Klasehodepine

Klasehodepine eller clusterhodepine (CH) (av eng. cluster headache^[2]) er en kompleks nevrovaskulær lidelse med et distinkt cirkadisk anfallsmønster,^[3] eller sagt på en mer tradisjonell måte, en særdeles smertefull hjernelidelse som, i henhold til den internasjonale klassifiseringsstandarden ICHD-3, tilhører gruppen av trigeminal-autonome kefalalgier (TACs).^[4] Klasehodepine inngår, som én av fire alvorlige hodepiner i gruppen TACs, i Nasjonalt kvalitetsregister for alvorlige primære hodepiner.

Klasehodepine «selvmordshodepine»
Andre navn på lidelsen: – sfenopalatin neuralgia – clusterhodepine – klyngehodepine – Hortons hodepine – histaminhodepine – rød migrene
Område(r)		Nevrologi[1]
Symptom(er)		Hodepine,[1] tåresekresjon,[1] røde øyner,[1] nesetetthet,[1] rennende nese,[1] irritabilitet,[1] psykomotorisk agitasjon,[1] ptose,[1] svette,[1] lysømfintlighet[1]
Ekstern informasjon
ICD-10-kode		G44.0
ICD-9-kode		339.00, 339.01,339.02
ICPC-2		N90
OMIM		119915
DiseasesDB		2850
MedlinePlus		000786
eMedicine		EMERG/229
MeSH		D003027

Klassifiseringen utarbeides og vedlikeholdes av Headache Classification Committee og publiseres i regi av International Headache Society (IHS).^[4] Lidelsen er relativt sjelden og kjent som en usedvanlig smertefull nervelidelse, med en prevalens i Norges befolkning på omkring 1 per 1 000 innbyggere.^[5][6] Den er også kjent under pseudonymet selvmordshodepine.^[7] «Cluster Headache Awareness Day» er en internasjonal årlig begivenhet som retter søkelyset på klasehodepine. Dagen arrangeres over hele verden den 21. mars hver år, noe som tilsvarer vårjevndøgn.^[8]

Klasehodepine er svært smertefullt. Typisk for tilstanden er tilbakevendende anfall med strikt ensidig intens smerte bak eller rundt øyet, ledsaget av autonome symptomer i ansiktet på den samme siden. Det tar ofte lang tid før pasienten får riktig diagnose og behandling.

Karl B. Alstadhaug og Hilde Karen Ofte, 25. august 2015^[6]

Kort innføring

Klasehodepine er verken migrene eller spenningshodepine, men derimot en grusomt smertefull sykdom i sentralnervesystemet,^[9] som blant annet involverer dysfunksjoner i sirkadianrytmen, hypothalamus, kryssnettverket mellom mellomhjernen (diencephalon) og midthjernen (mesencephalon), og det trigeminal-autonome nervesystemet.^[10]

Lidelsen karakteriseres av voldsomt kraftig ensidig kronisk smerte i forbindelse med ett av øynene, og smerten betraktes som en av de verst tenkelige et menneske kan utstå.^[11][12] Anfallene opptrer i klaser eller klynger (noen ganger også kalt bolker) som varer i alt fra én dag til 12 måneder (typisk 3–12 uker), normalt med fra ett anfall hver annen dag, til opptil åtte anfall i døgnet (typisk 2–3 anfall i døgnet). Hvert anfall varer i 15–180 minutter (ikke kortere og ikke lengre^[13]), mest typisk i omkring 45–60 minutter og bare svært sjelden lenger enn 2 timer. Det er mest vanlig å få anfall om natten, men noen har også anfall på dagtid. Nattanfallene er også ofte kraftigere enn daganfallene. I sykdomsaktive perioder kan nye anfall dessuten trigges av ørsmå mengder med alkohol, vanligvis innen én time etter inntak. Andre vasodilaterende midler, som histamin og nitroglyserin, kan også utløse nye anfall.

Smerten er nesten alltid konsentrert rundt eller (mest typisk) bak det ene øyet, og er alltid ensidig. Men sykdommen utløser også alltid minst ett eller flere autonome symptomer ipsilateralt til smerten.^[14] Opphavet til den intense smerten er vaskulær, og skyldes at blodkar i hodet vasodilerer (utvider seg) og trigger smertereaksjoner i hodets 5. hjernenerve – nervus trigeminus (også kalt trillingnerven).^[15] Årsaken er imidlertid fortsatt ukjent, selv om patofysiologien viser at hypothalamus er en sentral del av årsaken.^[10]

Klasehodepine er invalidiserende, enten i perioder, eller ved alvorlige tilfeller året rundt. For å få god behandling er det kritisk å få stilt riktig diagnose så tidlig som mulig, noe som av kapasitetsmessige årsaker er vanskelig. Rask henvisning til en spesialist innenfor hodepine, normalt en nevrolog med spesialkompetanse i hodepine eller et hodepinesenter,^[16] er essensielt for alle pasienter med kraftig, langvarig eller syklisk hodepine, som ikke på andre måter lar seg sikkert diagnostisere.^[16] Behovet for et tverrfaglig behandlingstilbud er dessuten presserende for denne pasientgruppen, hvis plager som følge av lidelsen ofte er svært komplekse.

Klasehodepinens historie

Bayard Horton (1895–1980)

Den eldste historien

De første kjente klare tilfellene av klasehodepine stammer fra 1600- og 1700-tallet i Europa, og den første som beskrev lidelsen med litt dybde var den hollandske legen Nicolas Tulp i 1641 (Observationes Medicae).^[17] Noen mener også at den britiske legen Thomas Willis (1621–1675) i 1672 i tillegg til migrene også beskrev klasehodepine.^[18] Den første som beskrev et tilfelle av episodisk klasehodepine, med en standard som i noen grad møter kravene i International Classification of Headache Disorders (ICHD), var imidlertid en annen hollandsk lege; Gerardi van Swieten (1700–1772) i 1745.^[19][20]

• 
  Nicolaes Tulp (1593–1674)
• 
  «The anatomy lesson of Dr Nicolaes Tulp»
  Oljemaleri av Rembrandt, 1632
• 
  Thomas Willis (1621–1675)
• 
  Gerardi van Swieten
  (1700–1772)
• 
  Gerardi van Swieten

Hortons hodepine og 1900-tallet

Klasehodepine var tidligere kjent som Hortons hodepine, oppkalt etter den amerikanske nevrologen Bayard Horton (1895–1980) som forsket på sykdommen i mer enn 50 år, ved Mayoklinikken i Minnesota, USA.^[21] Han beskrev den imidlertid som «histaminic cephalgia» og mente altså at lidelsen var en hodepine utløst av histaminer.^[21][22]

Horton var også den første som beskrev de to sykdommene polymyalgi rheumatica og arteritis temporalis, og han utarbeidet til og med en fullstendig behandlingsplan for dem begge.^[21] Under sine studier studerte han også effekten ergotamin (tartrate) og dihydroergotamin (DHE) hadde på klasehodepine, og han oppdaget og beskrev fenomenet ergotamin-indusert hodepine.^[21] Behandling med oksygen og parenteral (injisert) dihydroergotamin ble først gang utprøvd av Horton ved Mayoklinikken.^[21][22] Horton er imidlertid ikke den eneste som har studert klasehodepine.

Våre pasienter var uføre og led av smerter fra to til tjue ganger i uken. De hadde ingen effekt av de vanlige behandlingsmetodene. Deres smerte var så alvorlig, at de fleste av dem var villige til å underkaste seg enhver operasjon som kunne bringe lettelse.

Bayard Taylor Horton, 1939

Tidlig på 1900-tallet ble klasehodepine metodisk beskrevet av den tysk-sveitsiske nevrologen Paul Robert Bing (1878–1956) og den britiske nevrologen Willfred Harris (1869–1960). I 1947 beskrev den svenske nevrologen Karl-Axel Ekbom (1907–1977) det periodiske mønsteret på lidelsen.^[23] Ekbom er kanskje mest kjent for sin detaljerte beskrivelse av restless legs syndrome (RLS), en lidelse som først ble beskrevet av den Thomas Willis og publisert i 1685 etter hans død.

Behandling med oksygen nevnes først i litteraturen i 1939, da Charles E. Rhein, som jobbet for Linde Air Products Co., rapporterte til dr. Alvarez ved Mayoklinikken i Rochester, Minesota, om suksessfull behandling av alvorlig «migreneanfall» med å puste ren oksygen. I den forbindelse noterte dr. Alvarez, at behandling med 100 % oksygen, med en konstant flyt mellom 6 og 8 liter per minutt (lpm.), ofte ga pasienten full lindring.^[24][25]

Det første betydningsfulle arbeidet om inhalering av ren oksygen ble gjort av dr. Lee Kudrow, som undersøkte effekten av O₂ hos pasienter med klasehodepine. Studien omhandlet 52 pasienter som brukte 100 % ren oksygen med en flyt på 7 lpm. 75 % av pasientene hadde «fuglstending eller nesten fullstendig lindring i løpet av 15 minutter; for minimum 7 av 10 anfall». Dr. Kudrow oppdaget også at inhalering av oksygen hadde støtte effekt for pasienter med episodisk klasehodepine, og at pasienter yngre enn 50 år hadde bedre respons enn de over 50 år. 62 % av pasientene som responderte på oksygen hadde full lindring i løpet av 7 minutter.^[24][25]

Det engelske navnet på sykdommen, Cluster Headache, oppsto i 1952, da den amerikanske nevrologen E. Charles Kunkle (1915–2005) registrerte at hodepinen hadde en tendens til å opptre i klaser (klynger).^[2] I 1962 ble klasehodepine tatt med i klassifiseringen av hodepineforstyrrelser i ad hoc-komiteen i International Headache Society (IHS).^[26] Klasehodepine ble imidlertid helt fram til lanseringen av ICHD-1 i 1998 betraktet som en variant av migrene, ofte kalt «rød migrene».^[27]

Nasjonal status

Nevrosentret ved St. Olavs hospital, Universitetssykehuset i Trondheim ble åpnet i 2006

Nevroklinikken ved Oslo universitetssykehus ligger ved Rikshospitalet på Gaustad

Manglende offentlig fokus og bevilgninger, for klasehodepine spesielt og hodepine generelt, er og har vært et universelt problem gjennom flere tiår.^[28] Rossi, Little, De La Torre & Palmaro (2018) hevdet nylig, at klasehodepine er den verste smerten som kan påføres et menneske,^[29] og han har vitenskapelig støtte for dette utsagnet fra en lang rekke med internasjonale forskere.^{[30][31][32][28]} Det britiske National Health Service (NHS) rangerte nylig (i september 2019) de 20 mest smertefulle lidelsene i Storbritannia, basert på sykehistorien til mer enn 60 millioner briter, og bekrefter at klasehodepine er den mest smertefulle av alle lidelsene.^[33]

Det er vanskelig å leve med smertefulle lidelser svært få forstår. Man vet at både fastleger, legevakt, akuttmottak, sykehusavdelinger og offentlig forvaltning mangler god kunnskap for å kunne yte pasienter med alvorlige hodelidelser gode tjenester.^[34] Dette er årsaken til at mange med klasehodepine og noen andre lidelser får desperate følelser omkring sosial ensomhet. Misforståelser og grunnleggende kunnskapssvikt om lidelsen fører alt for ofte til feil behandling av pasientene.^[29][35]

I Norden har hodepine de siste årene fått gradvis større fokus, og flere nye forskningsprosjekter har fått offentlige midler. Det er allikevel sånn, at hodepine får svært lite midler sammenlignet med samfunnsmessig tilsvarende krevende lidelser. I Norge ledes det nasjonale arbeidet av professor i nevrologi Lars Jacob Stovner, som er leder for Nasjonal kompetansetjeneste for hodepine (NKH) ved St. Olavs hospital ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet (NTNU) i Trondheim. NKH er en nasjonal tjeneste som skal bygge opp og spre kompetanse om utredning og behandling av ulike former for hodepine i Norge. De driver med forskning og deltar i forskningsnettverk, og tjenesten skal bidra til implementering av kunnskapsbasert praksis og at det etableres standardiserte forløp for utredning og behandling av hodepine.^[36]

Et av tiltakene NKH er i gang med er å bygge opp et nasjonalt register for pasienter med TACs; Nasjonalt kvalitetsregister for alvorlige primære hodepiner. Formålet er å gi pasienter med alvorlige primære hodepiner likeverdig tilgang til behandling, samt å sikre kvaliteten av diagnostikk, behandling og oppfølging og legge til rette for forskning. Personer som kommer med i dette må gi skriftlig samtykke til det og ha kontakt med en nevrologisk avdeling eller privatpraktiserende nevrolog, ha en sikker diagnose satt av en nevrolog, og være over 18 år gammel.^[37]

Nasjonal statistikk for hodepine

Ulike former for hodepine er den tredje største årsaken til at folk ikke møter på jobb og skole i Norge. I perioden 2010–2013 registrerte NAV at den gjennomsnittlige årlige forekomsten av legemeldt sykefravær (sykemelding) som skyldtes hodepine på 17 dager eller mer blant arbeidstakere, samlet sett utgjorde 3,9 ‰ av totalen. Det innebærer mer enn 8 000 sykefravær på 17 dager eller mer årlig. Kvinner hadde tildels betydelig større fravær enn menn; i forholdet 6,1:1,8. Størst fravær var det i aldersgruppen 25–34 år, fulgt av 35–44 år, 45–54 år, 16–24 år, og 55–69 år. Kvinner hadde størst fravær i næringen helse-/sosialtjenester, mens menn hadde størst fravær i næringen transport/lagring. Yrkesmessig hadde kvinner i gruppen førskolelærere størst fravær, mens menn med størst fravær tilhørte gruppen sosionomer, vernepleiere eller barnevernspedagoger.^[38]

Prevalens for klasehodepine i befolkningen

Internasjonalt regner man med en prevalens på cirka 1:1 000 (0,1 %).^[39] I Norge har det aldri blitt gjort noen større undersøkelser som kan si noe sikkert om prevalensen i befolkningen, men den norske professoren, spesialist i nevrologi, dr.med. Ottar Sjaastad publiserte i 2003 resultater fra et intervju han personlig hadde gjort, av 1 838 personer i Vågå, der han fant at sju personer av led av klasehodepine, noe som tilsvarer en prevalens på 0,38 %.^[40] Den er imidlertid neppe representativ. Alstadhaug & Ofte (2015) anslår at prevalensen i befolkningen ligger omkring 0,5–1 av 1 000,^[6] og i så fall lider omkring 2 500–5 000 nordmenn statistisk sett av CH, i en eller annen form og grad.^[6]

Klasehodepine er mer vanlig blant menn enn kvinner. Forholdet mellom dem har opp til nå blir regnet som 3:1–4:1,^[27] men andelen kvinner har lenge vært økende. Dette skyldes trolig i hovedsak bedre diagnoseverktøy og større forståelse for at det av kjønnsmessige årsaker kan være vanskeligere å diagnostisere kvinner enn menn. En dansk studie fra 2017 antyder at forholdet mellom menn og kvinner nå er nær 2:1.^[41][42]

Klasehodepine er ofte fullstendig invalidiserende i deler av året eller hele tiden. De fleste debuterer i alderen 20–40 år, men det kan ta mange år før man får en sikker diagnose.^[27] Hvor mange individer som har blitt diagnostisert med denne lidelsen er uvisst, men de er færre enn hva prevalensen antyder. Antallet kvinner er dessuten trolig underdiagnostisert. Dette betyr at mange nordmenn kan ha sykdommen uten å ha fått stilt en sikker diagnose.

Inndeling av primære hodepiner

Inndelingen av primære hodepiner følger International Headache Society (IHS) og er i henhold til gruppen Trigeminal autonomic cephalalgias i ICHD-3.^[4]

Treliste

• Hodepiner (kefalalgier)
  • Primære hodepiner (primære kefalalgier)
    • (1) Migrener
    • (2) Tensjonshodepiner (TTH)
    • (3) Trigeminal-autonome hodepiner (TACs)
      • (3.1) Klasehodepine (CH)
        • (3.1.1) Episodisk klasehodepine (eCH)
        • (3.1.2) Kronisk klasehodepine (cCH)
      • (3.2) Paroksysmal hemikrani (PH)
        • (3.2.1) Episodisk paroksysmal hemikrani (ePH)
        • (3.2.2) Kronisk paroksysmal hemikrani (cPH)
      • (3.3) Kortvarige unilaterale hodepinesyndromer
        • (3.3.1) Kortvarige unilaterale hodepinesyndromer med blodskutte øyne og tåreflom (SUNCT)
          • (3.3.1.1) Episodisk SUNCT (eSUNCT)
          • (3.3.1.2) Kronisk SUNCT (cSUNCT)
        • (3.3.2) Kortvarige unilaterale hodepinesyndromer med kranium-autonome symptomer (SUNA)
          • (3.3.2.1) Episodisk SUNA (eSUNA)
          • (3.3.2.1) Kronisk SUNA (cSUNA)
      • (3.4) Hemicrania continua (HC)
        • (3.4.1) Hemicrania continua, remitterende type
        • (3.4.2) Hemicrania continua, ikke-remitterende type
      • (3.5) Sannsynlige trigeminal-autonome hodepiner
        • (3.5.1) Sannsynlig klasehodepine
        • (3.5.2) Sannsynlig paroksysmal hemikrani
        • (3.5.3) Sannsynlig kortvarig unilateralt hodepinesyndrom
        • (3.5.4) Sannsynlig hemicrania continua
    • (4) Andre primære hodepiner
  • Sekundære hodepiner (sekundære cefalalgier)
  • Ekstrakranielle hodepiner

Ulike typer klasehodepine

Det finnes (minst) to typer av klasehodepine; episodisk og kronisk. En tredje variant, hemiplegisk, har også blitt beskrevet, men den har (foreløpig) ikke blitt klassifisert, så det er uklart om den er en egen type eller en variant av én eller begge de to andre.^[43][44] Det er dessuten kjent at personer som lider av klasehodepine kan ha aura, altså fornemmelser i form av sanseinntrykk før anfall. Det ser imidlertid ikke ut til at klasehodepine med og uten aura skiller seg fra hverandre, foruten selve auraen. Det har blitt rapportert opp mot 20 % aura blant pasientene, men en studie av de Coo et al. (2018) konkluderte med at minst 7 % av 756 pasienter med denne sykdommen hadde aura.^[45] Det er derfor uklart hvor stor andel som egentlig har aura i forbindelse med anfallene, og om det opptrer hver gang eller kun tidvis.

Episodisk klasehodepine (eCH)

Episodisk klasehodepine (eCH) er en definitiv diagnose,^[46] klassifisert i ICHD som under 3.1.1.^[4] Det er den mest vanlige varianten. Har man denne opptrer anfallene normalt 1–8 ganger i døgnet over en periode på 4–12 uker. Anfall om natten er hyppige og ofte verre enn de som kommer på dagtid, og de vekker typisk personen 1–2 timer etter at man har lagt seg.^[47] Personer med episodisk klasehodepine kan imidlertid ha anfallsfrie perioder som varer i måneder eller år. Enkelte kan oppleve at anfallsperiodene henger sammen med årstidene og kommer til faste tider.

Kronisk klasehodepine (cCH)

Kronisk klasehodepine (cCH) er en definitiv diagnose,^[46] klassifisert i ICHD under punkt 3.1.2.^[4] Det er den minst vanlige og mest alvorlige varianten. Den opptrer som episodisk klasehodepine, men pasientene som lider av denne formen har anfall uten anfallsfrihet eller med anfallsfrihet mindre enn 3 måneder i løpet av 1 år^[4] (noen hevder 14 dager–1 måned, men disse refererer til en eldre versjon av ICHD^[48]). Kun cirka 10–15 % av de som lider av klasehodepine har denne formen.^[6]

Sannsynlig klasehodepine (pCH)

Sannsynlig klasehodepine (pCH) er en ikke-definitiv diagnose,^[46] klassifisert i ICHD under punkt 3.5.1.^[4] Dette er en form for klasehodepine som tilfredsstiller alle kriteriene i gjeldende ICHD, bortsett fra ett.^[46] Tilstanden kan være mer vanlig enn tidligere antatt. En tidligere studie av 1 145 pasienter antydet en prevalens blant pasientene rundt 2,7 % (32 av 1 145 pasienter).^[49][46]

Hemiplegisk klasehodepine (hCH)

Hemiplegisk klasehodepine (hCH) er en uklassifisert og mer sjelden form eller variant av klasehodepine. Den er ganske nylig blitt beskrevet og er ikke klassifisert under ICHD. Kun noen få tilfeller har blitt diagnostisert til nå, det første i 2002. Formen skiller seg fra de to ovennevnte typene gjennom at pasienten får halvsidige lammelser (hemiplegi) og psykotiske symptomer i forbindelse med anfallene, som angst, paranoia og hallusinose.^[43][44] Det er uklart om den vil få status som en selvstendig form eller om den skal regnes som en variant av episodisk og/eller kronisk klasehodepine.

Nøkkelpunkter

Fire nøkkelpunkter hos pasienter som lider av klasehodepine, ifølge en studie gjort av American Migraine Foundation (AMF), er at de:^[50][51]

• ...har en større sannsynlighet for å være storrøykere og/eller alkoholmisbrukere enn folk uten CH
• ...har en større sannsynlighet for å lide av depresjoner og tenke på selvmord enn folk uten CH^[52][7]
• ...har et høyere antall besøk hos lege/legevakt/akuttmottak enn folk uten CH
• ...ofte må vente svært lenge før de får en riktig diagnose og adekvat behandling for lidelsen.^{[lower-alpha 1]}

En studie av Joshi, Rizzoli & Loder (2017) motsier klart at pasienter med klasehodepine oftere er eller har vært alkoholmisbrukere, innhentet fra statistisk materiale med definitive diagnoser i årene 2002–2012. Studien viser imidlertid at ei historie med røyking var mer vanlig blant CH-pasienter enn for kontrollgruppen. Likeledes viser studien at kvinner oftere fikk diagnosen klasehodepine, uten å tilfredsstille det definitive diagnosekriteriet. Hovedårsaken var anfall med en varighet utover 3 timer, som er maksimum tillatt for å kunne sette en definitiv diagnose med klasehodepine. Man antar derfor at disse pasientene ikke led av klasehodepine, men snarere kan ha hatt kraftig migrene med prominente autonome symptomer. At kvinner klart dominerte denne gruppen av feildiagnostiserte, mens menn dominerer i gruppen med diagnosen klasehodepine, støtter denne hypotesen.^[54]

Nøkkelpunkter blant kvinner

I desember 2008 ble 1 134 (318 kvinner og 816 menn) amerikanske (USA) pasienter med klasehodepine stilt 187 spørsmål med flere ulike svaralternativer. Undersøkelsen ble gjennomført på internett. Målsetningen var å avdekke kjønnsmessige forskjeller. Konklusjonene av undersøkelsen ble presentert i 2012 og ga følgende svar:^[55]

Debutalder	Kvinner utvikler CH i yngre alder enn menn og det er mer sannsynlig at kvinner utvikler en ny topp etter fylte 50 år.
Familiehistorie	Kvinner har større sannsynlighet til å ha en familiehistorie med både CH og migrene, og kvinner har økt familiær risiko for Parkinsons sykdom.
Komorbiditet	Kvinner som lider av CH har større risiko for å utvikle depresjon og astma enn menn.
Aura	Aura er likt fordelt mellom kvinner og menn, men aura-fasen er typisk av kortere varighet hos kvinner. Kvinner har imidlertid betydelig større sjanser for følelsesmessig-, språklig- og hjernestammeaura.
Smertelokasjon	Smerten er typisk retro-orbital hos begge kjønn, men kvinner har en betydelig større sjanse til å oppleve smerter i kjeven, kinnet og øret enn menn.
Assosierte symptomer	Kvinner med CH utvikler oftere migrendelignende symptomer enn menn, spesielt kvalme. Kvinner tar dessuten oftere til selvbeskadigelse enn menn.
Triggere	Det er mindre sannsynlig at kvinner trigges av alkohol, men det er større sannsynlighet for at kvinner har migrenelignende triggere enn menn.
Røyking	Det er mindre sannsynlig at kvinner har ei forhistorie med røyking enn for menn, og det er mer sannsynlig at kvinner aldri har røkt enn for menn.
Syklus	Vår og høst er den mest typiske tiden for klaser blant begge kjønn. Kvinner har imidlertid statistisk mindre sjanse for å komme inn i en klase i oktober–desember enn menn. Kvinner har flere anfall i døgnet og høyere smerteintensitet under nattlige anfall enn menn.
Behandling	Med hensyn til akuttbehandling, så er kvinner statistisk mindre responssive til injisert sumatriptan og nasal spray enn menn, men statistisk mer responssive til inhalert lidocain. Inhalert O2 var like effektiv mellom kjønnene, men kvinner responderte senere. Det var liten forskjell mellom kjønnene for preventiver, men kvinner var generelt noe mindre responssive enn menn.
Diagnostisk utsettelse	Det er en betydelig treghet i diagnostiseringen av klasehodepine blant begge kjønn, men det var mer sannsynlig at kvinner fikk en diagnose etter 10 år enn for menn. Færre kvinner enn menn blir også diagnostisert riktig ved sitt første besøk hos lege.
Kvinnespesifikt	CH ser ikke ut til å influeres av menstruasjoner og menopauseer, men 50 % av de spurte hevdet at hodepinen forbedret seg under graviditet. Det ser ikke ut til at CH påvirker fertiliteten.
Personlige byrder	CH påvirker i større grad kvinner enn menn. Kvinner taper oftere jobben, blir oftere uføre, og må oftere tilbringe dagene hjemme.

Røykere kontra ikke-røykere

Røyking av tobakk har lenge blitt ansett som en betydelig årsak til CH, med røyking i seg selv er ikke en direkte utløser (trigger) av anfall. Røykere og tidligere røykere er imidlertid overrepresentert i statistikkene for CH, men lite har vært kjent rundt hvorfor det er slik.^[51]

En større amerikansk studie viser at de fleste som lider av CH er røykere, men røyking forklarer ikke alle tilfeller. Studien omfattet 1 134 individer, hvorav 133 (cirka 12 %) ikke-røykere som aldri hadde utsatt seg for tobakksrøyk. Av disse 133 individene var 87 (cirka 65 %) menn og 46 (cirka 28 %) kvinner, noe som gir et kjønnsforhold på cirka 1,9:1 mellom menn og kvinner i gruppen med ikke-røykere som aldri har røkt. Dette avviker klart fra det normale forholden mellom menn og kvinner (3–4:1^[27]). Forskjellene mellom røykere og ikke-røykere gjorde seg også gjeldende på en rekke andre områder, som forskjell i debutalder, familiehistorie med migrene, historiske forhold av hodetraume, risikoen for kronifisering (cCH), hodepinetriggere, periodisiteten for anfall, uførhet på grunn av hodepine, og frekvensen av suicidale tanker. Rozen (2018) konkluderer med, at folk som lider av CH og aldri har brukt tobakk ser ut til å utgjøre en egen unik klinisk fenotype. Det er mange likheter med røykere, men det eksisterer også distinkte forskjeller som kan hjelpe med å dechiffrere hvordan tobakk påvirker patogenesen.^[51]

Det har lenge vært antatt at om man slutter å røyke så vil man bli bedre av CH, men en studie fra 2013 avviser dette.^[56] Studien omfattet 200 personer (172 menn og 28 kvinner), hvorav 60 % var røykere, 21 % var tidligere røykere, og 19 % pasienter aldri hadde røkt. Studien konkluderte med, at individer med episodisk CH så ut til å få sterkere anfall om de røkte, men den fant ingen uttalt forbedring av tilstanden blant de som hadde sluttet å røyke.^[56] Resultatet bekreftes også i nyere forskning.^[50][51]

«Selvmordshodepine» og andre navn på lidelsen

På folkemunne er klasehodepine også kjent som selvmordshodepine,^[7] fordi smerten kan bli så uutholdelig at mange får ønsker om å avslutte livet sitt på grunn av den eller også forulykker på grunn av sanse- og bevissthetstapet som oppstår under anfall.^{[47][57][14][52]} Klaseanfall er angivelig verre enn både nyrestein og fødsel.^[6] I en internettbasert amerikansk studie oppga 55 % av 1 134 deltakere at de hadde tenkt på selvmord, og 2 % hadde forsøkt å ta sitt eget liv.^[6] En studie publisert i 2021 viser at demoralisering kan være det sikreste tegnet på betydelig selvmordsrisiko.^[7] Studien viser også at klasehodepine-rammede har en betydelig forhøyet risiko for selvmord, sammenlignet med en kontrollgruppe bestående av friske mennesker.^[7] Likeledes viser studien at risikoen er høyere enn tidligere antatt.^[7] En lang rekke pasienter har også begått selvmord, for å slippe fra smertene.^[58] Faktisk er risikoen for selvmord blant personer med klasehodepine mer enn 20 ganger så høy som hos gjennomsnittet i befolkningen.^[12] Den økte risikoen for selvmord presiseres også i en ny (24. april 2019) multisenterstudie publisert i det velrenommerte vitenskapelige tidsskriftet Cephalalgia.^[52]

En nylig publisert (2020) britisk undersøkelse viser at, 64 % av pasientene som lider av klasehodepine har selvmordstanker.^[59] «Britiske klinikere erkjenner forsinkelser i diagnostisering, feildiagnostisering og feilbehandling av klasehodepine.^[35] Dette viser også en tidligere studie fra 2014.^[16] Ansvaret for å foreskrive forårsaker pågående spenninger mellom primær- og sekundæromsorgen. Det er nødvendig med klare henvisnings- og behandlingsveier for primær hodepine for å forbedre pasientens resultater og helsekostnader.» Dette hevder professor Lisa Dikomitis ved Keele University, sammen med nevrologer ved Hull York Medical School, King's College London og Ghent University, Belgia.^[59] Og det er ingen grunn til å tro at dette er særlig annerledes i verken Norge eller resten av Skandinavia.

En nyere studie blant 203 leger med erfaring i hodepine fra 48 ulike nasjoner viser:^[60]

• at 1 % av alle selvmord skyldes primære hodepiner, og at selvmordsforsøk er 10 ganger så vanlig blant folk med primære hodepiner.
• at 70–80 % av hodepinene som fører til selvmord eller forsøk på selvmord er enten klasehodepine eller migrene.
• at individuelt blant disse pasientene, så har personer med klasehodepine større risiko enn personer med migrene. Psykiatrisk historikk øker risikoen.
• at mer enn halvparten av legene tror at mer effektiv behandling vil føre til færre selvmord.

Noen kaller også lidelsen alarmklokkehodepine eller vekkerklokkehodepine, fordi anfallene opptrer så regelmessig «at man kan stille kokka etter dem» (spesielt om natten).^[11] Andre navn på sykdommen er rød migrene og histaminhodepine. Det første fordi man tidligere trodde det var en variant av migrene, det andre fordi histaminer kan utløse anfall.^[15]

Byrden og smerten

Byrden med å ha klasehodepine kan være enorm. Den kan måles med Cluster Headache Severity Scale, et verktøy utviklet av forskere ved det Karolinska Institutet i Sverige, og i tillegg til smerten er det spesielt to forhold som påvirker resultatet; komorbiditet og psykososial belastning. Smerte er imidlertid en subjektiv individuell reaksjon som utdypes i en skala fra 0–10, der 0 er smertefritt og 10 er den mest uutholdelige smerten et individ kan tenkes å tåle.^[61] Som regel blir smerte blitt definert i et samarbeid mellom pasient og lege, basert på begges erfaringer og en rekke kontrollspørsmål og andre målinger. Det eksisterer i så måte flere ulike måter å definere smerter på, både i forhold til kvantitet, kvalitet og intensitet, men fordi smerte alltid vil være en individuell subjektiv opplevelse, har nå en gruppe forskere funnet ut, at det er enklere, mindre subjektivt og mer realistisk å måle den totale byrden lidelser påfører pasientene.

Komorbiditet (samsykelighet)

Komorbiditet (samsykelighet) blant individer med TACs er svært lite utredet,^[50][54][51] men vi vet at det utgjør et betydelig problem, ettersom komorbiditet har en negativ innvirkning både på prognose og resultatet av behandlingen. Komorbide lidelser blir dessuten ofte ikke oppdaget i den kliniske praksisen, fordi behandlere bruker ustrukturerte intervjuer i utredningen og vurderingen av pasientene. Det er derfor viktig at en antar at komorbiditet er regelen framfor unntaket, og at det gjøres en strukturert vurdering av hvert enkelt tilfelle. Men vet imidlertid at komorbiditet utgjør over 50 prosent av sykefraværet i Norge, men dette fanges ikke opp av statistikkene hos NAV.^[62] Man kjenner til at en rekke samtidige psykiske lidelser kan gjøre seg gjeldende, spesielt for pasienter som lider av klasehodepine. Man kjenner også til at andre samtidige sykdommer kan gjøre behandlingen av klasehodepine vanskeligere, som for eksempel migrene, søvnapné, irritabel tarm (IBS) og restless legs syndrome (RLS) med flere.

En undersøkelse publisert i 2017 avdekket svært liten komorbiditet blant 170 pasienter med diagnosen klasehodepine, men problemer med bihuler og tenner ble ofte diagnostisert i en tidlig fase av diagnostiseringen av klasehodepine, med det var uklart om dette kunne skyldes feildiagnostisering, og ingen av de tre nevnte lidelsene over kom til uttrykk i denne undersøkelsen.^[54] Bare 75 av de 170 pasientene som deltok i undersøkelsen møtte kriteriet for klasehodepine i henhold til ICHD-2.^[54]

Klasemage og CH

En studie fra 2014 setter også CH i forbindelse med en spesielt smertefull form av irritabel tarm syndrom (IBS) og kaller den klasemage (av eng. cluster belly), fordi smertene i magen er så intense og har et lignende mønster som klasene som kjennetegner CH. Klasemage kobles dessuten til hypothalamus og dag- og nattrytmene.^[63] En annen studie setter også IBS i sammenheng med migrene og tensjonshodepine.^[64]

Psykososial belastning

Den psykososiale belastningen varierer, men må ofte regnes som høy. Kronikerne er en spesielt utsatt som gruppe, men også alvorlige episodiske tilfeller kan ha høy belastning, spesielt om episodene blir lange og anfallene mange. Det samme kan hevdes om individer som fortsatt mangler en sikker diagnose. Både agorafobi, angst (inkludert panikkangst under anfall) og depresjon er vanlig og fører ofte til både sosial isolasjon og selvmordstanker.^[65] Sykdommen er også som regel belastende og begrensende for den nære familien, og spesielt for barn av foreldre som lider av klasehodepine. Man bør derfor vurdere å informere skole/barnehage om slike situasjoner, slik at det eksisterer en gjensidig forståelse av problemet.^[50][51]

Cluster Headache Severity Scale (CHSS)

I 2018 presenterte en gruppe svenske forskere ved det Karolinska Institutet (Sverige) en helt ny måte å måle den enkelte pasientens belastning på, i stedet for de subjektive smerteskalaene som har blitt benyttet til nå. Hele 1 500 individer (hvorav cirka 68 % menn og 32 % kvinner) med global tilknytning inngikk i studien, hvorav cirka 90 % med den episodiske formen og cirka 10 % med den kroniske formen. Resultatene ble så sammenstilt, via avanserte beregninger, med andre kjente lidelsers tilsvarende belastning. Hensikten var å finne ut den enkeltes totale byrde av å ha denne lidelsen, siden smerte kun er en av mange lidelser som følger av klasehodepine.^[32][28]

Den nye skalaen har fått benevnelsen Cluster Headache Severity Scale (CHSS) og baserer resultatet på antall daglige anfall, anfallenes varighet, og episodens varighet. De tre gruppene gis videre en individuell score fra 1–4 etter alvorlighetsgraden, og til slutt summeres gruppene. Total score blir da liggende i området 3–12. Målet med den nye smerteskalaen er å definere den enkelte pasients totale sykdomsbyrde, for enklere å kunne tilpasse behandlingstilbudet.^[32][28] For ytterligere å kunne implementere og teste CHSS ble det også definert en karakterisert undergruppe bestående av pasienter med spesielt høyt CHSS-score, benevnt som klasehodepine med maksimum alvorlighetsgrad og forkortet som CHMS (av eng. cluster headache maximum severity). Gruppen utgjorde minst 10 % av deltakerne og besto av pasienter med spesielt høy alvorlighetsgrad av klasehodepine, for å kunne sammenligne med de som led av kronisk klasehodepine (cCH). CHMS-gruppen utgjorde således pasienter med en total CHSS-score på ≥9.^[32]

Resultatene bekrefter klasehodepinens alvorlighetsgrad og totalbyrden for den enkelte pasienten, både i forhold til tidligere antagelser og i forhold til andre lidelser. De som lider av kronisk klasehodepine er i snitt mest belastet, men CHMS-gruppa viser at alvorlig belastede episodikere også har svært høy CHSS-score, spesielt sammenlignet med andre lidelser. Belastningen med å ha klasehodepine, uavhengig av om den er episodisk eller kronisk, ga en gjennomsnittlig CHSS-score på hele 9,7, sammenlignet med barnefødsel med en score på 7,2, nyrestein med en score på 6,6, skuddskade med en score på 6,3, og migrene med en score på 5,4.^[66][32][28]

Tradisjonell smerteangivelse

McGill Pain Questionnaire

En av de mest tradisjonelle er den såkalte McGill Pain Questionnaire (MPQ). Den ble utviklet ved McGill University (Montreal, Quebec, Canada) i 1971, av R. Melzack og W. S. Torgersen.^[67] Undersøkelsen er selvrapporterende og gir individene muligheten til å gi legen en god beskrivelse av den enkeltes opplevelse av smertens kvantitet, kvalitet og intensitet. Pasientene presenteres for en liste med 78 ord og uttrykk relatert til smerte og fordelt i 20 seksjoner. Pasienten merker selv av de ord og uttrykk (man kan velge flere) som best beskriver smerten denne opplever. Seksjonene 1–10 inneholder sensoriske ord og uttrykk. Seksjonene 11–15 inneholder affektive ord og uttrykk. Seksjonen 16 inneholder evaluerende ord og uttrykk. Seksjonene 17–20 inneholder diverse relaterte ord og uttrykk.^[67]

Kip-skalaen

Den såkalte Kip-skalaen ble i sin tid gjort av Bob Kipple (1939–2006), som selv led av CH. Han var også en av initiativtagerne til klasehodepineforeningen O.U.C.H.. Bob Kipple lagde skalaen for at utenforstående bedre skulle forstå hvilken smerte CH påfører sine ofre. Den tar utgangspunkt i 0–10-skalaen, men gir gjenkjennende beskrivelser i forhold til hvert steg i skalaen.^[68]

Instrumentell målbar smerte

Wager et al. (2013) har i en studie demonstrert, at smerte kan la seg måle med instrumenter.^[69] Og det er siden søkt patent på metoden,^[70] som utnytter bildediagnostikk med fMRI og avanserte modeller for beregning av smerteintensiteten. Dette forventes snart å kunne gi større forståelse omkring de mest smertefulle lidelsene. Både klasehodepine og trigeminusnevralgi var med under de kliniske forsøkene, som bekrefter smertenes intensitet. Det vil imidlertid ta tid før et eventuelt nytt verktøy for å måle smerte blir tilgjengelig på markedet.^[69]

Epidemiologi

Byrden hodepine gir anses å være både undervurdert og underbehandlet av det medisinske samfunnet. I motsetning til de fleste kroniske sykdommer, er mye av sykdommen assosiert med hodepineforstyrrelser blant ellers unge, sunne mennesker. Utbredelsen har en tendens til å toppe seg blant mennesker mellom 25 til 40 år, og lidelsene avtar gjerne med alderen hos begge kjønn. Kvinner har imidlertid en tendens til å lide mer enn menn. Det er imidlertid uklart i hvilken grad hodepine har regionale forskjeller, siden nasjonale metoder for datainnsamling, diagnostiske kriterier og kulturell karakterisering kan påvirke disse dataene.^[71]

Etiologi og patogenese

Nervus trigeminus eller trillingnerven, som den også kalles, er hodets 5. hjernenerve.

Klasehodepinens patogenese (hvordan en sykdom oppstår og utvikles) og etiologi (hva som forårsaker sykdommen) er fortsatt ukjent, men en feil i det autonome nervesystemet (det som ikke er styrt av viljen) er trolig en del av årsaken.^[57] Selve smerten skyldes en vaskulær hendelse, da blodkar i hodet utvider seg og trigger reaksjoner i hodets 5. hjernenerve – nervus trigeminus, også kjent som trillingnerven, fordi den har tre hovedforgreninger.^[15][72]

Patofysiologi

Det er allment akseptert at hypothalamus, som blant annet styrer sirkadianrytmen i kroppen – altså søvn-/våkensyklusen, er en del av årsaken.^{[10][11][73][74]} Man vet også at smerten utløses i en refleksbue (loop) som gjentar smerten i hodet. Smerten oppstår blant annet i forbindelse med hypothalamus, men man vet også at den lille neveknuten sphenopalatinum ganglion (SPG) spiller en betydelig rolle. Et mål med behandlingen er derfor å bryte denne refleksbuen, slik at smertesignalene (som trolig utløses av et kalsitonin gen-relateret protein (CGRP), et nevropeptid i kalsitonin-peptidfamilien som finnes i to varianter hos mennesket; α-CGRP og β-CGRP), stopper opp.^[75][76] I dag vet man at dilatasjon i de kranielle arteriene trolig skyldes at CGRP frigis.^[77] Videre er det bevist at CGRP er en betydelig nevrologisk budbringer, som assosieres både med migrene og klasehodepine.^[77] Flere studier viser også en klar tilknytning mellom nivåene av CGRP og anfall.^[77]

Forskning med avansert billeddiagnostikk (neuroimaging med fMRI) har nylig antydet, at dysfunksjonen som fører til klasehodepine er relatert til både hypothalamus og kryssnettverket mellom mellomhjernen (diencephalon) og midthjernen (mesencephalon), men det presiseres at mer forskning er nødvendig før man kan trekke ytterligere konklusjoner. Man vet derfor ikke om dette er et fingeravtrykk for klasehodepinens patofysiologi (altså endringene som følger av sykdommen) eller en direkte effekt av den voldsomme smerten.^[10][74][78]

Det har også i noen tid eksistert en hypotese om at sirkadianrytmen i seg selv er sterkt involvert i CH, noe en test av forskeren Carmen Fourier og hennes kolleger (2018) delvis bekrefter.^[79] I så måte mistenker man et gen kalt oreksin (hypokretin) reseptor 2 (HCRTR2), som blant annet er implisert under søvn, narkolepsi og hypothalamusfunksjoner.^[27] En teori er, at en dysfunksjon i hypothalamus fører til at halspusåren utvider seg, noe som fører til press på trillingnerven (nervus trigeminus) og utløser smertesignalene.^[80][72]

En norsk doktorgradsavhandling antyder at den indre biologiske klokka, nucleus suprachiasmaticus, kan ha noe med årsaken å gjøre, fordi den går i utakt med døgnrytmen.^[81] Avhandlingen viste også at personer som jobber turnus og skiftarbeid er overrepresentert som gruppe blant folk med klasehodepine. Halvparten av de som lider av klasehodepine er nemlig skiftarbeidere.^[81][57]

En studie publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Pain i 2013 bekrefter endringer i volumet av grå substans blant pasienter med episodisk klasehodepine. Den bekrefter også en forskjell mellom pasienter som er i en episode og pasienter utenfor episode.^[82]

Det er nylig oppdaget en signifikant tilknytning mellom anoctamin 3 (ANO3), et gen som koder for en kalsium-aktivert ionkanal (Ca²⁺), og klasehodepine. Dette ble oppdaget av svenske forskere under en studie av verapamil, en tradisjonelt mye benyttet profylakse mot CH. Tilknytningen var imidlertid ikke avhengig av verapamil. Det ble derfor ikke funnet noen forskjell i anoctamin 3 mellom pasienter og kontrollgruppen. Dette er det første vitenskapelige beviset for at kalsium er involvert i klasehodepinens patofysiologi.^[83]

En svensk studie, publisert i Cephalalgia Reports i 2019, bekrefter hypotesen om at CGRP og dens reseptorkomponent RAMP1 (av eng. receptor activity-modifying protein 1) er involvert i patofysiologien til klasehodepine,^[84] Tidligere studier har vist, at en injeksjon med CGRP trigger anfall hos pasienter som er inne i en klase, men ikke hos pasienter som ikke er i en klase.^[75]

CGRP og alle CGRP-reseptorkomponenter er prominente i mange deler av det trigeminovaskuære systemet, som viser seg å være aktivert under klaseanfall. Under klaseanfall aktiveres den trigeminal-autonome refleksen (en assosiasjon mellom det trigeminal-sensoriske nervesystemet og det parasympatiske nervesystemet — sfenopalatin og otic ganglion), noe som igangsetter vasodilasjon av det kranielle arteriene gjennom frigjøring av molekyler, som CGRP. Studier viser også, at infusjon av CGRP trigger anfall hos pasienter som inne i en episode, men ikke hos pasienter i remisjon. En interessant observasjon er at kroniske pasienter har lavere plasmanivåer enn episodiske pasienter, men man vet svært lite om hvordan patofysiologien skiller mellom det to typene.^[85]

Arvelighet

Sykdommen er trolig ikke direkte genetisk arvelig, men noen mener den har en grad av arvelighet, siden klasehodepine har vært rapportert hos eneggede tvillinger og risikoen for å få klasehodepine 10-dobles når en førstegradsslektning (foreldre, søsken, barn) har det,^[48] og den er ikke et uttrykk for en annen underliggende sykdom, men lignende symptomer kan følge av andre sykdommer. Dette må derfor alltid utredes. Blodprøver kan ikke påvise sykdommen, og CT og MRI brukes kun for å utelukke andre underliggende årsaker til smertene.

Symptomer og forløp

Klasehodepine regnes blant de verste smertene et menneske kan oppleve og overleve, men de kan også bli så intense at noen i ren desperasjon har valgt å ta sitt eget liv.^[14] Sykdommen er som regel invalidiserende for pasienten i anfallsperiodene, og for mange kronikere typisk totalt invalidiserende året rundt. Anfallene kan opptre døgnet rundt. Nattlige anfall blir ofte assosiert med REM-søvn og kan være kraftigere. Et nytt anfall utvikler seg til full styrke i løpet av få minutter, og personer som lider av klasehodepine får da gjerne en sterk bevegelsestrang og et ønske om isolasjon. Mange kan også opptre uvennlig og muntlig aggressivt, men kvalme og lysskyhet er lite framtredende i forhold til hos migrenepasienter. Smerten kan imidlertid bli uutholdbar.

Triggere

Klasehodepine er ikke like nært knyttet til triggerfaktorer som migrene og stresshodepine er. Alkohol, nitroglycerin, histaminer og andre vasodilaterende midler kan imidlertid utløse anfall, spesielt blant episodikere i syklus og kronikere.^[14] Likeledes er det kjent, at opp mot 80 % av pasientene med klasehodepine også lider av obstruktivt søvnapnesyndrom (OSAS),^[86] som kan være en utløsende faktor for anfall. Dette pågår det i øyeblikket en vitenskapelig studie på, i blant annet Norge (se CPAP-behandling).

Kjente triggerfaktorer

Triggerfaktorene under oppgis i prosent av antall deltakere og er i henhold til en omfattende svensk studie av Steinberg, Fourier, Ran, Waldenlind, Sjöstrand Belin (2018), der 481 personer med diagnosen klasehodepine deltok.^[32] Resultatene er hva pasientene selv hevder om sine triggere. Da pasientene etter å ha gjennomført studien ble spurt om sine triggere, hevdet hele 55 % av dem at alkohol utløste anfall. Differansen skyldes trolig at mange velger helt å unngå alkohol og derfor ikke lenger regner det som en trigger.^[32]

• alkohol (27,9)
• stress (12,9)
• været (8,1)
• mat og drikke (5,8)
• søvn og hvile (4,8)
• søvnmangel (3,7)
• lukter (3,1)
• bevegelse/trening (2,9)
• skarpt lys (2,7)
• sjokolade (2,3)
• posisjonsrelatert (1,9)
• TV-titting (1,2)
• muskulær smerte (1,0)
• PC-bruk (1,0)
• årstidsendinger (1,0)
• andre triggere (2,9)

«Skyggen»

Selv om det ikke er eller har vært en del av de offisielle kriteriene for diagnosen klasehodepine, er det mange med denne lidelsen som opplever en type lav-nivå vedvarende hodepine som kan opptre som en slags innledning til en ny periode med anfall. Når slik mindre belastende hodepine opptrer over tid (dager og uker) kalles det faglig sett for premonitær hodepine, mens en mer nærliggende variant (minutter og timer) kalles prodrom hodepine.^[87][88] Blant pasientene med CH er imidlertid denne hodepinen kjent under tilnavnet «skyggen», og den opptrer alltid i det samme området som et fullt anfall, men skyggen har en helt annen karakter. Wei, Khalil & Goadsby (2019) går langt i å antyde at skyggen (anfall med svak smerte) kan ha en sammenheng med pasienter som lider av både klasehodepine og migrene, og ofte bruker oralt administrert sumatriptan for å døyve smerten.^[89] Om det stemmer er imidlertid usikker, for fenomenet har vært lite studert fram til nå. Det har også blitt spekulert i om «skyggen» kan være et tegn på medikamentoverforbrukshodepine, men det gjelder i så fall ikke for alle. Man kan nemlig få skygger selv om man er behandlingsrefraktær.

Skyggen følges ikke alltid av autonome symptomer, som tett nese, rennende nese og tåreflod med mer, men den er ensidig og opptrer alltid på samme side som anfallene. Skyggen kan være smertefull nok (på sitt verste opp mot nivå 6 på smerteskalaen), men den føles annerledes og smerten er lettere å avbryte, for eksempel med oksygen eller triptaner. Skyggen kan opptre over lengre tid (noen påstår i flere uker, men noen dager er mer vanlig – premonitær skygge), men kan også forekomme tett opptil eller mellom anfall (prodrom skygge). Skyggen (spesielt premonitære skygger) er mest framtredende blant episodikere, men kronikere kan også oppleve en type typisk prodrom skygge, spesielt om de har hatt et opphold (for eksempel etter en nerveblokade) i en liten periode.

En nylig publisert (januar 2021) dansk studie viser at det er vanlig at episodikere opplever en type pre-klasesymptomer i tiden like før en ny episode inntreffer.^[90] Studien viser at 86 % pasientene i snitt har skygger i 6,8 (3–14) dager før det første anfallet inntreffer.^[90] Det mest vanlige symptomet var en type verkende følelse i hodet (62 % opplevde dette i 5,8 dager i snitt før episoden inntraff), skyggeanfall (60 % opplevde dette i 6,5 dager i snitt), og nakkesmerter (41 % opplevde dette i 4,8 dager i snitt).^[90] Blant pasientene opplevde dessuten 29 % minst ett autonomt symptom sammen med skyggene, som rennende nese og lignende.^[90] Cirka 57 % av pasientene sa de kunne forutse en ny episode i snitt 4,6 dager før den oppsto. Av disse sa 32 % at de var mer enn 95 % sikre på at en ny episode ville inntreffe.^[90]

Anfallene

Et typisk anfall begynner gjerne som et trykk i pannen og en brennende svi- og/eller stikkfølelse rundt eller bak det ene øyet. Smertene utvikler seg svært hurtig (typisk på 1–3 minutter),^[48] og noen får også voldsomme smerter i kjeven, jekslene og tinningen på samme side som smertene rundt øyet. Mange opplever også trykk/ømhet i øret og tinnitus (høyfrekvent piping/ringing) under anfallene.^[91] Opplevelsen kan være svært traumatisk, avhengig av intensiteten i det enkelte anfallet.^[92] Smerteintensiteten måles subjektivt på smerteskalaen fra 0 til 10, der 0 er smertefri og 10 er den verst tenkelig smerte et menneske kan utstå og overleve.^[61] For et normalt anfall av klasehodepine ligger smerten gjerne rundt 6–8. Smerter i området 2–5 (av og til 6) på skalaen omtales av mange som «skygger», litt avhengig av karakter, mens styrke 6–7 blir som oftest oppfattet som et anfall. Smerte som når opp til styrke 8 fører ofte til depresjoner og av og til selvbeskadigelser for å avreagere, og de ender av og til med et besøkt til legevakt eller et akuttmottak, av og til også innleggelse. Anfall der smerten når opp til styrke 9 fører typisk til tunge depresjoner og i noen få tilfeller også tanker selvmord.^[65] Pasienter som opplever et styrke 10 anfall mister selvkontrollen og besvimer ofte. Det ender som regel alltid med akutt innleggelse på sykehus, der de av og til kan bli lagt i kunstig koma (også kalt medisinsk indusert koma), av hensyn til seg selv.^[61]

Det finnes eksempler på, at personer med klasehodepine under et anfall har bitt i stykker jeksler i munnen, for å avreagere på smerten. Noen bruker derfor tannbeskyttelse under anfallene. Selvplaging er også vanlig, for eksempel å dunke hodet mot noe hardt eller å slå nevene til blods. Mange har også fått trukket tenner (hos tannlege) som følge av smertene, fordi man ikke forsto at smerten var relatert til trillingnerven (sykdommen). Dette viser hvor viktig det er å få en diagnose så snart som mulig, slik at slike reaksjoner kan unngås. Om smertene blir for intense, vil nemlig folk finne slike måter å avreagere på.

Autonome symptomer

Med sykdommen kan det følge en rekke autonome symptomer (altså kroppslige symptomer som fremkalles av aktivitet i det autonome nervesystemet). Miose (forsnevring av pupillen) er vanlig. Rødsprengt hvitøye (konjunktival injeksjon, en dilatasjon av blodkar i konjunktiva) og tåreflod oppstår ofte fra det øyet smerten er konsentrert ved, og neseboret på samme side tetter seg og blir rennende. Ansiktsvette, rødmende panne, og tetthetsfølelse i øret på samme side er også vanlige symptomer. Når smerten eskalerer vil gjerne det øvre øyelokket henge ned (ptose) og det hvite i øyet kanskje bli rødsprengt (det kan være vanskelig å se hos noen), samtidig som tårefloden øker. Øyelokksødem (øyelokket og områdene rundt hovner opp) er også vanlig. Noe av disse symptomene kan forveksles med Horner syndrom, som imidlertid er en varig forverrelse som kan følge av klasehodepine. Tåkesyn, nærmest blindhet i noen tilfeller, og tap av følelse i tinningen på samme side som smerten oppstår, er heller ikke uvanlig, om enn mer sjeldent. Pasienter med klaseanfall blir ofte svært urolig og/eller aggressive og ønsker gjerne isolasjon, og de presser gjerne på øyet med hånden for å lindre smertene. Noen blir så desperate når smertene eskalerer at de tar til selvbeskadigelse for å avreagere. Andre hyler høylydt i smerte og kan vandre hvileløst omkring.^[14]

En studie av Snoer et al. (2018) viser at den voldsomme smerten som synonymiseres med klasehodepine ikke er det eneste som skjer. Undersøkelsen omfattet 57 pasienter, med enten episodisk eller kronisk klasehodepine, og 500 anfall. Studien viser at, en rekke generelle symptomer (mest vanlig konsentrasjonsproblemer, rastløshet og humørsvingninger) opptrer hos cirka 46 % av pasientene i en 20 minutters fase før selve smerteanfallet. Lokal smerte og autonome symptomer ble dessuten observert hos henholdsvis 54,6 % og 35 % cirka 10 minutter før selve anfallet. Postikalt (kort etter) forsvant smerter og autonome symptomer cirka 20 minutter etter at selve anfallet var over og etterlot pasientene utmattet (36,2 %), energimessig reduserte (39 %), og med konsentrasjonsproblemer (27,6 %) i opp mot 60 minutter.^[93]

Under et anfall blir ofte pasienten deprimert og irritabel, og det er kjent at angstsymptomer kan oppstå før og under anfallene. Lettere kognitive endringer er også vanlige, som redusert oppmerksomhet, manglende konsentrasjonsevne og tap av hukommelse. Av og til også innledende panikkangst.

Bilder og bildediagnostikk av pågående anfall

Bilder av innledende klaseanfall og symptomer

– Innledende klaseanfall, mindre enn fem minutter gammelt, og ptose (hengende øyelokk) og konjunktival injeksjon (rødsprengt hvitøye) etter 27 minutter.

• 
  – innledende ptose
  og tåreflom
• 
  – innledende ptose
  og tåreflom
• 
  – innledende ptose
  og tåreflom
• 
  – ptose (blefaroptosis)
  (venstre øyelokk)
• 
  – konjunktival injeksjon
  (høyre øyekrok)
• 
  – rødme
  (venstre kinn)

Bildediagnostikk av pågående klaseanfall

– PET- og VBM-bilder av hjerneaktivitet under et klaseanfall. I tillegg til PET og VBM brukes teknikker som SPECT, fMRI og MRS for bedre å forstå den underliggende patofysiologien i TACs.^[94]

• 
  PET-bilde
• 
  PET-bilde
• 
  PET-bilde
• 
  VBM-bilde
• 
  VBM-bilde
• 
  VBM-bilde

Utredning og diagnostisering

Tidsaspektet

Det tar ofte lang tid å få riktig diagnose. For klasehodepine tar det ofte svært lang tid, i snitt faktisk hele 4–6 år hevdet tidligere Norges Migreneforbund ifølge Kvam (2013).^[53] En amerikansk studie, i regi av American Migraine Foundation (AMF), sår imidlertid tvil om dette. Den hevder at det i snitt tok hele 13 år å få stilt riktig diagnosen.^[50][95] En dansk studie, publisert i 2017, støtter imidlertid det tidligere migreneforbundet. Blant 351 danske pasienter med diagnosen klasehodepine, tok det i snitt 6,56 år for menn og 5,50 år for kvinner å få riktig diagnose.^[41] Studien påviste imidlertid at kvinner (i hele 61,1 % av tilfellene) i større grad enn menn (45,5 %) var tidligere feildiagnostiserte.^[41] For noen kan det ha tatt mye lenger tid å få riktig diagnose, i noen tilfeller mer enn 20 år.^[35] Andre kan imidlertid ha fått riktig diagnose svært raskt. Av dette kan man slutte, at hvilken lege pasienten oppsøker har stor betydning.

Flere diagnostiske verktøy er nødvendig for raskere å kunne identifisere klasehodepine.^[35] Det som er unikt for klasehodepine, er dens raske terapeutiske respons på oksygen med høy flyt – ingen andre TACs deler denne egenskapen. Bruken av oksygen for å behandle annen hodepine, for eksempel migrene, er begrenset og uten evidens for å bruke som behandling. Fordi klasehodepine reagerer så bra på oksygen, kan det også brukes som et diagnostisk verktøy. Man bør derfor vurdere rask oksygenbehandling for pasienter som har en atraumatisk, ensidig hodepine og retro- eller periorbital smerte. Dette inngrepet er raskt og enkelt å bruke og har en lav risiko for skade. Oksygenbehandling kan derfor fremskynde tiden det tar å stille riktig diagnose for pasienter med klasehodepine, og slik spare pasienten mot eksponering for bivirkninger og risikoen for feilbehandling.^[96]

Kommunikasjonsproblemet

Det største hindret for å få stilt en hurtig diagnose er fastlegenes manglende kompetanse om og erfaring med komplekse hodepiner. Pasientens manglende evne til å beskrive sine plager presist (anamnese) bidrar ytterligere til at det ofte tar tid før legen mistenker at hodepinen kan ha sammenheng med komplekse primære hodelidelser. Først må imidlertid pasienten utredes for om hodepinene er av primær eller sekundær art.

Når det ikke oppdages sekundære årsaker til hodepinen, opplever mange pasienter at allmennleger ofte mistenker tensjonshodepine og/eller migrene. Mange leger velger også å behandle for sine mistanker, selv om de ikke kan stille en endelig diagnose. I slike tilfeller bør imidlertid legene enten rådføre seg med eller henvise videre til spesialisthelsetjenesten. Feil i denne prosedyren fører ofte til at riktig diagnose blir utsatt i måneder og år. I tillegg fører langvarig feilbehandling ofte til kronifisering. For klasehodepine er tidsaspektet en betydelig del av årsaken til at denne svært smertefulle lidelsen har fått tilnavnet selvmordshodepine, siden mange har gitt opp håpet om å få hjelp og gått til det drastiske skrittet å ta sitt eget liv.

Å diagnostisere TACs krever som regel spesialkompetanse, som oftest en nevrolog og helst en med spesialisering i hodepine. Pasienter blir, naturlig nok, som regel først utredet med tanke på sekundærhodepiner, noe som i seg selv kan være tidkrevende. Komorbiditet bidrar ofte til å vanskeliggjøre diagnostiseringen. Ofte må pasienten igjennom både MRI, CT og ultralyd, før legen kan utelate underliggende sykdommer. Slike MRI-undersøkelser bør alltid omfatte fokuserte bilder av bakre skallegrop og hypofysen.^[95][50]

Kommunikasjonsproblemet og manglende legekompetanse gjør seg også i høyeste grad gjeldende ved både legevakt og akuttmottak, som ofte mangler gode rutiner for pasienter med et akutt tilfelle av klasehodepineanfall. Dette gjelder også om pasienten har en diagnose. I senere år har det blitt litt større fokus på problemet, men både fastleger, legevakt og akuttmottak trenger å tilegnes mer konkret kunnskap om klasehodepine og å lage adekvate rutiner for akutttilfeller.^[58]

Kvinner blir oftere oversett

En større dansk studie, utført ved hodepinesenteret ved Rigshospitalet i Glostrup i Danmark og publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Neurology i 2017, viser at kvinner som lider av klasehodepine oftere blir oversett og feildiagnostisert enn menn. Den samme studien bekrefter også at kvinner oftere blir kronifiserte enn menn, noe man mistenker kan skyldes at det ofte tar mye lenger tid for kvinner å få riktig diagnose og rett behandling for lidelsen.^[41][42] Tidligere regnet man med at forholdet mellom menn og kvinner var 6–7:1 for denne lidelsen, men den danske studien slår fast at forholdet er nærmere 2:1.^[41][42] Den tidligere forståelsen av forholdet mellom menn og kvinner har ført til at mange leger har trodd, at klasehodepine er en totalt mannsdominert lidelse, og undersøkelsen ved hodepinesenteret i Glostrup viser at denne forståelsen fortsatt er utbredt.^[41][42]

Klasehodepine og barn

Et team av forskere fra University of Texas Health Science Center i Houston, Texas, ledet av Mark Burish, MD, PhD, har avdekt at klasehodepine trolig er langt mer vanlig blant barn (10–18 år) enn tidligere antatt. Studien omfattet 1 604 pasienter med avklart status. Den avslørte at hele 27,5 % av pasientene som var med hadde klasehodepine før fylte 18 år, men kun 15,2 % av dem ble riktig diagnostisert.^[97]

Burish forteller at familiemedlemmer og vanlige leger ikke gjenkjenner symptomene, fordi de er så sjeldne. Derfor blir heller ikke pasientene henvist til spesialister som kunne ha diagnostisert pasienten på et tidligere stadium. Symptomene på klasehodepine hos barn kan være forskjellige fra voksne, på samme måte som de er forskjellige ved migrene hos barn.^[97] Et overveldende flertall av barn viser seg å ha minst ett autonomt symptom, som tett eller rennende nese, tåreflom, hovent eller hengende øyelokk, rødøye, rastløshet med videre.^[97]

Diagnosekriteriene i ICHD-3

Diagnosekriteriene følger ICHD-3 og er ifølge Arnold (2018). Kriteriene gjelder enten lidelsen er primær eller sekundær.^[4]

Treliste

• (A) Minst fem anfall som oppfyller kriteriene B–D
• (B) Intens eller svært intens ensidig smerte som er lokalisert orbitalt, supraorbitalt og/eller i tinningen, og som varer mellom 15 og 180 minutter ubehandlet^{[lower-alpha 2]}
• (C) Én av eller begge følgede:
  • (1) Minst ett av de følgende symptomer eller tegn ipsilateralt (på samme side) til hodepinen:
    • konjunktival injeksjon (rødt øye) og/eller tåreflod
    • tetthet i og/eller renning fra nesen
    • øyelokksødem
    • svetting i panne og/eller ansikt
    • miose (forsnevret pupill) og/eller ptose (nedfall av øvre øyelokk, blefaroptosis)
  • (2) en følelse av rastløshet eller agitasjon
• (D) Opptrer med en hyppighet på mellom ett anfall hver annen dag og inntil åtte anfall i døgnet^{[lower-alpha 3]}
• (E) Ikke er kan bedre forklares av en annen diagnose.

Treliste

• Akutte anfall involverer områder i posterior (bakre) hypothalamus grå substans.^[82] (3.1) Klasehodepine kan være autosomal dominant i omkring 5 % av tilfellene.^[4]

Diagnosekriteriene over er endelige. Dersom en pasient ikke tilfredsstiller kriteriene A–E, så kan ikke diagnosen (3.1) klasehodepine, (3.1.1) episodisk (eCH) eller (3.1.2) kronisk (cCH), stilles. Det betyr imidlertid ikke at pasienten allikevel kan lide av klasehodepine, men kun at diagnosen (3.1) klasehodepine ikke tilfredsstiller kravene for denne diagnosen. Når symptomene avviker fra kriteriet og legen allikevel mistenker klasehodepine, så skal diagnosen (3.5.1) sannsynlig klasehodepine stilles og pasienten videre utredes for andre årsaker, siden pasienter med hodepine ofte kan ha flere samtidige lidelser. I så måte kan både (1.2) migrene med aura, (3.2) paroksysmal hemikrani og (13.1.1) trigeminal neuralgia være medvirkende årsaker til avvikene. Dette gjelder for eksempel om pasienten har flere enn 8 anfall i døgnet eller dersom anfallene er av kortere eller lenger varighet i mer enn halvparten av tiden i den aktive klaseperioden. Ulike diagnoser skal diagnostiseres og behandles individuelt.

Sekundær klasehodepine

Dersom det oppstår symptomatiske klaseanfall sekundært til en annen lidelse, må de allikevel tilfredsstille kriteriene for klasehodepine for at en sekundær diagnose kan stilles. Dette er viktig for å kunne gi pasientene best mulig behandling. Dersom kriteriene ikke er oppfylt, kan den midlertidige arbeidsdiagnosen (3.5.1) sannsynlig klasehodepine benyttes, såfremt lidelsen ikke kan bedre forklares med en annen diagnose.

Reklassifisering etter ICHD-3

Med bakgrunn i de nye kriteriene, som er gjort gjeldende fra og med ICHD-3, er det klart, at mange som tidligere tilfredsstilte kriteriene for diagnosen klasehodepine som en primær lidelse ikke lenger tilfredsstiller kriteriene og bør reklassifiseres. Dette gjelder spesielt mange kvinner, som i mange tilfeller også mistenkes å være feildiagnostiserte i utgangspunktet.^[41][42] Enten fordi de ikke lider av klasehodepine, eller fordi lidelsen er sekundær til en annen lidelse. Man antar allikevel at klasehodepine kan være underdiagnostisert blant kvinner.

Differensialdiagnoser

Under er noen viktige differensialdiagnoser for klasehodepine. Man bør være oppmerksom på strukturelle lesjoner i hypofysen og det nærliggende området, samt arteriell disseksjon (hematom i arterieveggen).^[6] Og glem ikke oftalmiske differensialdiagnoser.^[98]

Treliste

• Differensialdiagnoser
  • paroksysmal hemikrani
  • hemicrania continua
  • SUNCT/SUNA
  • hypnisk hodepine
  • migrene med prominente autonome særtrekk
  • trigeminusnevralgi
  • øyelidelser
    • glaukom
    • keratitt
    • skleritt
    • uveitt

Clustermigrene

Clustermigrene er en definisjon på en lidelse (sykdom) som ikke eksisterer i vitenskapelig sammenheng, men som noen allikevel velger å bruke som en slags terminologi til å forklare enten kraftige migreneanfall eller andre uspesifiserte former for kraftig hodepine, som de mener passer til denne beskrivelsen.^[99][100] Såkalt clustermigrene er ikke og har heller aldri vært synonym med klasehodepine (selvmordshodepine), men det kan tenkes at enkelte leger kan ha brukt terminologien til å beskrive hodepine hos individer med klasehodepine, før disse har blitt skikkelig diagnostiserte av en nevrolog. Enkelte hevder også av egenerfaring å ha clustermigrene, om migrene eller annen hodepine skulle bli ekstra kraftig. Noen sammenstiller disse tilfellene med klasehodepine, men det er feil. Det skyldes uvitenhet om hva clustermigrene og klasehodepine er og ikke er, og risikoen for å bli feilmedisinert vil i tilfeller der en lege er involvert være høy. Likeledes vil risikoen for overmedisinering være høy om man selvmedisinerer seg på feil grunnlag. Feilmedisinering av hodepine over noen tid kan føre til forverring og kronifisering.

Behandling

Anfallskuperende behandling

Pasienter som har fått påvist klasehodepine bør bære med seg en legeerklæring som stadfester diagnosen og hvilken behandlingsform som skal tilbys, dersom et behov for akutt hjelp skulle melde seg. Sjansen for at sykepleiere og leger, inkludert anestesileger og mange nevrologer, besitter nødvendig kunnskap til å behandle pasienten effektivt og riktig er dessverre begrenset, både i Norge og mange andre land. Det tys ofte til opioider, men det er sjelden en god løsning og det bør bare være et alternativ når andre og mer egnende legemidler svikter.^{[101][102][103]} Under slike omstendigheter vil en god legeerklæring kunne avhjelpe situasjonen. Den bør imidlertid primært være utstedt av pasientens behandlende nevrolog.^[80]

Ulike legemidler har ulikt potensial for å behandle et akutte tilfeller med klaseanfall.^[104] Pasientene er i en prekær situasjon av voldsom smerte under anfall, og skal, ifølge National Institute for Health and Care Excellence (NICE), ikke tilbys paracetamol, NSAIDs, opioider,^[101] ergotalkaloider,^[103] og oralt administrerte triptaner, men førstehjelp med 100 % ren medisinsk oksygen med en flyt av minimum 12 lpm over ei ikke-gjenpustermaske med reservoar eller (aller helst) en demand-ventil.^[105] Dersom oksygenet ikke aborterer eller kraftig reduserer anfallet i løpet av 10–15 minutter, skal pasienten (sekundært) gis subkutan injeksjon med sumatriptan 6 mg eller nasalspray med et lignende triptan i en egnet dose.^[106][107] Wei, Khalil & Goadsby (2019) publiserte 9. juli i BMJ Practical Neurology oppdaterte retningslinjer for behandling av pasienter med klasehodepine.^[89]

Et lignende kriterium for akuttbehandling finnes i Legevakthåndboken, men til forskjell oppgis det oksygen med en flyt med 7–10 lpm i 10–15 minutter. Dette er imidlertid utdatert informasjon. I dag oppgis primært oksygen med en flyt av 12–15 lpm eller mer om nødvendig.^[108][109]

I mangel av oksygen og andre akuttmedisiner kan pasienten forsøke å puste kaldluft. Kaldluft er mest effektivt når man hyperventilerer (altså med tunge, dype inn- og utpustinger).^[12] Det er mest effektivt å stå når man puster, eventuelt sitte på en spisestol eller lignende.

Behandling med triptaner

Triptaner er en gruppe med smertelindrende anfallsmedisiner (serotoninreseptoragonister som binder seg til 5-HT-reseptorer (5-hydroksytryptamin) i de kranielle arterielle åreveggene og gir smertelindring) som brukes mot noen typer kraftig hodepine, som klasehodepine og migrene. Det er mest vanlig å behandle akutte tilfeller av klasehodepine med subkutan (injeksjon under huden) sumatriptan (6 mg sc),^{[108][106][110][89]} men absolutt ikke alle pasienter (av ulike årsaker) reagerer like godt på dette.^[106] En nylig (2020) undersøkelse publisert i Cephalalgia sammenligner kliniske karakteristikker for pasienter med klasehodepine som responderer med pasienter som ikke responderer. Av 206 pasienter som hadde brukt sumatriptan (snittalder 45,6 år; 16% kvinner; 48% kronikere) hadde 91% effekt og 9% ikke-effekt. Sammenlignet med respondere, hadde ikke-respondere lengre og oftere anfall (ubehandlet); respondere i snitt 60 minutter (38–90 minutter); ikke-respondere i snitt 100 minutter (60–120 minutter).^[111] Sjansen for at subkutan sumatriptan ikke virker etter hensikten, øker altså med lengden og frekvensen av anfallene.^[111] Subkutan sumatriptan kan også, selv om det gir hurtig smertestillende effekt, gi økt anfallsfrekvens, men denne normaliseres i løpet av noen dager om medisinen trekkes tilbake eller erstattes av noe annet.^[112] Sumatriptan (20 mg) eller zolmitriptan (5 mg) som nesespray er er et alternativ,^[106][89] men spray er typisk mindre effektiv enn injeksjoner.^[113][110] Virkestoffet finnes også som tabletter, men disse har langsommere virkning og det er på ingen måte enighet om at tabletter gir god og hurtig nok effekt under anfall.^[114][110] Faktisk er det sånn ifølge den belgiske forskeren Koen Paemeleire og hans kolleger (2006), at tabletter på grunn av sin ineffektive virkning kan gjøre anfallene verre.^[115][39]

Medikamentoverforbrukshodepine

Klasehodepinepasienter er ikke like utsatt for medikamentoverforbrukshodepine (MOH) som migrene- og spenningshodepinepasientene, men det forekommer og det er spesielt aktuelt når pasienter av ulike årsaker bruker opioider i mer enn ni dager.^[116] Og pasienten er også svært utsatt om man lider av flere typer hodepine. Overforbruk av triptaner fører raskere til MOH enn mange andre legemidler.^[117] Det er blant annet kjent at bruk av subkutane injeksjoner av sumatriptan over lengre tid kan gi økt frekvens av anfall og kronisk migrenelignende hodepine mellom anfallene.^[118] Triptaner skal ikke brukes mer enn i ni dager (eller tilsvarende 18 brukerdoser) i måneden over en periode på tre måneder, ellers risikerer man å utvikle medikamentoverforbrukshodepine i tillegg til klasehodepinen.^{[119][117][120]} De som lider av klasehodepine bør derfor bare bruke triptaner når oksygen ikke virker eller er tilgjengelig. Får en først MOH bør man detoksifiseres.^[119][120] Detoksifisering fra triptaner er imidlertid ofte en enklere og raskere prosess enn fra mange andre substanser.^[121][120]

Behandling med oksygen

Et klasehodepinesett fra Linde Group med Ultraflow™ demand-ventil, maske, munnsykke og fire LIV oksygenflasker (med innebygd regulator). Utstyret er meget adekvat for klasehodepine^[122]

En studie av Cohen, Burns & Goadsby (2009) og en stor internasjonal undersøkelse av Pearson et al. (2019) viser betydningen av oksygenbehandling, som er ufarlig og kan kupere et klaseanfall på mindre enn 15 minutter, uten alvorlige bivirkninger.^{[108][104][89]} Alle får imidlertid ikke til dette, fordi opplæringen ofte er mangelfull og utstyret og pusteteknikken ikke er adekvat nok.

Oksygen anbefales som akutt behandling for CH-pasienter internasjonalt, blant annet av IHS.^[123] Likeledes anbefaler både American Headache Society (AHS) og European Federation of Neurological Societies (EFNS) oksygen som førstelinjevalg for akutt behandling av CH, sammen med sumatriptan 6 mg sc.^[110][89] I Norge og Norden forøvrig er oksygen til hjemmebruk standard for pasienter som lider av klasehodepine, men det svikter ofte på utstyret og opplæringen. Det fører til at mange pasienter ikke klarer å kupere anfallene med bare O₂. I mange andre land får ikke pasientene O₂ hjem, som oftest av økonomiske årsaker, men også som følge av mangelfull kunnskap om lidelsen.

Hva er adekvat utstyr for O₂?

Adekvat utstyr og riktig pusteteknikk er viktig for å kunne avbryte et klaseanfall raskt. Målsetningen må alltid være at bruk av O₂ skal være like hurtig og effektivt som anfallsmedisiner. Når en spesialist (en nevrolog som er spesialist i hodepine) bestiller O₂-utstyr skjer det alt ofte misforståelser på saksbehandlernivå, som fører til at pasienten får utlevert ikke-adekvat O₂-utstyr, og når ikke-spesialister bestiller slikt utstyr får pasienten svært sjelden adekvat utstyr, fordi bestiller ikke besitter nødvendig kunnskap om lidelsen.

Masken må være av typen ikke-gjenpustermaske med reservoar, og den må tette 100 % til ansiktet for å være effektiv. Reservoaret bør ha et volum på minimum 2 liter, helst 3 l. Billige, utette masker er ineffektive og uegnet for pasienter med klasehodepine, fordi disse trenger å puste inn 100 % rent O₂ i lungene for å stoppe anfallene. Om masken ikke tetter godt nok, vil pasienten puste inn vanlig luft (som inneholder 78 % nitrogen) i tillegg til oksygenet. Da uteblir effekten. Ulike forsøk viser dessuten, at ikke-gjenpustermasker ikke alltid klarer å levere 100 % ren oksygen når pasienten hyperventilerer raskt, noe som kan føre til at pasienten inhalerer noe CO₂ og kanskje helt eller delvis mislykkes i å kupere anfallet.^[124]

Riktig utstyr kan stoppe et anfall på mindre enn halve tiden, og med halve oksygenforbruket. O₂ over maske eller munnstykke med såkalt «demand-ventil» er å foretrekke,^[122][105] fordi slikt utstyr leverer 100 % O₂ i akkurat den mengden pasienten trenger. Dette utstyrer er mer effektivt enn ventiler med konstant flyt av O₂.^[122][89] Vanlige ventiler utgjør dessuten en risiko i hjemmet, fordi konsentrasjonen av fri O₂ øker i inneatmosfæren. O₂-partikler fester seg til klær og hår og øker brannfaren. En demand-ventil vil også drastisk redusere forbruket av O₂ (omkring en halvering kan påregnes) og redusere brannfaren, så denne typen ventil er også økonomisk gunstig i litt perspektiv. For pasienter med diagnosen cCH (kronikere) vil en demand-ventil kunne være tilnærmet essensiell,^[105] fordi anfallene kan kuperes raskere, slik at den totale byrden ved denne lidelsen reduseres.^[125] En vitenskapelig studie, gjort ved Rigshospitalet i Danmark og publisert i 2017, viser at Ultraflow Oxygen Demand Valve ga et signifikant bedre resultat sammenlignet med ei enkel åpen maske og O2ptimask (ei tidligere spesialmaske av ikke-gjenpustertypen for klasehodepine, nå erstattet av ClusterO2 Kit).^[122]

Dosering av O₂

Oksygenbehandling av klaseanfall impliserer inhalering av 100 % medisinsk oksygen med 12–15 lpm^[126] via maske eller munnstykke (av typen ikke-gjenpuster med reservoar) i cirka 15 minutter. Behandlingen vil normalt avbryte eller avkorte og dempe de verste smertene raskt.^[108][109] Igangsatt i tide og med riktig utstyr, metode og dosering vil O₂-behandling kunne avbryte et anfall i løpet av 10–15 minutter.^[127]

Det har inntil ganske nylig blitt anbefalt O₂ med en flyt på 7–12 lpm, men nyere forskning viser at denne mengden er for lav til å være effektiv. Nå anbefales derfor en startdose på minst 12–15 lpm,^[126][127] men noen pasienter får først god effekt når doseringen er høyere enda, faktisk helt opp mot 25–40 lpm i noen tilfeller.^[127] Det beste utstyret er derfor en demand-ventil, som automatisk doserer akkurat den mengden O₂ pasienten klarer å puste, i hvert enkelt åndedrag.^[105] Ventiltypen korter ned tiden det tar for pasienten å abortere anfallene,^[105] og brukt riktig og til rett tidspunkt (da anfallet starter) vil en demand-ventil som oftest også være mer effektive enn alle former for triptaner, inkludert subkutane injeksjoner.

Oksygenbeholdere til hjemmebruk

Oksygen på beholder for hjemmebruk er gass under høyt trykk. Beholderne har normalt et trykk på 200 bar. Mest brukt nå er komposittbeholderen LIV 5 l fra Linde. Hvor lenge beholderen varer er avhengig av både størrelsen på beholderen og hvor mye oksygen som flyter over regulatoren per minutt (lpm). Skal man beregne hvor mange anfall oksygenet rekker til, må man også ta masketypen og pusteteknikken (effektiviteten) med i betraktning. Svaret blir altså høyst individuelt, men en 5 liters beholder kan rekke til 7–9 anfall med en demand-ventil og god pusteteknikk og kanskje 2–3 anfall med ei billig maske og manglende pusteteknikk. Demand-ventiler vil normalt rekke til nær dobbelt så mange anfall som ei billig tradisjonell ikke-gjenpustermaske med reservoar, fordi oksygen ikke lekker til inne-atmosfæren mellom ut- og innpustene. Godt pusteutstyr øker effektiviteten og reduserer forbruket av oksygen. Demand-ventiler reduserer dessuten brannfaren betraktelig.

Så lenge rekker oksygenbeholderene (i minutter)

Beholder	Volum	7 lpm	9 lpm	12 lpm	15 lpm	25 lpm
Vagabond	220 l	31 min.	24 min.	18 min.	15 min.	9 min.
3 l LIV	600 l	86 min.	67 min.	50 min.	40 min.	24 min.
5 l LIV kompositt	1 000 l	143 min.	111 min.	83 min.	67 min.	40 min.
10 l stålbeholder	2 000 l	286 min.	222 min.	167 min.	133 min.	80 min.
20 l stålbeholder	4 000 l	571 min.	444 min.	333 min.	267 min.	160 min.

lpm = liter per minutt (flyt av oksygen)

Utstyrsgalleri for O₂

• 
  enkel ikke-gjenpustermaske
  – ikke adekvat for CH
• 
  enkel ikke-gjenpustermaske m/reservoar
  – lite adekvat for CH
• 
  ClusterO2 Kit m/reservoar (ikke-gjenpuster)
  – adekvat for CH
  – anbefalt for eCH
• 
  Ultraflow™ demand-ventil med munnstykke/maske
  – BPR Medical Ltd., UK
  – adekvat for CH
  – anbefalt for eCH og cCH^[122]
• 
  Linde standard regulator
  (0–25 lpm)
  – for ikke-gjenpustermaske
• 
  Linde regulator med
  hurtigkobling (0–250 lpm)
  og regulator (0–25 lpm)
  – for demand-ventil
• 
  Linde stålbeholder og LIV
  – 20 ltr./4000 ltr.
  – 10 ltr./2000 ltr. (avbildet)
  – 5 ltr./1000 ltr.
  – 3 ltr./600 ltr. (avbildet)

Oksygenkonsentrator

Oksygenkonsentrator er i prinsippet uegnet til behandling av klasehodepine, av flere årsaker. En årsak er at oksygen fra konsentratorer ikke er kaldt nok, slik det blir under trykk (normalt 200 psi) på en oksygenbeholder. En annen og mer betydningfull årsak er at konsentratorer ikke har stor nok kapasitet, siden maksimum flyt av oksygen typisk ligger rundt 4–10 lpm). En tredje grunn er at konsentratorer ikke leverer 100 % ren oksygen, men mer typisk 70–90 % oksygen.

Ifølge Sands (2017) (Beth Israel Medical Center i New York) vil kun de største stasjonære konsentratorene kunne levere en konstant flyt opp mot 7–10 lpm,^[128] men dette er altså ikke nok mot klasehodepine, som typist trenger en flyt som minst når 15 lpm. Konsentratorer er dessuten kostbare, fysisk store og lite håndterlige, om man ikke har boforhold med alt på en flate. Clusterbusters, Inc., en verdensomspennende frivillig pasientorganisasjon for dem som lider av CH, advarer klart mot bruk av oksygenkonsentrator til behandling akutt klasehodepine,^[129] selv om det er adekvat til bruk med CPAP-maske. Mot klasehodepine savner imidlertid oksygenkonsentratorer vitenskapelig støtte, selv om det ble igangsatt forsøk med slike i 2018.

Pusteteknikk ved bruk av O₂

To pusteteknikker er involvert; hyperventilerings- og nasalteknikken.^[12][89] Formålet med hyperventileringsteknikken er å presse respirasjonssystemet inn i respiratorisk alkalose så raskt som mulig.^[12] Dette er en tilstand som stimulerer til vaskulær sammentrekning av arterier og blodkar, i og rundt ganglion trigeminale, noe som initierer prosessen med å avslutte et anfall.^[12] Brukt sammen med en demand-ventil kan denne teknikken avslutte et anfall på mindre enn 10 minutter (typisk 5–7 minutter).^{[130][12][105]} Pasienten bør imidlertid fortsette å puste i ytterligere 3–5 minutter, for å sikre at anfallet faktisk er avsluttet (tilbakefall er vanlig om pustingen avsluttes for tidlig).^[12]

Hyperventileringsknikken krever hard fysisk pusting og må læres. God fysikk og stor lungekapasitet bidrar positivt. Når man kombinerer denne pusteteknikken med 100 % O₂ og riktig utstyr, så forsvinner cirka 80 % av nitrogenet (N₂) som du ellers puster inn fra normal luft (som inneholder cirka 78 % N₂). Nitrogen er imidlertid inert (unyttig) i denne sammenhengen og tar bare opp plass. Teknikken sørger for at pasienten bytter ut N₂ med O₂. Dette gir pasienten fordelen av hyperoksi (overmetning eller opphopning av O₂ i blodet),^[12] noe som initierer vasokonstriksjon (innsnevring av blodkarene som følge av sammentrekning av de muskulære veggene i årene). Dessuten fås fordelen av respiratorisk alkalose (redusert pCO₂), som typisk oppstår ved pH>7,45 og PaCO₂ <4,7 kPa (hypokapni) og skyldes at ventilasjonen er øket i forhold til CO₂-produksjonen. Hypokapni motvirker vasodilatasjon (utvidelse av blodkarene).^[12] Hyperventileringsknikken og O₂ gir altså samme effekt som triptaner og er like hurtigvirkende som en injeksjon med 6 mg sumatriptan sc, men O₂ er uten bivirkninger av betydning.^[130]

Nasalteknikken hevdes å kunne forlenge tiden mellom hvert anfall, men den mangler vitenskapelig forankring. Den skal brukes cirka 20 minutter etter at et anfall har blitt fullstendig avsluttet med hyperventileringsknikken. Da pustes O₂ med maske kun gjennom nesen, med helt normal inn- og utåndingstakt i cirka 10–15 minutter.^[127]

Profylakse

Kortsiktige løsninger (kortison og ergotamin)

Overegansbehandling kan gi rask suppresjon (undertrykkelse) av anfall for en begrenset periode, for eksempel når en pasient avventer effekt av preventiv behandling, eller ved episodisk klasehodepine når man ønsker å bryte en klase uten å nødvendigvis starte forebyggende behandling. Oral prednisolon i tablettform brukes fortsatt, men det er mer ønskelig å gå over til suboksipitale (av lat. occipitalis = bakhodet) steroidinjeksjoner (med eksempelvis Celeston Chronodose, et glukokortikoid med virkestoffet betametason, eventuelt blandet med lokalanestetikum), for å unngå bivirkninger.^[89] Det siste er også effektivt som kortvarig profylakse for klasehodepine og kan trygt administreres hver 3. måned.^[106][89]

Husk at kurer med kortison ikke må avsluttes annet enn i samråd med lege. En kortisonkur med tabletter starter med maksimum anbefalt dose (det er uklart hva optimalt behandlingsregime er, men typisk Prednisolon 60–80 mg/d over fem dager ved klasehodepine, grad A) av legen og skal trappes gradvis ned (typisk med 10 mg hver andre til tredje dag til seponering) etter legens plan. Et alternativ er metylprednisolon, 100 – 500 mg/d over fem dager med prednisolonhale.^[6] Bruk av kortikosteroider kan gi utilsiktede komorbide effekter, som rastløshet og irritabilitet, stigende blodsukker og blodtrykk, lavt kalium (hypokalemi) og gastrisk irritasjon (for eksempel diaré og irritabel tarm).

Et alternativt overgangsvirkemiddel er IV Dihydergot protokoll (Sandoz) som inneholder det aktive virkestoffet dihydroergotamin mesylat, et ergotamin i gruppen sekalealkaloider (alkaloider i meldrøye), som gir en tonisk sammentrekning av glatt muskulatur, spesielt i blodårer, og blokkering av nerveimpulser i det autonome nervesystemet som formidles av noradrenalin. Legemiddelet brukes således også mot standhaftig kraftig migrene.

Mellomløsninger (nerveblokader)

Nerveblokade av oksipitalnerven (Nervus occipitalis major) gir ofte pasienter med klasehodepine 1–4 uker helt eller delvis bortfall av smerte.

Marcain er en lokalbedøvelse som inneholder virkestoffet bupivakain og ofte benyttes i nerveblokader, som for eksempel oksipital nerveblokade.

Perifere nerveblokader er et smertelindrende alternativ som kan være spesielt nyttig som en mellomløsning for pasienter med vanskelige eller behandlingsrefraktære lidelser,^[106][131] og de vitenskapelige bevisene for dette er økende.^[132] Slike blokader har som regel få eller ingen alvorlige bivirkninger, men de har ofte begrenset virketid. Hvor lenge en nerveblokade virker varierer fra individ til individ og er også avhengig av hvor nøyaktig den administreres.^{[133][72][131]} Det finnes flere typer som kan være effektive mot hodepine, hvorav blokade av den store oksipitalnerven, såkalt GON-blokk (av eng. greater occipital nerve block), regnes som den mest effektive mot klasehodepine.^{[106][131][134]} Kombinasjoner av disse kan også være aktuelle.^[106]

Treliste

• Multikraniell nerveblokade (et samlebegrep for fem ulike blokader, hvorav to i bakhodet og tre i ansiktet)
  • Oksipital nerveblokade (et samlebegrep for to blokader i bakhodet)
    • GON-blokk, blokade av den store oksipitalnerven
    • LON-blokk, blokade av den lille oksipitalnerven
  • Trigeminal nerveblokade (et samlebegrep for tre blokader i ansikt)
    • STN-blokk, blokade av supratrochlear nerve (panne)
    • SON-blokk, blokade av supraorbital nerve (panne)
    • ATN-blokk, blokade av auriculotemporal nerve (kjake/øre)

Ved nerveblokade brukes det typisk enten lokalanestetikum av typen Lidocain eller Xylocain (begge med virkestoffet lidokain), eller en regionalanestetikum av typen Marcain (med virkestoffet bupivakain).^[131] Bedøvelsen kan eventuelt tilsettes et kortikosteroid for å øke virketiden, for eksempel Celestone Chronodose inj.^[131] Hensikten med blokaden er å bedøve den store følenerven, oksipitalnerven (Nervus occipitalis), i bakhodet, gjennom å injisere virkestoffene med en tynn nål til området der oksipitalnerven finnes. Injeksjonen settes rett under kanten på skallen i nakkeregionen.^[133][72] Den er rask og tilnærmet smertefri å utføre, men som en kortvarig løsning anbefales det ikke å tilsette steroider oftere enn hver 6. uke, og langvarig ikke oftere enn hver 12. uke. Ultralyd-assistert nerveblokk gir enda større nøyaktighet og kan gi bedre resultater, hevder Greher (2019) i tredje utgave av Atlas of Ultrasound-Guided Regional Anesthesia.^[135]

I en prospektiv observasjonsstudie publisert i 2017 ble det brukt 10 mg triamcinolon i 1mL natriumklorid og 1 mL bupivakain 0,5 % for å infiltrere både GON og LON.^[136] De fant ut at 80 % av pasientene hadde enten fullstendig eller delvis respons. GON-blokk kan altså gi anfallene kortere eller lengre (typisk 1–4 uker) bortfall.^[137] GON-blokk kan også brukes langsiktig (spesielt uten tilskudd av kortikosteroid), dersom andre langsiktige medikamenter eller løsninger av ulike årsaker ikke er anvendelige. Det siste vil imidlertid typisk begrense pasientens bevegelsesfrihet, fordi få allmennleger besitter nødvendig kunnskap til å utføre blokkeringen, selv om prosedyren er både enkel og rask å utføre.

Oksipital nerveblokade

Oksipital nerveblokade eller ONS (av eng. occipital nerve stimulation) er en fellesbetegnelse for blokade av den store oksipitalnerven (n. occipitalis major), såkalt GON-blokk (av eng. greater occipital nerve block), og den lille oksipitalnerven (n. occipitalis minor), såkalt LON-blokk (av eng. lesser occipital nerve block). GON-blokk regnes som en spesielt effektiv profylakse for klasehodepine,^[134] men den er også effektiv som blokade for mange andre hodepinelidelser.^[131] GON-blokk brukes mest som en mellomløsning, i påvente av effekt fra tradisjonelle medikamenter (verapamil, topiramat med flere), men nyere forskning hevder at metoden også er en meget bra langsiktig løsning.^[134] LON-blokk brukes helst til å forsterke effekten av GON-blokk.

Trigeminal nerveblokade

I tilfeller der oksipital nerveblokade alene ikke gir tilsiktet effekt, kan legen forsøke å kombinere blokaden med en trigeminal nerveblokade. Dette er en blokade som i tillegg til GON og LON også omfatter blokader av N. supraorbitalis (SON-blokk), N. supratrochlearis (STN-blokk) og N. auriculotemporalis (ATN-blokk).^[138]

Multikraniell nerveblokade

Når oksipital og trigeminal nerveblokade kombineres, kalles blokaden i et samlebegrep for en multikraniell nerveblokade. Dette er en blokade som kan være spesielt effektiv for klaseanfall som fører med seg ansiktssmerter, som for eksempel tannpine og øreverk.

Transnasal SPG-blokk

Transnasal sphenopalatin nerveblokade eller transnasal SPG-blokk er blokade av SPG med bruk av nesekateter, typisk av typene SphenoCath, TX360 eller Allevio SPG nerve block catheter. Kateteret er utformet for å administrere et lokalanestetikum via nesen til området ved sphenopalatinum ganglion. Det virker hurtig, typisk innen 15 minutter, og varer normalt i omkring 12–48 timer for klasehodepine (opp mot tre uker for migrene), dersom det virker. Graden av effektivitet er imidlertid dårlig dokumentert, men i mangel av noe annet kan det være verd å forsøke.

Langsiktige løsninger

Det er ønskelig med langsiktige løsninger, men mange av alternativene kan ha tildels kraftige bivirkninger. Disse er i mange tilfeller forbigående, men det krever at legen følger opp pasienten tett i lang tid. For noen kan bivirkningene bli så overveldende at medikamentet ikke kan benyttes. Da vil man som regel prøve et alternativ, men for noen pasienter oppnår man ikke ønsket effekt med de medikamentelle alternativene heller. Da kan mikrostimulator være et alternativ.

Medikamentelle preventiver

De mest vanlige preventivene kalles profylakser. Verapamil (Isoptin) er en kalsiumblokker (kalsiumantagonist) og gjerne et førstevalget som profylakse for klasehodepine.^[106] Dosen per dag er typisk 240–480 mg, men dersom det ikke tilkommer uakseptable bivirkninger og det er et behov, kan den økes til 960 mg per dag. Den største preventive feilen legene gjør med dette medikamentet er, ifølge AMF, at det ikke doseres til limit.^[95]

Litium er gjerne et første alternativ til verapamil, men preparatet er gjerne mer krevende og trenger regelmessig oppfølging av lege, spesielt i oppstartsfasen. Andre preparater som benyttes er glukokortikoider, ergotamin, topiramat og av og til valproat (Orfiril, et fettsyrederivat).^[106] Medisinering med disse medikamentene hjelper mange, men som regel i en begrenset periode. Dette er dessuten medikamenter som kan ha tildels sterke bivirkninger, og periodikere ser ut til å respondere bedre enn kronikere på dem.

Et annet virkestoff som kan brukes som profylakse er klomifen (Clomid 50 mg tabletter), som egentlig er et fertilitetsprodukt (et antiøstrogen) beregnet på kvinner med dårlig egg-produksjon. Klomifen skal ikke ha vist spesielle bivirkninger.^[139] Virkestoffet øker testosteron-produksjonen og binder seg til hypothalamiske østrogen-reseptorer.^[139]

SphenoBlock (Botox)

Ganglion sphenopalatinum (SPG) er en autonom ganglion som er sentral når botox og mikrostimulator tas i bruk for smertelindring av klasehodepine

SphenoBlock er blokade av sphenopalatinum ganglion. En ny metode kalles Botox til SPG og blokkerer SPG med nervegiften onabotulinumtoxinA (botulismetoksin). Dette er en metode som på ingen måte må sammenstilles med tradisjonell botoxbehandling mot migrene, en metode som ikke regnes for å være effektiv mot klasehodepine. Ved Botox til SPG benyttes et nytt kirurgisk spesialinstrument kalt MultiGuide (utviklet av spesialister ved St. Olavs Hospital og NTNU i Trondheim), som kan navigeres med stor presisjon, med hjelp av laser og bilder fra blant annet MR, CT eller lignende, til den omkring 3–4 mm store SPG-knuten, som ligger cirka 4–5 cm inn i hodet på pasienten, der nervegiften onabotulinumtoxinA injiseres. De kliniske testene med dette verktøyet begynte i oktober 2013.^[140]

I en pilotstudie fra 2016 responderte fem av ti pasienter på behandlingen med en gjennomsnittlig reduksjon på 77 % over 4,6 måneder. Kravet var minst 50 % reduksjon av anfallsfrekvensen sammenlignet med baseline. I gjennomsnitt var reduksjonen på 80 % hos de pasientene som responderte på behandlingen. En større internasjonal studie ble igangsatt mot slutten av 2018.^[140]

Ved St Olavs Hospital HF i Trondheim pågår det nå to randomiserte placebo-kontrollerte forsøk med SphenoBlock. Ett av forsøkene retter seg mot pasienter med kronisk migrene (MIBlock),^[141] mens det andre retter seg mot pasienter med kronisk klasehodepine^[140]. MultiGuide er utviklet av spesialister ved St Olavs Hospital HF og eksperter fra Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet (NTNU).

Norge følger de europeiske retningslinjene for Botox-behandling av hodepine, som publisert på NevroNel i 2014.^[142] Dette forutsetter blant annet at minimum 2–3 forebyggende medikamenter har blitt forsøkt forut for behandlingen, og at hodepinefrekvensen reduseres med minimum 30 % for fortsatt behandling.^[142]

Status behandlingsrefraktær

Pasienter som ikke lar seg behandle med tradisjonelle medikamenter kalles behandlingsrefraktære (av og til også terapiresistente eller intraktable, begge med samme betydning).^[106] European Headache Federation (EHF) sier, at definisjonen på refraktær kronisk klasehodepine er at man har minimum tre alvorlige ukentlige anfall, til tross for at minst tre påfølgende forsøk med adekvat preventiv behandling har blitt forsøkt.^[106] En pasient med kronisk klasehodepine benevnes da gjerne med betegnelsen refraktær kronisk klasehodepine, og tilsvarende for andre lidelser.

Det kan være ulike årsaker til at en pasient er behandlingsrefraktær, som at medikamenter enten ikke har tilstrekkelig virkning eller for store bivirkninger til at lidelsen lar seg behandle.^[143] Det er også kjent at man kan bli behandlingsrefraktær som følge av langtidsbruk av bestemte medikamenter, som for eksempel smertestillende legemidler. Likeledes kan noen være genetisk disponerte.

At man er behandlingsrefraktær betyr ikke at man ikke kan behandles, men snarere at det er nødvendig å ta i bruk mindre tradisjonelle (og ofte mer kostbare og/eller begrensende) virkemidler. For klasehodepine kan dette for eksempel være ulike nerveblokader med forskjellige kjemiske forbindelser (som lokalanestetikum, kortikosteroider eller botulismetoksin) eller en nervestimulatorer. Et nytt alternativ er også såkalte CGRP-hemmere.

Nye behandlingsformer

Akuttbehandling med kaldluft

Det er gjort kliniske forsøk med inhalering av kaldluft som behandling ved akutt CH, basert på en hypotese om at kulde er den kritiske faktoren som skaper effekten når man puster O₂. For å teste hypotesen fikk åtte pasienter med CH utlevert et apparat som genererte kald luft for innånding ved behov, mens seks andre fikk 100 % O₂. Sammenlignet med personer som forble ubehandlet, viste forsøkene en signifikant lettelse av smertene, og sammenlignet med de som fikk O₂ var forskjellen minimal. Studien viser altså at kaldluft kan være tilnærmet like effektivt som O₂,^[144] men det er foreløpig ikke offentliggjort ytterligere studier som støtter hypotesen.

CGRP-hemmere

Et nytt produkt er såkalte CGRP-hemmere (som egentlig er utviklet mot migrene), som forventes å komme på markedet i Norge i løpet av høsten 2018. CGRP, eller kalsitonin gen-relateret protein (av eng. calcitonin gene-related peptide) som det egentlig heter, er et nevropeptid, som når det frigis antas å forårsake at blodkar i hjernen utvider seg og utløser hodepine. For å motvirke at dette skjer er det utviklet såkalte CGRP-hemmere (som består av monoklonale antistoffer som motvirker frigjøring av CGRP). I motsetning til andre profylakser skal CGRP-hemmere være uten kjente bivirkninger.

En dansk studie viser at frigjøring av CGRP, som er et nevropeptid i kalsitonin-peptidfamilien, fremkaller klasehodepine (CH) under en aktive klase og kronisk klasehodepine (cCH), men det trigger ikke CH når klasen er i remisjon. Studien viste også, at de som hadde en høyere attakk-frekvens ble lettere trigget av CGRP enn de som hadde en lavere attakk-frekvens. Dette antyder at CGRP-hemmere trolig vil være et effektivt medikament mot både eCH og cCH.^[75][76]

Aimovig (erenumab) var den første CGRP-hemmeren som ble godkjent av FDA (U.S. Food and Drug Administration) 17. mai 2018. Den ble videre godtkjent av EMA (European Medicines Agency) den 26. juli 2018 og kommer på markedet i Norge i løpet av høsten 2018, men virkningen for klasehodepine er fortsatt usikker. Amerikanske tester viser at den kan være svært effektiv som profylakse for episodikere, men de innledende testene var ikke like positive for kronikere. Fra sommeren 2018 har det imidlertid blitt meldt at den allikevel kan være effektiv for kronikere, men i minst dobbel dose (140 mg). Normal dose er 70 mg og vil trolig koste rundt kr 5 500,00 når den blir tilgjengelig i apotek. Det er forventet at tre konkurrerende preparater vil komme på markedet ganske raskt. Ajovy (fremanezumab) ble i så måte godkjent av FDA den 14. september 2018, og Emgality (galcanezumab) den 27. september. Det fjerde preparatet, eptinezumab (ALD403), er forventet å komme på markedet i nær framtid.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd. annonserte 23. apil 2019 at de ikke lenger vil fortsette sitt kliniske utviklingsprogram med bruk av fremanezumab (Ajovy) for klasehodepine, siden det ikke lenger er særlig håp om å nå målsetningen for episodisk klasehodepine (den kronisk formen ble gitt opp på et tidligere stadium).^[145]

Nevromodulasjon

Nevromodulasjon med mikrostimulator er en aktuell form for smertelindring for pasienter med diagnosen kronisk klasehodepine, dersom man av ulike årsaker ikke har god nytte av profylakser, enten fordi pasienten er behandlingsrefraktær eller at medikamentene gir for store bivirkninger. Nye metoder kan også gi hardt rammede episodikere fordeler med nervestimulator.

Kunstig stimulering (mikrostimulator) av nerver er en måte å redusere anfallene på, og det finnes flere ulike metoder å gjøre det på. I 2000 var de første som forsøke stereostatisk stimulering av hypothalamus, i et tilfelle av kronisk klasehodepine med medikamentell resistans.^[146] Siden har mange titalls pasienter gjennomgått denne behandlingen.^[147] I ettertid har det vist seg at denne metoden ikke er spesielt effektiv som anfallsstopper, men langtidsstudier viser at den reduserer intensiteten med omkring 50 % hos 23 % av pasientene. En annen langtidsstudie, som omfattet 17 pasienter over en periode på 6–12 år (altså individuelt varierende i tid) viser dessuten at metoden reduserer antallet anfall med cirka 71 %.^[148]

Kunstig lav-frekvens stimulering av nervene (trigeminal cervikal kompleks) i de øvre halsvirvlene ble første gang tatt i bruk mot klasehodepine i 2004 og har siden blitt utført i sju medisinske referanseforsøk med lavfrekvent stimulering. Resultatet ga umiddelbar forbedring med hensyn til både smerte, hyppighetsfrekvens, anfallstid og intensitet. Bakdelen er at utstyret trenger en høy grad av kirurgiske revisjoner, fordi elektrodene ryker. Noen pasienter beskriver dessuten at parestesi (hudfornemmelser som føles som brenning, stikking og prikking, kløe, nummenhet, maurkryping, varme eller kulde) kan utløses av visse hodebevegelser.^[149]

Kunstig stimulering av den store oksipitalnerven (ONS) ble første gang utprøvd i 1991. Bakgrunnen var fordelene som GON blokk gir pasienter med klasehodepine og erfaringer med mikrostimulator av pasienter med migrene.^[150] I 2006 ble ONS forsøkt med to pasienter; en med kronisk klasehodepine og en med hemicrania continua. Begge hadde positive resultater med hensyn til både anfallshyppighet, anfallslengde og intensiteten i anfallene, men begge fortsatte å få de autonome syptomene, om enn uten smerter.^[151] Siden har det vært flere studier med ONS, alle stort sett positive. Det har også blitt utprøvd på andre TACs. Metoden bruker en Bion mikrostimulator. Ei avgjørende studie (NCT01151631) som det knytter seg store forventninger til, en såkalt tilfeldig dobbel blindtest, som sammenligner lav-frekvent og høy-frekvent stimulering med ONS hos pasienter med kronisk klasehodepine, avsluttes i desember 2018.^[152]

Kunstig stimulering av SPG med Pulsante SPG microstimulator (Autonomic Technologies, Inc.) viser svært lovende resultater i behandlingen av kronisk klasehodepine, også med hensyn til akutt behandling. Simulatoren plasseres inn gjennom et kirurgisk inngrep via munnhulens slimhinne over visdomstennene og festes til beinet i overskjeven. Inngrepet tar cirka én time og mikrostimulatoren (en elektrode) plasseres i direkte berøring med SPG. Den er fysisk på størrelse med en halv fyrstikk og batteri-fri. Stimulatoren aktiveres manuelt av pasienten selv, fra et løst instrument (en fjernkontroll) som plasseres på kinnet og virker via radiobølger. Etter inngrepet kreves det postoperativ oppfølging for å stille inn stimulatoren, noe som kan ta 4–8 uker. Dette tar til etter at inngrepet er leget (cirka 4 uker). Bivirkninger er gjerne forbigående og helst knyttet til inngrepet i tiden like etter.^{[153][154][155]}

Kunstig vagusnervestimulering (stimulering av vagusnerven (nervus vagus)), den 10. hjernenerven, en blandet sensorisk og motorisk nerve av betydelig lengde (kroppens lengste). Den følger de store blodårene på halsen og går gjennom brysthulen og ned til innvollsorganene. Vagal nervestimulering (VNS) har blant annet blitt brukt mot epilepsi og depresjon i mange år. To pasienter med kronisk klasehodepine og depresjoner fikk gode resultater etter at implantatet ble tatt i bruk; den ene i løpet av to måneder og hadde færre anfall i løpet av det kommende året.^[156] Siden har det blitt utviklet nytt teknisk utstyr, en såkalt transkutan vagusnervestimulering eller ikke-invasiv vagusnervestimulator (nVNS), også kalt en gammaCore stimulator (electroCore, Inc.). Den produserer et lav-volt elektrisk signal i frekvensområdet 5 kHz, der hver stimulering varer i 2 minutter. I en studie ble 19 pasienter med klasehodepine testet; hvorav 11 kronikere og 8 episodikere.^[157] Studien viste at det var få bieffekter og et potensial for videre forsøk. Senere studier, inkludert en såkalt tilfeldig dobbelt blindstudie, vise gode resultater. nVNS gir mange kliniske og meningsfulle fordeler for folk med episodisk klasehodepine, inkludert smertekontroll i løpet av cirka 15 minutter. Disse resultatene under akutt behandling var imidlertid ikke tilstede for pasienter med kronisk klasehodepine,^[158] men Silberstein et al. (2017) poengterer allikevel at antallet anfall og intensiteten i dem er positiv nok, også i økonomisk forstand, til at gammaCore-stimulator bør vurderes for kronikere.^[159][160] gammaCore ble FDA-godkjent 28. november 2018.^[161]

CPAP-behandling

For øyeblikket har NKH en studie gående ved St Olavs Hospital, der man ser på effekten av CPAP-behandling (ei pustemaske som gir et kontinuerlig positivt luftveistrykk) hos pasienter med kronisk klasehodepine. Studien er åpen for inkludering fra 16.01.2018 og fram til 31.12.2019. Hensikten med studien er å se om et kontinuerlig positivt luftveistrykk (stabilt oksygen), som holder luftveiene åpne under søvn, kan redusere antallet klasehodepineanfall. 30 pasienter med kronisk klasehodepine (cCH) skal (på vilkår) inngå i studien.^[162] Studien skal etter planen avsluttes 31. desember 2020.^[163]

Enkelttilfeller har vist høy prevalens av obstruktiv søvnapné blant pasienter som lider av klasehodepine, og positiv effekt av CPAP-behandling, men ingen randomisert kontrollstudier har blitt utført hittil. Dersom studien gir positive resultater, vil CPAP kunne gi pasienter en kostnadseffektiv behandling innenfor det eksisterende helsesystemet.^[163]

Vitamin D₃ regime

Daglig og sesongmessig rytmisitet er viktige trekk ved sykdommen og kan være relatert til serumkonsentrasjonen av 25-hydroksyvitamin D, også kjent som 25(OH)D (kalsidiol), i kroppen, ettersom lave nivåer har blitt observert blant pasienter med klasehodepine. I tillegg forekommer vitamin D-reseptoren (VDR) i hjerneområdet og spesielt i hypothalamus. En studie publisert 14. september 2021 viser sammenheng mellom økt anfallsfrekvens og genotypene BsmI GG og TaqI TT eller et locus lenket til disse.^[164] En pågående (rekrutteringen startet 15. september 2021) randomisert dobbeltblindet fase 3 studie ved University of Texas Health Science Center i Houston, Texas, skal fram til den avsluttes 22. juni 2024 undersøke betydningen av «høydose vitamin D₃ som preventiv mot klasehodepine».^[165]

Vitamin D₃ regime er en anti-inflammatorisk «kur» mange, spesielt amerikanere, hevder har en positiv virkning som profylakse mot klasehodepine, men påstandene og erfaringene savner solid vitenskapelig støtte for denne lidelsen. Det er imidlertid mange ganger ført bevis for at balansen av vitamin D₃ i kroppen har betydning for kroppens generelle inflammatoriske tilstand.^[166][167] En studie om dødelighet av Covid-19 viser nå at behovet for vitamin D₃ er større enn tidligere antatt. Den viser at dødeligheten øker suksessivt når serumkonsentrasjonen synker under 50 ng/mL (125 nmol/L).^[167] Selv 75 nmol/L er for lite konkluderte en metanalyse som gikk igjennom alt av forskning på dette mellom 1966 og 2013.^[168] Forskerne konkluderer derfor med at myndighetene bør øke anbefalt serumkonsentrasjonen til minimum 50 ng/mL (tilsvarende 125 nmol/L).^[167] Dette er også mer i samsvar med de erfaringene man har gjort seg med klasehodepine. Pasienter som har benyttet dette regimet med suksess har hatt verdier rundt 150–275 nmol/L.

De som ønsker å forsøke vitamin D₃ regimet bør konsultere legen sin og be om å få målt serumkonsentrasjonen av 25-hydroksyvitamin D i kroppen.^[169],^[170][167] Den normale referanseverdien for 25(OH)D skal i EU ligge innenfor 50–200 nmol/L, mens man i USA anbefaler 30–100 ng/mL (tilsvarende 75–250 nmol/L). Det er umåtelig viktig å bli fulgt opp av lege med målinger av serumkonsentrasjonen inntil man når ideelt nivå og riktig vedlikeholdsdose, som gjerne er cirka 200–250 nmol/L mot klasehodepine. To norske forskere, Ph.D. i biomedisin Gro Vatne Røsland og professor ved Handelshøyskolen NMBU Espen Gaarder Haug, mener nå at de norske anbefalingene rundt tilskudd av vitamin D skyldes en regnefeil.^[171] Alt i 2017 konkluderte Dimitrios T. Papadimitriou med at det nå hastet med å beskytte verdens befolkning mot svikt i vitamin D.^[168]

Vitamin D₃ regimet består av følgende vedlikeholdsdose (startdosene kan være annerledes sammensatt). Bør bare initieres i samråd med lege:^[166]

Ingrediens	Dosering
Omega 3 fiskeolje (minimum EPA 360 mg/dag, DHA 240 mg/dag)	2 000–2 400 mg/dag
Vitamin D3 (kolekalsiferol)	10 000 IE/dag (justeres til et 25(OH)D serum nær 60–80 ng/mL (190–254 nmol/L)
Kalsium (helst kalsium citrat)	220–500 mg/dag
Magnesium (helst magnesium citrat eller magnesium gluconate)	400–800 mg/dag
Vitamin K2 (MK-4, MK-7)	MK-4 1 000 µg/dag, MK-7 (foretrukket pga. halveringstiden) 200 µg/dag
Vitamin A (retinol)	900 µg/dag (3 000 IE) for menn 700 µg/dag (2 333 IE) for kvinner
Vitamin B 50	3 måneders kur; etter det er normalt multi-B kompleks for voksne tilstrekkelig
*Sink	10 mg/dag (*inngår normalt i multi-B kompleks)
*Bor	1 mg/dag (minimum), 3 mg/dag (maksimum), (*inngår normalt i multi-B kompleks)

Selvmedisinering

Rusmidler

I mangel av god effekt fra ordinære medisiner tyr noen til eksperimentell selvmedisinering. Under selvmedisinering, gjerne kalt «busting», med LSD, cannabis, kokain,^[172] psilocybin (også kjenst som «magisk sopp») og noen andre rusmidler, som CBD- og THC-oljer gjort av cannabis, hevder flere at de kan oppnå midlertidig bortfall over lengre tid, men vitenskapelig forskning på dette feltet er kun i startfasen. Dette er imidlertid stoffer som er forbudt å bruke i mange land, selv om det kan være åpnet opp for bruk av medisinsk cannabis i noen land (inkludert i Norge, etter søknad).

Psilocybin

Tørket fleinsopp (legg merke til den karakteristiske blå misfargingen nederst på stilken

Psilocybin og (den omdannede bioaktive forbindelsen) psilocin er hallusinogene tryptaminer som passerer blod-hjerne barrieren. Psilocybin metaboliseres raskt til psilocin. Psilocybin og derivater av virkestoffet har vist lovende resultater i behandling av såvel posttraumatisk stresslidelse (PTSD) og rusmiddelavhengighet (inkludert alkoholisme), som klasehodepine og noen andre hodepiner.^[173]

Et av stoffene det knytter seg stor interesse til er såkalt 2-Bromo-LSD, eller BOL-148 og 2-bromolysergic acid diethylamide som det også kalles. Det kan kalles et raffinert derivat av LSD og hevdes ikke å gi den hallusinerende effekten som psilocybin gir, men det er fortsatt ikke avsluttet noen større studie av dette virkestoffet.^[14] Det pågår imidlertid en slik studie i regi av det amerikanske forsvart, med tanke på behandling av blant annet PTSD og CH med mer.^[173]

I USA har FDA nylig åpnet opp for testing av terapeutisk behandling med psilocybin av medikament-resistente pasienter som lider av depresjoner. Fra før er det åpnet opp for tester med slik behandling i Storbritannia, Nederland og Canada. 216 pasienter tar del i undersøkelsen, som fordeles på 12–15 forskningssteder i disse landene. Dersom resultatene er positive, vil det bli innledet en fase III studie.^[174]

Tryptaminer

Tryptaminer er naturlige alkaloider og monoaminer (aminer som bare inneholder en aminogruppe) som finnes i et bredt utvalg av planter og andre livsformer. Det finnes også naturlig i den menneskelige hjernen, der det metaboliseres som et derivat av den essensielle aminosyren tryptofan. Når alt annet svikter kan et anfall brytes med dimetyltryptamin (DMT), som er et hallusinogent tryptamin med en lignende struktur som serotonin.^[14] DMT er et et kraftig psykedelisk middel som imidlertid er ulovlig i Norge og de fleste andre land, men det er åpnet opp for forskning på det noen steder i verden.

Cannabis

Noen hevder at klasehodepine kan behandles mer eller mindre effektivt med cannabisprodukter, men påstandene savner (foreløpig) vitenskapelig støtte. Eteriske oljer gjort av cannabis, som CBD-olje og THC-olje tilhører denne gruppen. CBD-olje uten THC (som altså ikke gir noen form for rus) er tillatt i Norge på særlige vilkår, men det er kostbart og inngår ikke i blåreseptordningen. Legen må først søke om importtillatelse av CBD-olje på medisinsk grunnlag, som dersom den innvilges blir importert fra apotek i Danmark. THC-olje, som gir rus og påstås å ha bedre virkning enn CBD-olje, er ikke tillatt i Norge. Det samme gjelder cannabis for røyking.

Energidrikker

Mange energidrikker inneholder koffein og taurin i kombinasjon med B-vitaminer. Når de drikkes iskalde, ved begynnelsen av et anfall, kan de gi smertelindring, gjennom vasokonstriksjon.

Mange som lider av CH mener at energidrikker med koffein og taurin har god smertelindrende effekt, spesielt når de drikkes iskalde og med det samme man merker at et nytt anfall er på gang. Både Red Bull, Battery og Day&Nite med flere er i så måte vurdert som viktige. Det er trolig kombinasjonen av koffein/taurin og ulike B-vitaminer som fører til vasokonstriksjon, og derav smertelindring. I så fall kan alle energidrikker med et tilsvarende innhold benyttes. Det kan være verd å prøve i mangel av annet smertelindrende, for koffein og taurin er begge kjente vasokonstriktorer, og det er akkurat den effekten man bestreber med mange av medikamentene som ellers brukes mot denne lidelsen.^[175][176] Det ser ut til at en dose på 250 mL (tilsvarende en liten boks med energidrikk) kan være like effektivt som en på 330 mL eller 500 mL.

Advarsel: Energidrikker med høyt innhold av koffein og taurin må ikke benyttes av pasienter som lider av hjerte- og karsykdommer, som koronar hjertesykdom og Raynauds fenomen med flere, eller har hatt hjerteinfarkt, av samme årsaker som disse ikke kan bruke triptaner. Det er under alle omstendigheter ikke anbefalt å ha et større inntak av denne typen energidrikker på enn 2*250 mL/døgn, selv for voksne friske individer.

Se også

• Hodepine Norge, et landsdekkende medlemsforbund for personer med migrene og hodepine
• Nasjonal kompetansetjeneste for hodepine (NKH)
• Trigeminal-autonome hodepiner

Noter

Type nummerering

1. Studien viser at det i snitt tok 13 år å få stilt riktig diagnose for gjennomsnittspasienten,^[50] noe som står i stor kontrast til de 4–6 årene Kvam (2013) antyder for Norge.^[53] Kvams antydning hevdes å ha opphav i klasehodepinegruppen i tidligere Norges Migreneforbund, men påstanden savner konkrete referanser.
2. Under deler, men mindre enn halvparten, av en aktiv klaseperiode, kan anfallene være kraftigere og/eller av kortere eller lengre varighet.
3. Under deler, men mindre enn halvparten, av en aktiv klaseperiode, kan anfallene opptre med mindre hyppighet.

Referanser

1. Arne May; Todd J Schwedt; Delphine Magis; Patricia Pozo-Rosich; Stefan Evers; Shuu-Jiun Wang (1. mars 2018). «Cluster headache». Nature Reviews Disease Primers. 4: 18006. PMID 29493566. doi:10.1038/NRDP.2018.6. Wikidata Q87919157.
2. Bussone, G. Cluster headache: from treatment to pathophysiology. Neurol. Sci. 29 Suppl 1, S1-6 (2008).
3. Fourier, C. (2021). Deciphering the role of genetics and circadian rhythm in cluster headache. Inst för neurovetenskap, Karolinska Institutet, 2021-05-28. ISBN 978-91-8016-211-1
4. Arnold, M. (2018). Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia, 38(1), 1–211. DOI: 10.1177/0333102417738202 PMID 29368949.
5. Manzoni GC, Stovner LJ. Epidemiology of headache. Handb Clin Neurol 2010; 97: 3 – 22. PubMed 20816407 DOI: 10.1016/S0072-9752(10)97001-2
6. Karl B. Alstadhaug, Hilde Karen Ofte (2015) Klasehodepine. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 1361-4 doi: 10.4045/tidsskr.14.0824 Besøkt 2018-08-29.
7. Koo, B.B., Bayoumi, A., Albanna, A. et al. Demoralization predicts suicidality in patients with cluster headache. J Headache Pain 22, 28 (2021). https://doi.org/10.1186/s10194-021-01241-7
8. SpringerOpen (2020) Cluster Headache Awareness Day, SpringerOpen.
9. Burish, M. J., Han, C., Mawatari, K., Wirianto, M., Kim, E., Ono, K., ... & Yoo, S. H. (2021). The first-line cluster headache medication verapamil alters the circadian period and elicits sex-specific sleep changes in mice. Chronobiology International, 1-12. https://doi.org/10.1080/07420528.2021.1892127
10. Yang, F. C., Chou, K. H., Fuh, J. L., Lee, P. L., Lirng, J. F., Lin, Y. Y., ... & Wang, S. J. (2015). Altered hypothalamic functional connectivity in cluster headache: a longitudinal resting-state functional MRI study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 86(4), 437-445. doi:10.1136/jnnp-2014-308122
11. Julie Beck (2013) Cluster Headaches: The Worst Possible Pain?, The Atlantic, Nov 19, 2013. Besøkt 2018-09-01. doi:10.3390/brainsci10010030
12. Hattle, Ashley S. (2017) Cluster Headaches: A Guide to Surviving One of the Most Painful Conditions Known to Man. BookBaby; 1st edition (September 8, 2017). ISBN 978-1543912371
13. Lee, M. S., & Digre, K. B. (2018). Case 28. In A Case-Based Guide to Eye Pain (pp. 165-172). Springer, Cham. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-319-65121-7_28
14. Andersson, M., Persson, M., & Kjellgren, A. (2017). Psychoactive substances as a last resort—a qualitative study of self-treatment of migraine and cluster headaches. Harm reduction journal, 14(1), 60.
15. NHF (2018b) Cluster Headache Arkivert 15. september 2018 hos Wayback Machine.. National Headache Foundation. Besøkt 2018-09-15.
16. Voiticovschi-Iosob, C., Allena, M., De Cillis, I. et al. Diagnostic and therapeutic errors in cluster headache: a hospital-based study. J Headache Pain 15, 56 (2014). https://doi.org/10.1186/1129-2377-15-56
17. Koehler PJ.: Prevalence of headache in Tulp's Observationes Medicae (1641) with a description of cluster headache. Cephalalgia. (1993); 13(5): 318–320. PMID 8242723
18. H. R. Isler: Thomas Willis' two Chapters on Headache of 1672: A First Attempt to Apply the „New Science“ to this Topic. In: Headache. 26(2), 1986, S. 95–98. PMID 3514551, doi: https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.1986.hed2602095.x.
19. Isler, H. Episodic cluster headache from a textbook of 1745: van Swieten's classic description. Cephalalgia. 1993; 13: 172–174 DOI: https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.1993.1303172.x
20. Pearce, J. M. S. (2007). Gerardi van Swieten: descriptions of episodic cluster headache. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 78(11), 1248-1249. PMID 17940171. DOI:10.1136/jnnp.2007.123091
21. Capobianco, D. J., & Swanson, J. W. (1998, September). Neurologic contributions of Bayard T. Horton. In Mayo Clinic Proceedings, 73:9, 912-915. Elsevier. DOI:10.4065/73.9.912
22. Gordon, N. History of Cluster Headache. Curr. Pain Headache Rep. 9, 132–134 (2004).
23. K.A. Ekbom: Ergotamin tartrate oralt i Hortons 'Histaminic cephalgia' (også kalt Harris 'ciliary neuralgia'). I: Acta Psychiatr Scand. 46, 1947, s. 106–113.
24. Moss Buchanan (2010) You Can Prevent and Reverse Cancer. Xlibris Corporation, 2010. ISBN 978-1456809942
25. George H. Sands (2019) Oxygen Therapy Arkivert 25. januar 2022 hos Wayback Machine.. National Headache Foundation, 2019. Besøkt 2019-06-22.
26. Ad hoc-komité for klassifisering av hodepine: Klassifisering av hodepine. International Headache Society. I: JAMA. 179, 1962, s. 717-718.
27. Burish, Mark J. (2017) Cluster Headache: History, Mechanisms, and Most Importantly, Treatment Options. Prac. Neur., May 2017.
28. Carmen Fourier, Andrea Carmine Belin (2019) Cluster Headache – One Of The Most Painful Conditions Known To Mankind. Science Trends, February 25, 2019.
29. Rossi, P., Little, P., De La Torre, E. R., & Palmaro, A. (2018). If you want to understand what it really means to live with cluster headache, imagine… fostering empathy through European patients’ own stories of their experiences. Functional neurology, 33(1), 57. DOI:10.11138/FNeur/2018.33.1.057
30. Nesbitt AD, Goadsby PJ. Cluster headache. BMJ. 2012;344:e2407. PubMed:22496300
31. Rozen TD, Fishman RS (2012a). Cluster headache in the United States of America demographics, clinical characteristics, triggers, suicidality, and personal burden. Headache. 2012;52:99–113. PubMed:22077141
32. Steinberg, A., Fourier, C., Ran, C., Waldenlind, E., Sjöstrand, C., & Belin, A. C. (2018). Cluster headache–clinical pattern and a new severity scale in a Swedish cohort. Cephalalgia, 38(7), 1286-1295. DOI: 10.1177/0333102417731773
33. Tom Matthews & James Campbell (2019) The NHS has named the 20 most painful conditions you can have. MyLondon, 16 sep 2019. Besøkt 2019-09-24
34. Rossi P, Craven A, De La Torra ER. In the face of pain there are no heroes. An open letter to the members of the European Parliament about ensuring in the whole Europe high quality care, research, equitable employment opportunities, and socio-economic support for Cluster Headache (CH) patients. Funct Neurol. 2017;32:54–55. PMC5505532 PubMed:28380325
35. Laguipo, Angela. 2020. Excruciating cluster headaches often misdiagnosed. News-Medical, viewed 05 December 2021, https://www.news-medical.net/news/20200604/Excruciating-cluster-headaches-often-misdiagnosed.aspx.
36. Nasjonal kompetansetjeneste for hodepine Arkivert 2. september 2018 hos Wayback Machine.. St. Olavs hospital, NTNU, Trondheim, 13.02.2018. Besøkt 2018-11-24.
37. NKH (2016) Prosedyre for inklusjon til nasjonalt kvalitetsregister for alvorlig primær hodepine. NKH, 29.02.16. Besøkt 2018-11-24.
38. NAV (2018) Hodepine, sykefravær Arkivert 7. september 2018 hos Wayback Machine.. Nasjonal overvåking av arbeidsmiljø / NOA. Arbeids- og velferdsforvaltningen (NAV). Besøkt 2018-09-06.
39. Eller, M., & Goadsby, P. J. (2016). Trigeminal autonomic cephalalgias. Oral diseases, 22(1), 1-8. DOI: 10.1111/odi.12263
40. Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence. Vågå study of headache epidemiology. Cephalalgia 2003; 23: 528 – 33. PMID: 12950378 DOI: 10.1046/j.1468-2982.2003.00585.x
41. Lund N, Barloese M, Petersen A, et al. Chronobiology differs between men and women with cluster headache, clinical phenotype does not. Neurology. 2017;88:1069–76.doi: 10.1212/WNL.0000000000003715
42. Lund, N. L., Snoer, A. H., & Jensen, R. H. (2019). The influence of lifestyle and gender on cluster headache. Current opinion in neurology, 32(3), 443-448. doi: 10.1097/WCO.0000000000000680
43. Fantini, J., Sartori, A., Granato, A., & Manganotti, P. (2017). The reappearance of hemiplegic cluster headaches: A case report and review of the literature. Clinical neurology and neurosurgery, 158, 12-14. DOI: 10.1016/j.clineuro.2017.04.005.
44. Dave, A., & Prakash, S. (2019). Hemiplegic cluster headache: A case report and review of the literature. Neurology India, 67(1), 287.
45. de Coo IF, Wilbrink LA, Ie GD, Haan J, Ferrari MD. (2018) Aura in cluster headache: A cross-sectional study. Headache, June 22, 2018. doi:10.1111/head.13344
46. Sohn, J. H., Choi, Y. J., Kim, B. K., Chung, P. W., Lee, M. J., Chu, M. K., ... & Lee, K. S. (2018). Clinical Features of Probable Cluster Headache: A prospective, cross-sectional multicenter study. Frontiers in Neurology, 9, 908. DOI: 10.3389/fneur.2018.00908
47. Cleveland Clinic (2014) Cluster Headaches. Cleveland Clinic, July 22, 2014. Besøkt 2018-08-29
48. Nils Erik Gilhus, Rolf Salvesen og Lars Jacob Stovner (2002) Klasehodepine («Cluster Headache»). Diagnostikk og behandling. GlaxoSmithKline
49. Kim SK, Moon HS, Cha MJ, Kim BS, Kim BK, Park JW, et al. Prevalence and features of a probable diagnosis in first-visit headache patients based on the criteria of the third beta edition of the international classification of headache disorders: a prospective, cross-sectional multicenter study. Headache (2016) 56:267–75. doi: 10.1111/head.12742. PMID: 26832954
50. AMF (2016) Cluster Headache And Other Medical Conditions. American Migraine Foundation (AMF), December 14, 2016. Besøkt 2018-10-14.
51. Rozen, T. (2018). A Cluster Headache Phenotype (Never Smoker and No Parental Secondary Smoke Exposure as a Child): Results from the United States Cluster Headache Survey. Neurology Apr 2018, 90 (15 Supplement) (P3. 122).
52. Ji Lee, M., Cho, S. J., Wook Park, J., Kyung Chu, M., Moon, H. S., Chung, P. W., ... & Kim, S. K. (2019). Increased suicidality in patients with cluster headache. Cephalalgia, 0333102419845660. DOI: 10.1177/0333102419845660
53. Merethe Kvam (2013) Å leve med clusterhodepine. Norsk Helseinformatikk, 10.11.2013. Besøkt 2018-08-30.
54. Joshi, S., Rizzoli, P., & Loder, E. (2017). The comorbidity burden of patients with cluster headache: a population-based study. The journal of headache and pain, 18(1), 76. doi:10.1186/s10194-017-0785-3
55. Rozen, T. D., & Fishman, R. S. (2012b). Female cluster headache in the United States of America: What are the gender differences?: Results from the United States Cluster Headache Survey. Journal of the neurological sciences, 317(1–2), 17–28.
56. Ferrari, A., Zappaterra, M., Righi, F., Ciccarese, M., Tiraferri, I., Pini, L. A., ... & Cainazzo, M. M. (2013). Impact of continuing or quitting smoking on episodic cluster headache: a pilot survey. The journal of headache and pain, 14(1), 48.
57. Johanne Røe Mathisen (2016) Sterk hodepine rammer oftere folk som jobber skift. UiT Norges arktiske universitet via forskning.no, November 04. 2016. Besøkt 2018-08-29.
58. Fletcher J (2015) Why Cluster Headaches Are Called “Suicide Headaches”. J Neurol Stroke 3(3): 00092. DOI: 10.15406/jnsk.2015.03.00092
59. Buture, A., et al. (2020) Perceptions, experiences, and understandings of cluster headache among GPs and neurologists: a qualitative study. British Journal of General Practice. https://doi.org/10.3399/bjgp20X710417
60. Trejo-Gabriel-Galan, J. M., Aicua-Rapún, I., Cubo-Delgado, E., & Velasco-Bernal, C. (2018). Suicide in primary headaches in 48 countries: A physician-survey based study. Cephalalgia, 38(4), 798-803.
61. Fletcher J (2016) Detailed Description of Cluster Headaches to Help Employers, Doctors, Patients and Those that do not Understand this Serious Condition. J Neurol Stroke 4(5): 00145. DOI: 10.15406/jnsk.2016.04.00145
62. Johansen, Maria Gabriela Fehr (2013) Sammensatte sykdommer er usynlige i NAV-statistikken. Høgskolen i Bergen. Forskning.no, 24. januar 2013. https://forskning.no/sykdommer-forebyggende-helse-helsepolitikk/sammensatte-sykdommer-er-usynlige-i-nav-statistikken/656602
63. Robbins, M. S. (2014). Cluster belly: a variant of irritable bowel syndrome. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 54(10), 1644-1646. PMID 25039367. DOI:10.1111/head.12429
64. Georgescu, D., Reisz, D., Gurban, C. V., Georgescu, L. A., Ionita, I., Ancusa, O. E., & Lighezan, D. (2018). Migraine in young females with irritable bowel syndrome: still a challenge. Neuropsychiatric disease and treatment, 14, 21. PMID 29302188. DOI:10.2147/NDT.S144955.
65. Jumani, L., Kumari, R., Kataria, D., Kumar, V., Usama, S., Chandnani, A., & Zubair, U. (2019). Depression Among Patients with Chronic Cluster Headaches. Cureus, 11(10): e5912. doi:10.7759/cureus.5912
66. Schor LI. Cluster Headache: Investigating severity of pain, suicidality, personal burden, access to effective treatment, and demographics among a large International survey sample. Cephalalgia. 2017;37:172
67. Ronald Melzack (1983) The McGill Pain Questionnaire Arkivert 13. juli 2018 hos Wayback Machine.. Raven Press, New York, 1983. Besøkt 2019-03-02.
68. Bob Kipple, The Kip Scale. O.U.C.H., 09/05/2018. Besøkt 2018-11-21.
69. Wager, T. D., Atlas, L. Y., Lindquist, M. A., Roy, M., Woo, C. W., & Kross, E. (2013). An fMRI-based neurologic signature of physical pain. New England Journal of Medicine, 368(15), 1388-1397.
70. Wager, T., & Lindquist, M. (2016). U.S. Patent Application No. 14/781,981.
71. Baraness L, Baker AM. Acute Headache. [Updated 2020 Feb 14]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://europepmc.org/books/NBK554510;jsessionid=9C907F2EA4A7E3E54F27BDFBF53A3626
72. Wei, D.Y. & Jensen, R.H. Neurotherapeutics (2018) 15: 346. DOI:10.1007/s13311-018-0618-3
73. Burish, M. J., Chen, Z., & Yoo, S. H. (2018). Cluster Headache Is in Part a Disorder of the Circadian System. JAMA neurology, 75(7):783-784. DOI: 10.1001/jamaneurol.2018.1049
74. Buture, A., Boland, J. W., Dikomitis, L., & Ahmed, F. (2019). Update on the pathophysiology of cluster headache: imaging and neuropeptide studies. Journal of pain research, 12, 269. doi:10.2147/JPR.S175312
75. Vollesen ALH, Snoer A, Beske RP, et al. Effect of infusion of calcitonin gene-related peptide on cluster headache attacks: A randomized clinical trial. JAMA Neuro 2018; Epub 2018 9 Jul.​
76. Gelfand, A. A., & Goadsby, P. J. (2018). Cluster Headache and Calcitonin Gene-Related Peptide—More on Quantum Therapeutics in Headache Medicine. JAMA neurology. DOI:10.1001/jamaneurol.2018.1428
77. Carmine Belin, A., Ran, C., & Edvinsson, L. (2020). Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Cluster Headache. Brain Sciences, 10(1), 30.
78. Ferraro, S., Nigri, A., Bruzzone, M. G., Demichelis, G., Pinardi, C., Brivio, L., ... & Chiapparini, L. (2019). Cluster headache: insights from resting-state functional magnetic resonance imaging. Neurological Sciences, 1-3.
79. Fourier, C., Ran, C., Zinnegger, M., Johansson, A. S., Sjöstrand, C., Waldenlind, E., ... & Belin, A. C. (2018). A genetic CLOCK variant associated with cluster headache causing increased mRNA levels. Cephalalgia, 38(3), 496-502.
80. Cindy Kuzma (2018) Cluster Headaches Are Way Worse Than Migraines. Tonic, Feb 9 2018. Besøkt 2018-09-15.
81. Ofte, H. K. (2016). Hypothalamic clock involvement in cluster headache. A study of chronobiology, sleep, and cranial autonomic function in cluster headache.
82. Yang, F. C., Chou, K. H., Fuh, J. L., Huang, C. C., Lirng, J. F., Lin, Y. Y., ... & Wang, S. J. (2013). Altered gray matter volume in the frontal pain modulation network in patients with cluster headache. PAIN®, 154(6), 801-807. 10.1016/j.pain.2013.02.005
83. Ran, C., Fourier, C., Arafa, D., Liesecke, F., Sjöstrand, C., Waldenlind, E., ... & Belin, A. C. (2019). Anoctamin 3: A Possible Link between Cluster Headache and Ca2+ Signaling. Brain sciences, 9(8), 184. doi:10.3390/brainsci9080184
84. Michalska, J. M., Ran, C., Fourier, C., Steinberg, A., Sjöstrand, C., Waldenlind, E., & Belin, A. C. (2019). Involvement of CGRP receptor RAMP1 in cluster headache: A Swedish case-control study. Cephalalgia Reports, 2, 2515816319879886. DOI:10.1177/2515816319879886
85. Snoer, A.; Vollesen, A.L.H.; Beske, R.P.; Guo, S.; Hoffmann, J.; Fahrenkrug, J. Calcitonin‐gene related peptide and disease activity in cluster headache. Cephalalgia 2019, 39, 575–584, doi:10.1177/0333102419837154.
86. Graff-Radford, Steven. «Trigeminal Autonomic Cephalalgias» (slides). Besøkt 22. februar 2019.
87. Blau, J. N., & Engel, H. O. (1998). Premonitory and prodromal symptoms in cluster headache. Cephalalgia, 18(2), 91-93. doi:10.1046/j.1468-2982.1998.1802091.x
88. Raimondi, E. Premonitory symptoms in cluster headache. Current Science Inc (2001) 5: 55. doi:10.1007/s11916-001-0010-5
89. Wei, D. Y., Khalil, M., & Goadsby, P. J. (2019). Managing cluster headache. Practical Neurology, practneurol-2018. doi:10.1136/practneurol-2018-002124
90. Pedersen, A. S., Snoer, A., Barloese, M., Petersen, A., & Jensen, R. H. (2021). Prevalence of pre-cluster symptoms in episodic cluster headache: Is it possible to predict an upcoming bout?. Cephalalgia, 41(7), 799-809. doi: https://doi.org/10.1177/0333102421989255
91. Langguth, B., Hund, V., Busch, V., Jürgens, T. P., Lainez, J. M., Landgrebe, M., & Schecklmann, M. (2015). Tinnitus and headache. BioMed research international, 2015. doi:10.1155/2015/797416
92. Fletcher J (2016) My Experience with this Deadly Situation. J Neurol Stroke 4(5): 00142. DOI: 10.15406/jnsk.2016.04.00142
93. Snoer, A., Lund, N., Beske, R., Hagedorn, A., Jensen, R. H., & Barloese, M. (2018). Cluster headache beyond the pain phase: a prospective study of 500 attacks. Neurology, 10-1212. DOI: 10.1212/01.wnl.0000542491.92981.03
94. Maria Assunta Cova, Fulvio Stacul (eds.) (2019) Pain Imaging: A Clinical-Radiological Approach to Pain Diagnosis. p. 48. Springer. ISBN 978-3-319-99821-3
95. Robbins MS, Starling AJ, Pringsheim TM, Becker WJ, Schwedt TJ. Treatment of cluster headache: The American headache society evidence-based guidelines. Headache 2016;56:1093-1106.
96. Perez, D. J. (2020). Empiric use of oxygen for acute atraumatic, unilateral, retro-orbital headaches. Journal of the American Academy of PAs, 33(2), 25–27. doi: 10.1097/01.JAA.0000651724.17784.e1
97. Larry I. Schor, Stuart M. Pearson, Robert E. Shapiro, Wei Zhang, Hongyu Miao, Mark J. Burish. Cluster headache epidemiology including pediatric onset, sex, and ICHD criteria: Results from the International Cluster Headache Questionnaire. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 2021; DOI: 10.1111/head.14237
98. Litwin, A. S., & Malhotra, R. (2012). Don’t forget ophthalmic differential diagnoses of cluster headache. Bmj, 344, e3070. doi:10.1136/bmj.e3070
99. Applebee, A. M., & Shapiro, R. E. (2007). Cluster-migraine: does it exist?. Current pain and headache reports, 11(2), 154-157. https://doi.org/10.1007/s11916-007-0014-x
100. Lisotto, C., Mainardi, F., Maggioni, F., & Zanchin, G. (2013). The borderline between cluster headache and migraine: does cluster-migraine exist?. The Journal of Headache and Pain, 14(1), 1-1. https://doi.org/10.1186/1129-2377-14-S1-P42
101. RELIS (19.10.2009) [Hortons hodepine (klasehodepine) og bruk av sumatriptan ved angina https://relis.no/sporsmal_og_svar/1-3833]. RELIS Øst
102. IASP (2018) IASP Statement on Opioids. International Association for the Study of Pain, February 2018. Besøkt 2020-05-25
103. NICE (2019) Acute treatment: Cluster headache. National Institute for Health and Care Excellence, UK. Besøkt 2020-05-25
104. Pearson, S. M., Burish, M. J., Shapiro, R. E., Yan, Y., & Schor, L. I. (2019). Effectiveness of Oxygen and Other Acute Treatments for Cluster Headache: Results From the Cluster Headache Questionnaire, an International Survey. Headache: The Journal of Head and Face Pain. doi: 10.1111/head.13473
105. Magis, D. (2019). Emerging treatments for cluster headache: hopes and disappointments. Current opinion in neurology. PMID 30893102. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000693
106. Gooriah, R., Buture, A., & Ahmed, F. (2015). Evidence-based treatments for cluster headache. Therapeutics and clinical risk management, 11, 1687. doi: https://doi.org/10.2147/TCRM.S94193
107. NICE (2018) Acute treatment: Cluster headache. National Institute for Health and Care Excellence, UK. Besøkt 2018-11-29.
108. Cohen AS, Burns B, Goadsby PJ. High-flow oxygen treatment of cluster headache: a randomized trial. JAMA 2009; 302:2451-57
109. NevroNEL (2015) Klasehodepine og andre trigeminal-autonome hodepiner – TACS Arkivert 26. november 2018 hos Wayback Machine.. Ifølge ICHD-3 beta. NevroNEL, 05.11.2015.
110. Kingston, William S., and David W. Dodick. "Treatment of cluster headache." Annals of Indian Academy of Neurology 21. Suppl 1 (2018): S9. DOI:10.4103/aian.AIAN_17_18
111. Giani, L., Cecchini, A. P., Astengo, A., Lauria, G., & Leone, M. (2020). Cluster headache not responsive to sumatriptan: A retrospective study. Cephalalgia, 0333102420956705. DOI: https://doi.org/10.1177/0333102420956705
112. Rossi, P., Lorenzo, G. D., Formisano, R., & Buzzi, M. G. (2004). Subcutaneous sumatriptan induces changes in frequency pattern in cluster headache patients. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 44(7), 713-718. doi:10.1111/j.1526-4610.2004.04132.x
113. Law S, Derry S, Moore RA. Triptans for acute cluster headache. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7: CD008042. PMID 24353996
114. Peter J Goadsby (2015) Treatment of Cluster Headache^{[død lenke]}. American Migraine Foundation, October 12, 2015. Besøkt 2018-10-14.
115. Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu MS, Goadsby PJ (2006). Medication‐overuse headache in cluster headache patients. Neurology 67: 109–113.
116. Choong, C. K., Ford, J. H., Nyhuis, A. W., Joshi, S. G., Robinson, R. L., Aurora, S. K., & Martinez, J. M. (2017). Clinical characteristics and treatment patterns among patients diagnosed with cluster headache in US healthcare claims data. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 57(9), 1359-1374. DOI:10.1111/head.13127
117. Lundqvist, C., Gossop, M., Russell, M. B., Straand, J., & Kristoffersen, E. S. (2019). Severity of Analgesic Dependence and Medication-overuse Headache. Journal of addiction medicine. DOI: 10.1097/ADM.0000000000000504
118. Connelly, M., & Sekhon, S. (2019). Current perspectives on the development and treatment of chronic daily headache in children and adolescents. Pain management, (0).
119. Vandenbussche, N., Laterza, D., Lisicki, M., Lloyd, J., Lupi, C., Tischler, H., ... & Katsarava, Z. (2018). Medication-overuse headache: a widely recognized entity amidst ongoing debate. The journal of headache and pain, 19(1), 50. doi:10.1186/s10194-018-0875-x
120. Vandenbussche, N., Paemeleire, K., & Katsarava, Z. (2020). The Many Faces of Medication-Overuse Headache in Clinical Practice Arkivert 9. mai 2020 hos Wayback Machine.. Headache: The Journal of Head and Face Pain.
121. Evers, S., & Marziniak, M. (2010). Clinical features, pathophysiology, and treatment of medication-overuse headache. The Lancet Neurology, 9(4), 391-401. doi:10.1016/S1474-4422(10)70008-9
122. Petersen, A. S., Barloese, M. C., Lund, N. L., & Jensen, R. H. (2017). Oxygen therapy for cluster headache. A mask comparison trial. A single-blinded, placebo-controlled, crossover study. Cephalalgia, 37(3), 214–224. doi:10.1177/0333102416637817
123. Evers, Stefan, Alan Rapoport, and International Headache Society. The use of oxygen in cluster headache treatment worldwide–a survey of the International Headache Society (IHS). Cephalalgia 37.4 (2017): 396-398. DOI:10.1177/0333102416647786
124. Wagstaff, T. A. J., & Soni, N. (2007). Performance of six types of oxygen delivery devices at varying respiratory rates. Anaesthesia, 62(5), 492-503. doi: 10.1111/j.1365-2044.2007.05026.x
125. Todd D. Rozen, Royce S. Fishman (2013); Demand Valve Oxygen: A Promising New Oxygen Delivery System for the Acute Treatment of Cluster Headache, Pain Medicine, 1 April 2013, 14(4):455–459, DOI:10.1111/pme.12055
126. Irem Patel and Debbie Roots (2016) Advice on Oxygen treatment for Cluster Headache in Adults Arkivert 29. mars 2019 hos Wayback Machine.. Information for GPs and Neurologists, London Clinical Oxygen Network, September 2016. Besøkt 2019-03-29.
127. NHF (2018) How to Get and Use Oxygen to Treat Your Cluster Headaches Arkivert 14. september 2018 hos Wayback Machine.. National Headache Foundation. Besøkt 2018-09-14.
128. George H. Sands (2017) Can Oxygen Concentrators Help Treat Severe Headaches? Arkivert 8. november 2018 hos Wayback Machine. Oxygen Place, 2017. Besøkt 2018-11-07.
129. Clusterbusters, Inc (2015) Oxygen for Cluster Headaches: A Guide, 4. Getting Your Equipment (page 6). Clusterbusters, Inc. Besøkt 2018-11-07.
130. Fishman, R. S., Batcheller, P. L., & Berger, M. (2012). U.S. Patent No. 8,151,795. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
131. Puledda, F., Goadsby, P. J., & Prabhakar, P. (2018). Treatment of disabling headache with greater occipital nerve injections in a large population of childhood and adolescent patients: a service evaluation. The journal of headache and pain, 19(1), 5. DOI: https://doi.org/10.1186/s10194-018-0835-5
132. Kissoon N.R. (2019) Blockade of the Nerves of the Head and Face. In: Deer T., Pope J., Lamer T., Provenzano D. (eds) Deer's Treatment of Pain. Springer, Cham. doi:10.1007/978-3-030-12281-2_36
133. Ward, J. B. (2003). Greater occipital nerve block. In Seminars in neurology (Vol. 23, No. 01, pp. 059-062). Copyright© 2002 by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA. Tel.:+ 1 [phone].
134. Gönen, M., Balgetir, F., Aytaç, E., Taşcı, İ., Demir, C. F., & Müngen, B. (2019). Suboccipital steroid injection alone as a preventive treatment for cluster headache. Journal of Clinical Neuroscience. DOI:10.1016/j.jocn.2019.07.009
135. Greher, M. (2019). Greater Occipital Nerve Block. In Atlas of Ultrasound-Guided Regional Anesthesia (pp. 357-362). DOI:10.1016/B978-0-323-50951-0.00069-4. Elsevier.
136. Gaul C, Roguski J, Dresler T, Abbas H, Totzeck A, Görlinger K, et al. Efficacy and safety of a single occipital nerve blockade in episodic and chronic cluster headache: a prospective observational study. Cephalalgia. 2017;37(9):873–80.
137. Charles E. Argoff, Andrew Dubin, Julie Pilitsis (2017) Pain Management Secrets E-Book. Elsevier Health Sciences, 28. des. 2017 – 408 sider. ISBN 9780323413862
138. Miller, S., Lagrata, S., & Matharu, M. (2019). Multiple cranial nerve blocks for the transitional treatment of chronic headaches. Cephalalgia. DOI: 10.1177/0333102419848121
139. Rozen, T. D. (2015). Clomiphene Citrate as a Preventive Treatment for Intractable Chronic Cluster Headache: A Second Reported Case With Long‐Term Follow‐Up. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 55(4), 571-574. DOI:10.1111/head.12491.
140. Bratbak, D. F., Nordgård, S., Stovner, L. J., Linde, M., Folvik, M., Bugten, V., & Tronvik, E. (2016). Pilot study of sphenopalatine injection of onabotulinumtoxinA for the treatment of intractable chronic cluster headache. Cephalalgia, 36(6), 503-509. doi: 10.1177/0333102415597891
141. Bratbak, D. F., Nordgård, S., Stovner, L. J., Linde, M., Dodick, D. W., Aschehoug, I., ... & Tronvik, E. (2017). Pilot study of sphenopalatine injection of onabotulinumtoxinA for the treatment of intractable chronic migraine Arkivert 30. mai 2019 hos Wayback Machine.. Cephalalgia, 37(4), 356-364.
142. Bendtsen, L., Sacco, S., Ashina, M., Mitsikostas, D., Ahmed, F., Pozo-Rosich, P., & Martelletti, P. (2018). Guideline on the use of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: A consensus statement from the European Headache Federation. The journal of headache and pain, 19(1), 91.
143. Kåss, Erik. (2018, 19. november). Refraktær. I Store medisinske leksikon. Hentet 20. januar 2019 fra https://sml.snl.no/refrakt%C3%A6r.
144. McLeod, M. S., Andrasik, F., Packard, R. C., & Miller, B. D. (2002). Cold room air inhalation to abort cluster headaches: an exploratory study. The Journal of headache and pain, 3(1), 33-36.
145. Teva Announces Update on Fremanezumab Clinical Development for use in Episodic Cluster Headache Arkivert 24. april 2019 hos Wayback Machine.. Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Apr 23 2019.
146. Leone, M., Franzini, A., & Bussone, G. (2001). Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter in a patient with intractable cluster headache. New England Journal of Medicine, 345(19), 1428-1429.
147. Leone, M. (2006). Deep brain stimulation in headache. The Lancet Neurology, 5(10), 873-877.
148. Leone, M., Franzini, A., Broggi, G., Mea, E., Cecchini, A. P., & Bussone, G. (2006). Acute hypothalamic stimulation and ongoing cluster headache attacks. Neurology, 67(10), 1844-1845.
149. Wolter, T., Kaube, H., & Mohadjer, M. (2008). High cervical epidural neurostimulation for cluster headache: case report and review of the literature. Cephalalgia, 28(10), 1091-1094.
150. Weiner, R. L., & Reed, K. L. (1999). Peripheral neurostimulation for control of intractable occipital neuralgia. Neuromudulation: Technology at the Neural Interface, 2(3), 217–221.
151. Schwedt, T. J., Dodick, D. W., Trentman, T. L., & Zimmerman, R. S. (2006). Occipital nerve stimulation for chronic cluster headache and hemicrania continua: pain relief and persistence of autonomic features. Cephalalgia, 26(8), 1025-1027.
152. Wilbrink, L. A., Teernstra, O. P., Haan, J., van Zwet, E. W., Evers, S. M., Spincemaille, G. H., ... & Jensen, R. H. (2013). Occipital nerve stimulation in medically intractable, chronic cluster headache. The ICON study: rationale and protocol of a randomised trial. Cephalalgia, 33(15), 1238-1247.
153. Jürgens, T. P., Barloese, M., May, A., Láinez, J. M., Schoenen, J., Gaul, C., ... & Jensen, R. H. (2017). Long-term effectiveness of sphenopalatine ganglion stimulation for cluster headache. Cephalalgia, 37(5), 423-434.
154. Barloese, M., Petersen, A., Stude, P., Jürgens, T., Jensen, R. H., & May, A. (2018). Sphenopalatine ganglion stimulation for cluster headache, results from a large, open-label European registry. J Headache Pain 2018; 19(1), 6. DOI: 10.1186/s10194-017-0828-9.
155. Ed Susman (2018) Implanted Device Aborts Chronic Cluster Headache. Neurology Today Conference Reporter: American Headache Society Annual Meeting, Monday, July 2, 2018. Besøkt 2018-09-05.
156. Mauskop, A. (2005). Vagus nerve stimulation relieves chronic refractory migraine and cluster headaches. Cephalalgia, 25(2), 82-86.
157. Nesbitt, A. D., Marin, J. C., Tompkins, E., Ruttledge, M. H., & Goadsby, P. J. (2015). Initial use of a novel noninvasive vagus nerve stimulator for cluster headache treatment. Neurology, 84(12), 1249-1253.
158. Goadsby, P. J., de Coo, I. F., Silver, N., Tyagi, A., Ahmed, F., Gaul, C., ... & Liebler, E. (2018). Non-invasive vagus nerve stimulation for the acute treatment of episodic and chronic cluster headache: A randomized, double-blind, sham-controlled ACT2 study. Cephalalgia, 38(5), 959-969.
159. Silberstein, S. D., Calhoun, A. H., Treppendahl, C., Dodick, D. W., Rapoport, A. M., Mamidi, A., ... & Tepper, S. J. (2017). The emerging role of gammaCore® in the management of cluster headache: expert panel recommendations. Am J Manag Care, 23(17 Suppl), S326-S333.
160. Lendvai, I. S., Maier, A., Scheele, D., Hurlemann, R., & Kinfe, T. M. (2018). Spotlight on cervical vagus nerve stimulation for the treatment of primary headache disorders: a review. Journal of pain research, 11, 1613.
161. Alexandra Canale (2018) electroCore Receives FDA Clearance for gammaCore™ (nVNS) for Adjunctive Use for the Preventive Treatment of Cluster Headache in Adults. GCI Health, November 28, 2018. Besøkt 2018-12-05.
162. Gøril Bruvik Gravdahl (2017) CPAP som potensiell ny behandling for klasehodepine – en randomisert kontrollert overkryssningsstudie. St. Olavs Hospital HF, Cristin-prosjekt-ID: 556323.
163. NCT03397563 (2018) Continuous Positive Airway Pressure as a Potential New Treatment for Cluster Headache (CPAP). U.S. Clinical Trials, National Library of Medicine. Besøkt 2019-01-08.
164. Papasavva, M., Vikelis, M., Siokas, V. et al. VDR Gene Polymorphisms and Cluster Headache Susceptibility: Case–Control Study in a Southeastern European Caucasian Population. J Mol Neurosci (2021). https://doi.org/10.1007/s12031-021-01892-w
165. Mark J Burish (2020) High Dose Vitamin D Plus Multivitamin in the Prevention of Cluster Headache. University of Texas Health Science Center, Houston, September 30, 2020. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04570475.
166. Pete Batcheller (2017) Suggested Headache Preventative Treatment Protocol uses the Anti-Inflammatory Regimen. Clusterache Inc., January 15, 2017. Besøkt 2019-06-02.
167. Borsche, Lorenz, Bernd Glauner, and Julian von Mendel. 2021. "COVID-19 Mortality Risk Correlates Inversely with Vitamin D3 Status, and a Mortality Rate Close to Zero Could Theoretically Be Achieved at 50 ng/mL 25(OH)D3: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis" Nutrients 13, no. 10: 3596. https://doi.org/10.3390/nu13103596
168. Papadimitriou D. T. (2017). The Big Vitamin D Mistake. Journal of preventive medicine and public health = Yebang Uihakhoe chi, 50(4), 278–281. https://doi.org/10.3961/jpmph.16.111
169. Sandra Rinne Dahl, Per Medbøe Thorsby (2014) Hvordan måle vitamin D-status? Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134: 729-31 doi: 10.4045/tidsskr.13.0981
170. Berg, Jens Petter. (2009, 13. februar). kalsidiol. I Store medisinske leksikon. Hentet 2. juni 2019 fra https://sml.snl.no/kalsidiol
171. Gro Vatne Røsland & Espen Gaarder Haug (2021) En regnefeil ligger til grunn for anbefalte vitamin D-doser. Forskersonen.no, 27. februar 2021. Besøkt 2022-06-24
172. Barre', F. (1982). Cocaine as an abortive agent in cluster headache. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 22(2), 69-73.
173. Schindler, E. A., Wallace, R. M., Sloshower, J. A., & D’Souza, D. C. (2018). Neuroendocrine Associations Underlying the Persistent Therapeutic Effects of Classic Serotonergic Psychedelics. Frontiers in pharmacology, 9, 177. DOI:10.3389/fphar.2018.00177.
174. Tracy Cheung, Chris Strutt (2018) COMPASS Pathways Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Psilocybin Therapy for Treatment-resistant Depression. COMPASS Pathways, October 23, 2018. Besøkt 2018-10-26.
175. David Holloway (2016) Red Bull and Oxygen. youshare, the stories that shape us. Besøkt 2018-10-08.
176. Paula Dumas (2016) Can Taurine in Energy Drinks Really Jolt Your Migraine Free?. Migraine Again LLC, January 19, 2016. Besøkt 2018-10-08.

Litteratur

• Burish, Mark J. Cluster Headache: History, Mechanisms, and Most Importantly, Treatment Options. Practical Neurology, May 2017.
• Goldstein, Michael (1999) Cluster Headaches, Treatment and Relief: Treatment and Relief for Cluster, Cluster Migraine, and Recurring Eye-Stab Pain. New Atlantean Press; 1 edition (October 1, 1999), pp. 80. ISBN 978-1881217183
• Green, Mark W. (2018) Chronic Headache: An Ecosystemic Exploration: A Comprehensive Guide to Evaluation and Management. 398 p. Springer, 2018. ISBN 978-3319914916
• Hattle, Ashley S. (2017) Cluster Headaches: A Guide to Surviving One of the Most Painful Conditions Known to Man. BookBaby; 1st edition (September 8, 2017). ISBN 978-1543912371
• Häusler, Rafael (2017) You can't see what I feel: Living with Cluster Headaches. Independently published (September 2, 2017), pp. 194. ISBN 978-1549654862
• Lloyd, Lawrence (2017) Oxygen, LSD, and the Experience of Living with Cluster Headaches Arkivert 1. oktober 2018 hos Wayback Machine.. Science 37, September 28 2017.
• Mathew, Ninan T. (1984) Cluster Headache. Springer Netherlands, 1984, pp. 156. ISBN 978-94-011-7824-2 DOI: 10.1007/978-94-011-7822-8
• Salvesen, Rolf (2000) Clusterhodepine. Tidsskr Nor Legeforen 2000;120: 3500
• Leone, Massimo, May, Arne (Eds.) 2020 Cluster Headache and other Trigeminal Autonomic Cephalgias. ISBN 978-3-030-12438-0

Andre kilder

• The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (ICHD-3), International Headache Society (IHS), 2018

Eksterne lenker

• (en) Cluster headache – kategori av bilder, video eller lyd på Commons
• Nasjonal kompetansetjeneste for hodepine (NKH) Arkivert 30. august 2018 hos Wayback Machine.
• NevroNEL – Klasehodepine og andre trigeminal-autonome hodepiner – TACs
• IHS Classification ICHD-3 (International Headache Society)
• International Headache Society (IHS)
• Cluster Headache Support Group (CHSG) er en ideell organisasjon og ei meget kunnskapsrik internasjonal støttegruppe for folk med klasehodepine
• Clusterbusters® Inc er en ideell organisasjon, dedikert det å finne effektive behandlingsformer for klasehodepine verden rundt
• Ultraflow™ Oxygen Demand Valve, BPR Medical Ltd. (forhandles av AGA i Norge)
• MultiGuide Arkivert 21. januar 2019 hos Wayback Machine.
• SphenoCath (nerveblokade)