Noradrenalina

Noradrenalina (norepinefryna, skrót: NA; łac. Norepinephrinum) – organiczny związek chemiczny z grupy katecholamin. Neuroprzekaźnik wydzielany w części rdzeniowej nadnerczy oraz w miejscu sinawym, zwykle razem z adrenaliną.

Noradrenalina

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) (R)-4-(2-amino-1-hydroksyetylo)benzeno-1,2-diol Inne nazwy i oznaczenia farm. Noradrenalini hydrochloridum, Noradrenalini tartras, Norepinephrini bitartras, Noradrenalinum hydrotartaricum, Noradrenalinum hydrochloricum racemicum inne L-noradrenalina, norepinefryna; 3,4,β-trihydroksyfenyloetyloamina
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C8H11NO3
Masa molowa	169,18 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	51-41-2 – izomer R (L) 149-95-1 – izomer S (D) 138-65-8 – racemat 329-56-6 – chlorowodorek 108341-18-0 – winian
PubChem	439260
DrugBank	DB00368
SMILES C1=CC(=C(C=C1[C@H](CN)O)O)O
InChI InChI=1S/C8H11NO3/c9-4-8(12)5-1-2-6(10)7(11)3-5/h1-3,8,10-12H,4,9H2/t8-/m0/s1 InChIKey SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N
Właściwości Temperatura topnienia 217 °C (izomer L)[1][2] logP −1,24[3] Zasadowość (pKb) pKBH+ = 8,58[3]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Niebezpieczeństwo Zwroty H H300, H310, H330 Zwroty P P260, P264, P280, P284, P302+P350, P310 Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki Silnie toksyczny (T+) Zwroty R R26/27/28 Zwroty S S28, S36/37, S45 Numer RTECS DN5950000 Dawka śmiertelna LD50 0,1 mg/kg (szczur, dożylnie)
Podobne związki
Pochodne metylowe	N-metylo: adrenalina α-metylo: metylonoradrenalina
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	C01 CA03
Farmakokinetyka Działanie kurczące naczynia krwionośne Wydalanie <16% z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania dożylnie, doustnie, docewkowo

Noradrenalina – w ogólności – mobilizuje mózg i ciało do działania. Jej wydzielanie jest najniższe podczas snu. W stanie czuwania zwiększa się jej stężenie o 180%^[a]. Osiąga znacznie wyższe poziomy w sytuacjach stresu oraz niebezpieczeństwa (reakcja walki lub ucieczki).

W mózgu noradrenalina zwiększa pobudzenie i czujność, wspiera czuwanie, uwydatnia zapamiętywanie i przypominanie sobie oraz umożliwia koncentrację, a także zwiększa niepokój i lęk, którego nadmiar prowadzi do zaburzeń lękowych. W reszcie ciała noradrenalina przyspiesza rytm serca i zwiększa ciśnienie krwi, powoduje uwolnienie zmagazynowanej glukozy, zwiększa dopływ krwi do mięśni szkieletowych, redukuje dopływ krwi do układu pokarmowego oraz hamuje opróżnianie pęcherza moczowego i aktywność motoryczną w przewodzie pokarmowym.

Noradrenalina jako lekarstwo jest wstrzykiwana w przypadkach krytycznie niskiego ciśnienia krwi. Leki beta-adrenolityczne są często stosowane przeciw jaskrze, migrenie i różnorodnych problemów układu krążenia. Leki alfa-adrenolityczne są stosowane przeciw niektórym dolegliwościom układu krążenia i zaburzeniom psychicznym. Antagonizujące alfa-2 są często uspokajające i stosowane do uwydatniania anestezji przy operacjach, jak również w leczeniu uzależnień alkoholowego i od narkotyków. Bupropion, który bazuje na wychwycie zwrotnym noradrenaliny, jest powszechnie stosowany jako atypowy antydepresant, jedyny skuteczny lek przeciw depresji sezonowej, a także do redukcji głodu nikotynowego i objawów ADHD.

Mechanizm działania

Noradrenalina jest silnym agonistą receptorów α–adrenergicznych, na receptory β₁ działa z podobną siłą co adrenalina, natomiast względnie słabiej działa na receptory β₂ (powinowactwo noradrenaliny do receptorów α jest około 9 razy większe niż do receptorów β^[5]). Wywiera przez to złożone działanie fizjologiczne, szczególnie na układ krążenia. Norepinefryna wywołuje silny wzrost ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego głównie w wyniku skurczu naczyń krwionośnych (zwłaszcza skóry, nerek, a także mięśni szkieletowych i wątroby) i związanego z tym zwiększenia oporu obwodowego. Pomimo stymulacji receptorów β–adrenergicznych rytm serca ulega zwolnieniu wskutek odruchowego pobudzenia nerwu błędnego. Przepływ przez naczynia wieńcowe na ogół się zwiększa. Działanie metaboliczne noradrenaliny (uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z adipocytów, glikogenoliza) oraz rozkurczające na mięśnie gładkie oskrzeli jest zbliżone do działań adrenaliny, jednak występują dopiero po dużych dawkach^[6] (około 10–20-krotnie większych). Noradrenalina drażni również zakończenia nerwów współczulnych w jelitach krótkotrwale obniżając napięcie toniczne ich ścian i hamuje ruchy robaczkowe^[7].

Stwierdzono, że modulowanie betablokerem (propranololem) działania noradrenaliny wpływa na podejmowania decyzji; stwarza to możliwości leczenia pacjentów z deficytem przetwarzania informacji^[8].

Noradrenalina jest głównym neuroprzekaźnikiem pozazwojowych włókien układu współczulnego^[6] oraz niektórych neuronów pnia mózgu. Wewnątrz pnia mózgu noradrenalina produkowana jest w miejscu sinawym, które to reguluje stopień pobudzenia mózgu, jak i funkcje automatyczne takie jak termoregulacja. Silny stres zaburza działanie miejsca sinawego.

W nadnerczach znajduje się lewoskrętny izomer norepinefryny. Syntetyczny izomer prawoskrętny działa biologicznie słabiej^[7].

Farmakokinetyka

Wychwyt zwrotny

Wychwyt zwrotny jest dokonywany zarówno w mechanizmie presynaptycznym (wychwyt typu 1) lub przez nieneuronowe komórki z pobliża (wychwyt typu 2).

Porównanie wychwytu noradrenaliny typu 1 i 2^[9]

Typ	Szybkość[b] (nmol/g/min)	Km[b]	Swoistość	Miejsce	Inne substraty
1	1,2	0,3	noradrenalina > adrenalina > izoprenalina	presynaptycznie	metylonoradrenalina tyramina guanetydyna
2	100	250	adrenalina > noradrenalina > izoprenalina	błona komórkowa komórek nieneuronalnych	dopamina 5-HT histamina

Uwalnianie

Czynniki modyfikujące uwalnianie^[10]

Substancja	Receptor
Inhibitory uwalniania noradrenaliny
acetylocholina	receptor muskarynowy
noradrenalina/adrenalina	receptor α2
5-HT	receptor 5-HT
adenozyna	receptor P1
PGE	receptor EP
histamina	receptor H2
enkefaliny	receptor δ
dopamina	receptor D2
ATP	receptor P2
Czynniki stymulujące uwalnianie noradrenaliny
adrenalina	receptor β2
angiotensyna II	receptor AT1

Wskazania do stosowania

Noradrenalinę stosuje się w groźnych stanach niedociśnienia tętniczego w celu przywrócenia jego prawidłowej wartości.

Przeciwwskazania

W stanach zagrożenia życia nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do zastosowania noradrenaliny. W innych przypadkach są to:

• hipotensja po zawale mięśnia sercowego
• dławica Prinzmetala
• choroby zakrzepowe
• jednoczesne stosowanie niektórych środków do anestezji wziewnej (halotan, cyklopropan) oraz innych leków zwiększających wrażliwość serca
• hipoksja lub hiperkapnia znacznego stopnia.

Środki ostrożności

1. Noradrenalinę należy podawać wyłącznie pacjentom odpowiednio nawodnionym.
2. W trakcie podawania zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego aby uniknąć hipertensji.
3. Należy kontrolować miejsce wkłucia, ponieważ norepinefryna podana poza naczynie może prowadzić do martwicy tkanek.
4. Jeden z preparatów dostępnych na polskim rynku^[11] zawiera pirosiarczyn sodu, który może powodować reakcje nadwrażliwości o przebiegu zbliżonym do reakcji anafilaktycznej lub o charakterze skurczu oskrzeli.
5. Noradrenalina zastosowana u kobiet w ciąży może upośledzać przepływ łożyskowy oraz wywoływać bradykardię u płodu. Stosowanie w ciąży jest dopuszczalne tylko w przypadku, jeśli w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.
6. Należy zwrócić uwagę na zmianę zabarwienia roztworu wynikającą z rozpadu noradrenaliny. Do podania nadaje się tylko roztwór bezbarwny.

Interakcje

Stosowanie norepinefryny w czasie ogólnego znieczulenia cyklopropanem lub halotanem może prowadzić do wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca. Noradrenalinę należy bardzo ostrożnie podawać pacjentom przyjmującym inhibitory monoaminooksydazy lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ może wystąpić długotrwałe ciężkie nadciśnienie tętnicze.

Działania niepożądane

Może wystąpić nadmierne zwiększenie ciśnienia tętniczego, któremu może towarzyszyć bradykardia, ból głowy, obwodowe niedokrwienie tkanek, w tym zgorzel kończyn. Stosowanie z lekami zwiększającymi wrażliwość mięśnia sercowego może powodować zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza u pacjentów z niedotlenieniem lub hiperkapnią. Długotrwałe stosowanie może prowadzić do zmniejszenie objętości osocza.

Dawkowanie

Preparaty zawierające norepinefrynę podaje się dożylnie we wlewie, po uprzednim rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub izotonicznym roztworze glukozy w soli fizjologicznej (mieszance pediatrycznej) poprzez wkłucie centralne. Dawki farmakopealne w przeliczeniu na chlorowodorek, jak i winian noradrenaliny wynoszą odpowiednio:

Droga podania[12]	Dawkowanie indywidualne (g/l)[12]
dożylnie (wlewy)	0,004–0,008

Przedawkowanie

Przedawkowanie może prowadzić do wystąpienia ciężkiego nadciśnienia tętniczego, odruchowej bradykardii, znacznego zwiększenia oporu obwodowego, zmniejszenia pojemności minutowej. Objawom tym może towarzyszyć nasilony ból głowy, światłowstręt, wymioty, ból zamostkowy, bladość, nadmierne wydzielanie potu. Należy w takim przypadku przerwać podawanie leku i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Preparaty

W Polsce dostępny jest jeden preparat prosty^[11]: Levonor – roztwór do infuzji.

Dostępne w Polsce preparaty złożone to roztwory do wstrzykiwań zawierające noradrenalinę i lidokainę: Lignocainum 2% c. noradrenalino 0,00125% WZF i Xylonor 3% Noradrenaline^[11].

Synteza chemiczna

Synteza noradrenaliny składa się z trzech zasadniczych etapów^[13]:

1. kondensacji pirokatechiny z kwasem chlorooctowym w obecności tlenochlorku fosforu
2. amonolizy chloroacetopirokatechiny za pomocą urotropiny (reakcja Delépine'a)
3. redukcji katalitycznej metyloaminoacetopirokatechiny wodorem używając czerni palladowej jako katalizatora

Synteza chemiczna noradrenaliny

Zobacz też

• kortyzol
• fenyloetyloamina

Uwagi

1. (ang.) standing up at the end of the experiment sharply increased norepinephrine concentrations by 180%^[4] .
2. Wartości dla serca szczura.

Przypisy

1. Norepinephrine, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00368 (ang.).
2. Norepinephrine, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2012-03-09] (ang.).
3. Norepinephrine, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: 439260 (ang.).
4. Dodt i in. 1997 ↓.
5. Bolesława Arabska-Przedpełska, Halina Pawlicka: Współczesna endodoncja w praktyce. Łódź: Bestom DENTOnet.pl, 2011, s. 133. ISBN 978-83-927915-6-0.
6. Wojciech Kostowski, Zbigniew S. Herman: Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 1569. ISBN 83-200-3352-7.
7. J. Supniewski: Farmakologia. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1959, s. 1134.
8. Tobias U.T.U. Hauser Tobias U.T.U. i inni, Beta-blocker propranolol modulates decision urgency during sequential information gathering, „The Journal of Neuroscience”, 2018, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0192-18.2018.
9. Rang, H. P.: Farmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003, s. 167. ISBN 0-443-07145-4.
10. Rang, H. P.: Farmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003, s. 129. ISBN 0-443-07145-4.
11. Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 31 marca 2011 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. [dostęp 2012-03-09]. (pol.). Brak numerów stron w książce
12. Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491, ISBN 978-83-88157-53-0.
13. L. Kuczyński: Technologia środków leczniczych. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1963, s. 503.

Bibliografia

• Pharmindex: kompendium leków. Warszawa: CMP Medica Poland, 2012, s. 1295. ISBN 978-83-62078-04-2.
• Levonor (roztwór do infuzji) – Charakterystyka Produktu Leczniczego. [dostęp 2012-03-09]. [zarchiwizowane z tego adresu (2012-11-30)]. (pol.).
• ChristophCh. Dodt ChristophCh. i inni, Plasma Epinephrine and Norepinephrine Concentrations of Healthy Humans Associated With Nighttime Sleep and Morning Arousal, „Hypertension”, 1, 30, 1997, s. 71–76, DOI: 10.1161/01.HYP.30.1.71, PMID: 9231823.

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Kontrola autorytatywna (rodzaj indywiduum chemicznego):

• LCCN: sh85092392
• GND: 4171995-5
• NDL: 00568687
• J9U: 987012431016705171

Encyklopedie internetowe:

• Britannica: science/norepinephrine
• Treccani: noradrenalina
• Catalana: 0126623, 0126649
• DSDE: noradrenalin