As proteínas modificadoras similares á ubiquitina pequenas ou proteínas SUMO (do inglés Small Ubiquitin-like Modifier) son unha familia de pequenas proteínas que actúan uníndose covalentemente ou separándose doutras proteínas da célula para modificaren a súa función. A unión destas proteínas a outras denomínase SUMOilación (ou sumoilación), a cal é unha modificación postraducional implicada en varios procesos celulares, como o transporte entre o núcleo e o citosol da célula, a regulación transcricional, apoptose, estabilidade das proteínas, resposta ao estrés, e progresión a través de distintas fases do ciclo celular.[1]
As proteínas SUMO son similares á ubiquitina, e a sumoilación é dirixida por unha fervenza encimática análoga á que está implicada na ubiquitinación. A diferenza da ubiquitina, as SUMO non se usan para marcar ou etiquetar proteínas para a súa degradación proteolítica posterior. As SUMO maduras orixínanse cando lles son separados os catro últimos aminoácidos do extremo C-terminal para permitir así que se poida formar un enlace isopeptídico entre un residuo de glicina C-terminal do SUMO e unha lisina aceptora da proteína diana.
Con frecuencia aos membros da familia das SUMO se lles dan distintos nomes; por exemplo, o homólogo das SUMO nos lévedos denomínase SMT3 (supresor de mif dous 3, suppressor of mif two 3). Hai varios pseudoxenes deste xene.
Función
A modificación con SUMO de proteínas celulares ten moitas funcións. Entre as máis frecuentes e mellor estudadas están a estabilidade das proteínas, o transporte entre o núcleo e o citosol e a regulación da transcrición. Normalmente, só unha pequena fracción dunha determinada proteína sofre sumoilación e esta modificación é rapidamente revertida pola acción de encimas des-sumoilizantes. A sumoilación de proteínas diana causa diferentes resultados, como a alteración da localización da proteína ou unirse a unha molécula diferente da habitual. A modificación SUMO-1 da proteína RanGAP1 (o primeiro substrato das SUMO que se identificou) fai que esta se transporte desde o citosol ao complexo dos poros nucleares.[2][3] A modificación por SUMO de hNinein causa que esta se desprace desde o centrosoma ao núcleo.[4] En moitos casos, a modificación por SUMO de reguladores transcricionais está correlacionada cunha inhibición da transcrición.[5][6]
Hai catro isoformas de SUMO confirmadas en humanos, que son: SUMO-1, SUMO-2, SUMO-3 e SUMO4. As SUMO-2/3 mostran un alto grao de semellanza e son distintas de SUMO-1. SUMO-4 é similar ás SUMO-2/3 pero difire en que ten unha prolina en vez de glutamina na posición 90. Como resultado, SUMO-2/3 non son procesadas e conxugadas en condicións normais, pero utilízanse para modificar proteínas en condicións de estrés como pode ser a fame.[7] Durante a mitose, SUMO-2/3 localízanse nos centrómeros e cromosomas condensados, mentres que SUMO-1 localízase no fuso mitótico e na zona media do fuso, o que indica que os parálogos de SUMO regulan diferentes procesos mitóticos nas células de mamíferos.[8] Un dos principais produtos da conxugación con SUMO asociados cos cromosomas mitóticos orixínase pola conxugación con SUMO-2/3 da topoisomerase II, que é modificada exclusivamente por SUMO-2/3 durante a mitose.[9] As modificacións SUMO-2/3 parecen estar implicadas especificamente na resposta ao estrés.[10] SUMO-1 e SUMO-2/3 poden formar cadeas mixtas, pero como SUMO-1 non contén os sitios de consenso interno de SUMO que se encontran en SUMO-2/3, crese que serve para terminar estas cadeas poliSUMO.[11] A serina en posición 2 de SUMO-1 está fosforilada, o que suscita o concepto de "modificador modificado".[12]
Estrutura
As proteínas SUMO son pequenas; a maioría teñen arredor de 100 aminoácidos e unha masa de 12 kDa. A lonxitude e masa exactas varía nos distintos membros da familia SUMO e depende do organismo do que procede a proteína. Aínda que as SUMO comparadas coa ubiquitina teñen moi pouca identidade de secuencia con esta en canto a aminoácidos, si teñen unha estrutura de pregamento case idéntica.
A estrutura da SUMO1 humana é a que se mostra na figura da dereita. SUMO1 é unha proteína globular cos seus dous extremos (en vermello e azul) ben separados da parte central da proteína. O centro globular da proteína consta dunha hélice alfa e unha folla beta. As figuras que se mostran están baseadas en análises de resonancia magnética nuclear da proteína en solución.
Predición da unión a proteínas SUMO
A maioría das proteínas que son modificadas por SUMO conteñen o motivo de consenso tetrapéptido Ψ-K-x-D/E, onde Ψ é un residuo hidrofóbico, K é a lisina conxugada ao SUMO, x é calquera aminoácido, D ou E é un residuo de carácter ácido. A especificidade de substrato parece que deriva directamente de Ubc9 e do respectivo motivo do substrato. Actualmente os programas dispoñibles para a predición son:
- SUMOplot - un programa en liña de acceso libre desenvolvido para predicir a probabilidade da secuencia de consenso SUMO (SUMO-CS) implicada na unión de SUMO.[13] O sistema de contabilización do SUMOplot está baseado en dous criterios: 1) a correspondencia directa dos aminoácidos coa secuencia de consenso SUMO observada e que se une ao encima conxugante Ubc9, e 2) a substitución dos residuos de aminoácidos consenso por residuos de aminoácidos que presentan unha hidrofobicidade similar. O programa SUMOplot utilizouse no pasado para predicir os sitios dependentes de Ubc9.
- seeSUMO - programa que usa bosques aleatorios (random forests) e máquinas de vectores de soporte (support vector machines) preparadas cos datos recollidos da literatura.[14]
- SUMOsp - programa que usa unha PSSM (Position-specific scoring matrix) para contabilizar os sitios dos péptidos de sumoilación potenciais. Pode predicir os sitios que seguen ao motivo ψKXE e sitios de sumoilación que conteñen outros motivos non canónicos.[15]
Unión das proteínas SUMO
A unión de SUMO á súa molécula diana é similar á da ubiquitina (e tamén á doutras proteínas similares á ubiquitina como NEDD 8). Unha protease cliva (corta) un péptido C-terminal da SUMO (nos humanos isto fano as proteases SENP e nos lévedos as Ulp1) e queda exposto o motivo diglicina. A SUMO despois únese ao encima E1 (encima activador de SUMO ou SAE), que é un heterodímero. Despois pasa a un encima E2, que é un encima conxugante (Ubc9). Finalmente, unha das proteínas que se ligan a E3 únea á proteína. Nos lévedos, hai catro proteínas SUMO E3, Cst9,[16] Mms21, Siz1 e Siz2. Aínda que na ubiquitinación é esencial un encima E3 para engadir a ubiquitina á súa diana, as probas suxiren que o E2 é suficiente para a sumoilación con tal de que estea presente a secuencia de consenso. Pénsase que a ligase E3 promove a eficiencia da sumoilación e nalgúns casos dirixe a conxugación de SUMO en motivos que non son o de consenso. Os encimas E3 poden ser a grandes trazos clasificados como proteínas PIAS[17], como Mms21 (un membro do complexo Smc5/6) e PIAS-gamma e as proteínas HECT. Porén, algúns E3 como RanBP2 non o son.[18] Algunhas evidencias recentes indican que cómpre a presenza de PIAS-gamma para a sumoilación do factor de transcrición yy1 pero é independente do dedo RING de cinc (identificado como o dominio funcional das ligases E3). A sumoilación é reversible e pode ser eliminada das moléculas diana por SUMO proteases específicas. Nos lévedos de xemación, a SUMO protease Ulp1 localízase unida ao poro nuclear, mentres que Ulp2 é nucleoplásmica. A diferente localización subnuclear dos encimas des-sumoilizantes está conservada nos eucariotas superiores.[19]
Notas
Véxase tamén
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
