vascular.[61] Por exemplo, a hipoxia durante a xestación pode inducir as alteracións epixenéticas transxeneracionais que poderían ser prexudiciais durante as primeiras fases do desenvolvemento fetal e incrementa a posibilidade de desenvolver hipertensión arterial pulmonar de adulto.[61] Aínda que os estados hipóxicos poderían inducir a varianza epixenética transxeneracional asociada coa hipertensión arterial pulmonar, hai fortes probas que apoian que diversos factores de risco materno están limitados á progresión final da hipertensión arterial pulmonar.[61] Tales factores de risco materno ligados á hipertensión arterial pulmonar de comezo tardío inclúen a disfunción placentaria, a hipertensión, a obesidade e a preeclampsia.[61] Estes factores de risco materno e estresantes ambientais acoplados con cambios epixenéticos transxeneracionais poden ter como resultado un dano prolongado ás vías de sinalización asociadas co desenvolvemento vascular durante as etapas fetais, incrementando así a probabilidade de padecer hipertensión arterial pulmonar.[61]
Un estudo mostrou que o abuso a nenos, definido como "contacto sexual, abuso físico grave e/ou abandono grave," orixina modificacións epixenéticas da expresión do receptor de glicocorticoides.[62][63] A expresión do receptor de glicocorticoides xoga un papel vital na actividade hipotalámica-hipofisaria-adrenal. Ademais, os experimentos animais mostraron que os cambios epixenéticos poden depender das interaccións nai-neno despois do nacemento.[64] Ademais, un estudo recente quen investiga as correlacións entre o estrés materno no embarazo e a metilación en adolescentes/súas nais atopou que os nenos de mulleres que sufriron abusos durante o embarazo tiñan máis probabilidade de ter os xenes do receptor de glicocorticoides metilado.[65] Deste xeito, os nenos con xenes do receptor de glicocorticoides metilado experimentan unha resposta alterada ao estrés, o que leva finalmente a unha alta susceptibilidade a experimentar ansiedade.[65]
Outros estudos que examinaron os efectos do dietilestilbestrol (DES), que é un perturbador endócrino, atoparon que os netos (terceira xeración) de mulleres expostas ao DES tiñan unha probabilidade significativamente maior de desenvolver trastorno por déficit de atención con hiperactividade (TDAH).[66] Isto débese a que as mulleres expostas a perturbadores endócrinos, como o DES, durante a xestación poden estar ligados a déficits do neurodesenvolvemento multixeneracionais.[66] Ademais, studos en animais indican que os perturbadores endócrinos teñen un profundo impacto nas células da liña xerminal e no neurodesenvolvemento.[66] A causa do impacto multixeneracional do DES postúlase que é o resultado de procesos biolóxicos asociados coa reprogramación epixenética da liña xerminal, se ben isto está aínda por determinar.[66]
A herdanza epixenética soamente afecta a fitness ou aptitude biolóxica se altera prediciblemente un carácter baixo selección. Presentáronse probas de que os estímulos ambientais son axentes importantes na alteración dos epixenes. Ironicamente, a evolución darwinista pode actuar sobre estas características adquiridas neolamarckistas así como nos mecanismos celulares que as producen (por exemplo, xenes de metiltransferase). A herdanza epixenética pode proporcionar beneficios para a fitness dos organismos que se enfrontan a cambios ambientais a escalas de tempo intermedias.[67] Os cambios de ciclo curto probablemente teñen procesos regulatorios codificados no ADN, xa que a probabilidade de que a descendencia necesite responder aos cambios moitas veces durante a súa vida é alta. Por outra parte, a selección natural actúa sobre poboacións que experimentan cambios nos cambios ambientais de ciclo máis longo. Neses casos, se a impronta epixenética da seguinte xeración é prexudicial para a fitness na maioría do intervalo (por exemplo, información incorrecta sobre o ambiente), estes xenotipos e epixenotipos vanse perder. Para ciclos de tempo intermedios, a probabilidade de que a descendencia encontre un ambiente similar é suficientemente alta sen unha presión selectiva substancial sobre os individuos que carecen dunha arquitectura xenética capaz de responder ao ambiente. Naturalmente, as lonxitudes absolutas dos ciclos ambientais curtos, intermedios e longos dependerán do carácter estudado, a lonxitude da memoria epixenética e o tempo de xeración do organismo. Gran parte da interpretación dos efectos na fitness epixenéticos céntrase na hipótese de que os epixenes son importantes contribuíntes aos fenotipos, o cal segue sen estar resolto.[Cómpre referencia]
As marcas epixenéticas herdadas poden ser importantes para regular compoñentes importantes da fitness. En plantas, por exemplo, o xene Lcyc de Linaria vulgaris controla a simetría da flor. Linnaeus foi o primeiro que describiu os mutantes radialmente simétricos, que se orixinan cando Lcyc está fortemente metilado.[68] Dada a importancia da forma floral para os polinizadores,[69] a metilación dos homólogos de Lcyc (por exemplo, CYCLOIDEA) pode ter efectos deletéreos sobre a fitness da planta. En animais, numerosos estudos atoparon que as marcas epixenéticas herdadas poden incrementar a susceptibilidade a enfermidades. Tamén se suxeriu que as influencias epixenéticas transxeneracionais contribúen ás enfermidades, especialmente ao cancro, en humanos.[70] Os padróns de metilación de tumores en promotores de xenes correlaciónanse positivamente coa historia familiar de cancro.[71] Ademais, a metilación do xene MSH2 está correlacionada cos cancros endometrial e colorrectal de comezo temperán.[72]
Sementes experimentalmente desmetiladas do organismo modelo Arabidopsis thaliana teñen unha mortalidade significativamente maior, un crecemento atrofiado, retardo na floración e menos froitos,[73] o que indica que os epixenes poden incrementar a fitness. Ademais, as respostas epixenéticas inducidas ambientalmente ao estrés son herdadas e están correlacionadas positivamente coa fitness.[74] En animais, os cambios nos ratos no comportamento de nidificación comunal incrementan os réximes de coidados parentais[75] e habilidades sociais,[76] que se hipotetiza que incrementan a supervivencia dos fillos e o acceso a recursos (como alimentos e parellas), respectivamente.
A epixenética exerce un papel fundamental na regulación e desenvolvemento do sistema inmunitario.[77] En 2021 proporcionáronse probas de herdanza en inmunidade adestrada a través das xeracións á proxenie de ratos que tiñan infección sistémica polo fungo Candida albicans.[78] A proxenie dos ratos sobrevivía á infección por C. albicans por medio de cambios funcionais, transcricionais e epixenéticos ligados a loci de xenes inmunitarios.[78] A resposta das células mieloides á infección por C. albicans aumentaba en vías inflamatorias, e incrementaba a resistencia a infeccións nas seguintes xeracións.[78] A inmunidade en vertebrados pode tamén ser transferida polas nais por medio do paso de hormonas, nutrientes e anticorpos.[79] En mamíferos os factores maternos poden transferirse pola lactación ou a placenta.[79] A transmisión transxeneracional de caracteres relacionados coa inmunidade tamén se describiu en plantas e invertebrados. As plantas teñen unn sistema de imprimación da defensa que lles permite ter unha resposta de defensa alterna que pode ser acelerada pola exposición a accións estresantes ou patóxenos.[80] Despois dun evento de imprimación, almacénase a información da pista de estrés de imprimación, e a memoria pode herdarse na descendencia (interxeneracional ou transxeneracional).[80] Nalgúns estudos atopouse que a proxenie de Arabidopsis infectada por Pseudomonas syringae estaba imprimada durante a expresión da resitencia sistémica adquirida.[81] A proxenia mostrou que tiña resistencia contra patóxenos (hemi)-biotróficos que están asociados con xenes dependentes de salicilicos e un xene regulatorio da defensa chamado non expresor de xenes PR (NPR1).[81] A resistencia sistémica adquirida transxeneracional na proxenie estaba asociada cun incremento da acetilación da histona 3 na lisina 9, a hipometilación de xenes e as marcas da cromatina en rexións promotoras de xenes dependentes de salicílicos.[81] De xeito similar, en insectos, o escaravello Tribolium castaneum é improntado pola exposición ao patóxeno Bacillus thuringiensis.[79] Os experimentos de dobre apareamento con ese escaravello demostraron que a impronta inmune transxeneracional paterna está mediada polo espermatozoide ou o fluído seminal, o cal mellora a supervivencia ante a exposición a patóxenos e contribúe aos cambios epixenéticos.[79]
Os bucles de retroalimentación positivos e negativos obsérvanse comunmente en mecanismos moleculares e na regulación de procesos homeostáticos. Hai probas de que os bucles de retroalimentación interaccionan para manter modificacións epixenéticas dentro dunha xeración, así como contribuíren á HET en varios organismos, e estes bucles de retroalimentación poden exhibir posibles adaptacións a perturbaións ambientais. Os bucles de retroalimentación son verdadeiramente unha repercusión de calquera modificación epixenética, xa que esta ten como resultado cambios na expresión. E aínda máis, os bucles de retroalimentación poden verse a través de moitas xeracións debido a que a HET exhibe unha dinámica espazo-temporal que está asociada só coa HET. Por exemplo, as temperaturas elevadas durante a embrioxénese e a creación de ARN piwi son directamente proporcionais, o que proporciona un resultado herdable para os elementos transpoñibles represores por medio de agrupacións de ARN piwi.[82] Ademais, as seguintes xeracións manteñen un locus activo para continuar creando ARN piwi, cuxa formación era previamente enigmática.[82] Noutro caso suxeriuse que a perturbación endócrina tiña unha interacción de bucle de retroalimentación con metilación de varios sitios xenómicos no peixe Menidia beryllina, que podía ser unha función da HET.[83] Cando se eliminaba a exposición e a descendencia da F2 de M. beryllina aínda conservaba estas marcas de metilación, isto causaba un bucle de retroalimentación negativo sobre a expresión de varios xenes.[83] Noutros exemplos, a hibridación de anguías pode orixinar bucles de retroalimentación que contribúen á desmetilación de transposóns e á activación de elementos transpoñibles.[84] Como as transmisións epixenéticas son normalmente silenciadas no xenoma, a súa presenza e posible expresión crea un bucle de retroalimentación para previr que os híbridos se reproduzan con outros híbridos ou especies non híbridas, o cal elimina a proliferación da expresión da transmisión epixenética e impide a HET neses contextos. Este fenómeno coñécese como unha forma de illamento reprodutivo poscigótico.
Os efectos epixenéticos herdados nos fenotipos foron ben documentados en bacterias, protistas, fungos, plantas, nematodos, e moscas do vinagre.[85][19] Aínda que non se realizou ningún estudo sistemático de herdanza epixenética (a maioría en organismos modelo), hai evidencias preliminares de que este modo de herdanza é máis importante en plantas que en animais.[85] A diferenciación inicial da liña xerminal animal probablemente exclúe que máis tarde aparezan marcas epixenéticas durante o desenolvemento, mentres que en plantas e fungos as células somáticas poden incorporarse á liña xerminal.[86][87]
Pénsase que a HET pode permitir que certas poboacións se adapten doadamente a ambientes variables.[19] Aínda que hai casos ben documentados de HET en certas poboacións, hai dúbidas sobre se esta mesma forma de adaptabilidade é aplicable aos mamíferos.[19] Máis especificamente, cuestiónase se se aplica aos humanos.[19] Ultimamente, a maioría dos modelos experimentais que utilizan ratos e observacións limitadas en humanos só atoparon caracteres herdados epixeneticamente que son prexudiciais para a saúde de ambos os organismos.[19] Estes caracteres nocivos van desde o incremento do risco de padecer enfermidades, como as doenzas cardiovasculares, ata morte prematura.[19] Porén, isto pode estar baseado na premisa dun nesgo limitado á hora de informar porqué é máis fácil detectar efectos experimentais negativos que positivos.[19] Ademais, a considerable reprogramación epixenética necesaria para o éxito evolutivo das liñas xerminais e as fases iniciais da embrioxénese en mamíferos pode ser a causa potencial dunha herdanza trnasxeneracional limitada de marcas na cromatina en mamíferos.[19]
Os padróns da historia vital do organismo poden igualmente contribuír á aparición de herdanza epixenética. Os organismos sésiles, aqueles con baixa capacidade de dispersión, e aqueles con comportamento simple poden beneficiarse máis de transmitir información á súa descendencia por vías epixenéticas. Os padrón xeográficos poden tamén aparecer, nos cales os ambientes moi variables e moi conservados poderían albergar menos especies con herdanza epixenética importante.[Cómpre referencia]
Os humanos decatáronse desde antigo de que as características dos proxenitores aparecen a miúdo nos descendentes. Isto levou á aplicación práctica do apareamento selectivo de plantas e animais, pero non afronta a cuestión central da herdanza: como se conservan esas características entre xeracións, e que causa a variación? Sostivéronse varias posicións na historia do pensamento evolutivo.
Os científicos do tempo da Ilustración, ao trataren de resolver estas cuestións relacionadas, apoiaron principalmente a hipótese da mestura, na cal os caracteres eran homoxeneizados na descendencia como botes de pintura de diferentes cores que se mesturaban.[88] Os críticos do libro de Charles Darwin A orixe das especies, sinalaron que con este esquema de herdanza, as variacións serían rapidamente saturadas polo fenotipo da maioría.[89] Na analoxía dos botes de pintura, isto equivalería a mesturar dúas cores e despois mesturar a cor resultante con só unha das cores iniciais 20 veces; así, a rara variante de cor obtido ao principio rapidamente esvaecería.
Aínda que á maioría da comunidade científica lle pasou desapercibido, o monxe Gregor Mendel resolveu a cuestión de como se conservaban os caracteres entre xeracións realizando experimentos de hibridación con plantas de chícharo.[90] Charles Darwin non coñecía a "herdanza particulada" proposta por Mendel, na cal os caracteres non se mesturaban senón que pasaban da descendencia en unidades discretas que agora chamamos xenes. Non obstante, Darwin acabou rexeitando a hipótese da mestura malia que as súas ideas e as de Mendel non foron unificadas ata a década de 1930, un período denominado síntese moderna.
No seu libro de 1809 Philosophie Zoologique,[91] Jean-Baptiste Lamarck recoñeceu que cada especie experimentaba un conxunto único de desafíos debidos á súa forma e ambiente. En consecuencia, propuxo que os caracteres que se usaban máis frecuentemente se acumularían nun "fluído nervioso". Ditas acumulacións adquiridas serían transmitidas despois á descendencia do individuo. En termos modernos, un fluído nervioso transmitido á descendencia sería unha forma de herdanza epixenética.[Cómpre referencia]
O lamarckismo, como se coñece esta liña de pensamento, era a explicación estándar para o cambio nas especies co paso do tempo na época en que Charles Darwin e Alfred Russel Wallace copropuxeron unha teoría da evolución por selección natural en 1859. Respondendo á teoría de Darwin e Wallace, un pequeno grupo de biólogos seguiron un neolamarckismo revisado,[92] aínda que o entusiasmo lamarckista foi arrefriado en gran medida debido ao famoso experimento de Weismann,[93] no cal cortaba os rabos de ratos durante moitas xeracións sucesivas sen que se notase ningún efecto sobre a lonxitude da cola na descendencia. Así, o consenso emerxente de que as características adquiridas non podían herdarse converteuse no canon.[24]
Porén, as variacións e a herdanza non xenéticas, demostraron ser bastante comúns. Á vez que se desenvolvía no século XX a síntese evolutiva moderna (que unificaba a xenética mendeliana e a selección natural), C. H. Waddington (1905-1975) estaba traballando para unificar a bioloxía do desenvolvemento e a xenética. Ao facelo, adoptou a palabra "epixenética"[94] para representar a diferenciación ordenada de células embrionais en tipos celulares funcionalmente distintos a pesar de teren idéntica estrutura primaria do ADN.[95] Os investigadores discutiron esporadicamente a epixenética de Waddington, que se convertera nunha especie de paraugas para os caracteres herdables non xenéticos desconcertantes en lugar dun concepto que fixese avanzar o asunto a investigar.[96][97] En consecuencia, a definición do termo usado por Waddington evolucionou tamén, ampliándose alén do subconxunto de especialización celular herdada sinalada no desenvolvemento.
Algúns científicos cuestionaron que a herdanza epixenética comprometese os fundamentos da síntese moderna. Ao describir o chamado dogma central da bioloxía molecular, Francis Crick[98] sinalou resumidamente que "o ADN mantense nunha configuración polas histonas así que pode actuar como un molde pasivo para a sintese simultánea de ARN e proteínas. Ningunha información detallada está nas histonas." Porén, pechaba o seu artigo dicindo: "este esquema explica a maioría dos resultados experimentais actuais!" Efectivamente, a aparición do concepto de herdanza epixenética (ademais dos avances no estudo do desenvolvemento embrionario, a plasticidade fenotípica, a evolucionabilidade e a bioloxía de sistemas) tensionou o marco actual da síntese evolutiva moderna, e provocou o reexame dos mecanismos evolutivos previamente desbotados.[99]
Ademais, os padróns da herdanza epixenética e as implicacións evolutivas dos códigos epixenéticos nos organismos vivos están conectados tanto coas teorías da evolución de Lamarck coma de Darwin.[100] Por exemplo, Lamarck postulaba que os factores ambientais eran responsables de modificar os fenotipos herdablemente, o cal apoia a idea de que a exposición a factores ambientais durante estadios críticos do desenvolvemento pode ter como resultado epimutacións nas liñas xerminais, o que aumentaría a variación fenotípica.[100] En contraste con isto, a teoría de Darwin afirmaba que a selección natural reforzaba a capacidade das poboacións de sobrevivir e permanecer adaptado reprodutivamente ao favorecer as pobaocións que son capaces de adaptarse rapidamente.[100] Esta teoría é consistente coa plasticidade interxeneracional e a variación fenotípica que resulta da adaptatividade herdable.[100]
Ademais, algunha variabilidade epixenética pode proporcionar unha beneficiosa plasticidade para que certos organismos poidan adaptarse ás condicións ambientais flutuantes. Porén, o intecambio de información epixenética entre xeracións pode orixinar aberracións epixenéticas, que son caracteres epixenéticos que se desvían da norma. Polo tanto, a descendencia das xeracións parentais pode estar predisposta a enfermidades específicas e plasticidade reducida debido ás aberracións epixenéticas. Aínda que a capacidade de adaptarse rapidamente cando hai que enfrontarse a un novo ambiente pode ser beneficiosa para certas poboacións de especies que poden reproducirse rapidamente, as especies con longos intervalos xeneracionais poden non beneficiarse desa capacidade. Se unha especie cun intervalo xeneracional máis longo non se adapta axeitadamente ao ambiente anticipado, entón diminuirá a fitness reprodutiva da descendencia desa especie.
Nos últimos anos realizouse unha discusión fundamental da teoría evolutiva convencional feita por Edward J Steele, Robyn A Lindley e colegas,[101][102][103][104][105] Fred Hoyle e N. Chandra Wickramasinghe,[106][107][108] Yongsheng Liu,[109][110] Denis Noble,[111][112] John Mattick[113] e outros, na que as inconsistencias lóxicas e os efectos da herdanza lamarckista que implica modificacións directas do ADN, así como as transmisións acabadas de describir indirectas, e en concreto epixenéticas, desafían o pensamento convencional en bioloxía evolutiva e campos adxacentes.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
