From Wikipedia, the free encyclopedia
En bioloxía molecular e en xenética, un factor de transcrición (ás veces chamado factor de unión ao ADN específico de secuencia) é unha proteína que se une a secuencias de ADN específicas, controlando deste modo o fluxo (ou a transcrición) de información xenética que vai do ADN ao ARN mensaxeiro.[1][2] Os factores de transcrición realizan esta función sós ou xunto con outras proteínas formando un complexo, promovendo (funcionando como un activador), ou bloqueando (como represores) o recrutamento da ARN polimerase (o encima que realiza a transcrición da información xenética do ADN ao ARN) en xenes específicos.[3][4][5]
Unha característica definitoria dos factores de transcrición é que conteñen un ou máis dominios de unión ao ADN, que se unen a secuencias específicas do ADN adxacentes aos xenes que regulan.[6][7] Outras proteínas como os coactivadores, complexos remodeladores da cromatina, histona acetilases, histona desacetilases, quinases, e metilases, tamén desempeñan papeis cruciais na regulación da expresión xénica, pero carecen de dominios de unión ao ADN e, por esa razón, non se clasifican como factores de transcrición.[8]
Os factores de transcrición son esenciais para a regulación da expresión xénica e, como consecuencia, encóntranse en todos os seres vivos. O número de factores de transcrición que ten un organismo aumenta co tamaño do xenoma, e os xenomas máis grandes tenden a ter máis factores de transcrición por xene.[9]
Hai aproximadamente 2600 proteínas no xenoma humano que conteñen dominios de unión ao ADN, e pénsase que a maioría delas funcionan como factores de transcrición.[10] Por tanto, aproximadamente o 10% dos xenes do xenoma codifican factores de transcrición, o que fai desta familia de proteínas a máis extensa entre as proteínas humanas. Ademais, os xenes están a miúdo flanqueados por varios sitios de unión para diferentes factores de transcrición, e a expresión eficiente de cada un destes xenes require a acción cooperativa de varios factores de transcrición diferentes (por exemplo no caso dos factores nucleares do hepatocito). Por tanto, o uso combinado dun conxunto de aproximadamente 2000 factores de transcrición humanos explica facilmente a regulación particular de cada xene do xenoma humano durante o desenvolvemento do organismo.[8]
Os factores de transcrición únense a rexións amplificadoras (enhancers) ou a promotores do ADN adxacentes aos xenes que regulan. Dependendo dos factores de transcrición, a transcrición dos xenes adxacentes é potrenciada ou reducida. Os factores de transcrición utilizan diversos mecanismos para a regulación da expresión xénica.[11] Estes mecanismos son:
Os factores de transcrición son un dos grupos de proteínas que len e interpretan o proxecto ou cianotipo ("blueprint") xenético do ADN. Únense ao ADN e axudan a iniciar un programa que aumenta ou diminúe a transcrición xénica. Son vitais para moitos procesos celulares. A continuación indícanse algunhas das importantes funcións e papeis biolóxicos nos que están envolvidos os factores de transcrición:
Nos eucariotas, son necesarios unha importante clase de factores de transcrición chamados factores de transcrición xeral (GTFs) para que teña lugar a transcrición.[14][15][16] Moitos destes factores de transcrición xeral non se unen realmente ao ADN senón que son parte dun complexo de preiniciación da transcrición grande que interacciona directamente coa ARN polimerase. Os factores de transcrición xeral máis comúns son: TFIIA, TFIIB, TFIID (ver tamén proteína de unión á TATA), TFIIE, TFIIF, e TFIIH.[17] O complexo de preiniciación únese a rexións promotoras do ADN corrente arriba (en dirección 5') do xene que regulan.
Outros factores de transcrición regulan diferencialmente a expresión de varios xenes ao unirse a rexións amplificadoras (enhancers) do ADN adxacentes aos xenes regulados. Estes factores de transcrición son fundamentais para asegurarse de que os xenes se expresan na célula correcta no momento correcto e na cantidade axeitada, dependendo dos requirimentos cambiantes do organismo.
Moitos factores de transcrición nos organismos multicelulares están implicados no desenvolvemento.[18] Respondendo a sinais (estímulos), estes factores de transcrición activan ou desactivan a transcrición dos xenes apropiados, o cal, á súa vez, permite que se produzan cambios na morfoloxía celular ou actividades necesarias para a determinación do destino da célula e a diferenciación celular. A familia de factores de transcrición Hox, por exemplo, é importante para unha adecuada formación do patrón corporal en organismos tan diversos como as moscas da froita e os humanos.[19][20] Outro exemplo é o factor de transcrición codificado pola rexión determinante do sexo do cromosoma Y (xene SRY), que xoga un papel principal na determinación do sexo nos humanos.[21]
As células poden comunicarse unhas con outras liberando moléculas que producen cascadas de sinalización noutra célula receptiva. Se o sinal require o aumento ou diminución da expresión de xenes na célula receptora, con frecuencia os factores de transcrición estarán nas partes finais da cascada de sinalización.[22] A sinalización por medio de estróxenos é un exemplo de cascada de sinalización bastante curta que implica ao factor de transcrición receptor de estróxenos: Os estróxenos segréganos os tecidos como os ovarios e a placenta, cruzan a membrana plasmática da célula receptora, e únense ao receptor de estróxenos no citoplasma celular. O receptor de estróxenos despois vai ao núcleo celular e alí únese aos seus sitios de unión ao ADN, cambiando a regulación transcricional dos xenes asociados.[23]
Non só os factores de transcrición actúan na parte final das cascadas de sinalización relacionadas cos estímulos biolóxicos senón que poden tamén actuar na parte final das cascadas implicadas nos estímulos do ambiente externo. Son exemplos o factor de choque térmico (HSF), o cal aumenta a expresión de xenes necesarios para a supervivencia a temperaturas altas,[24] o factor inducible da hipoxia (HIF), que aumenta a expresión dos xenes necesarios para a supervivencia celular en ambientes baixos en osíxeno,[25] e a proteína de unión ao elemento regulador de esterois (SREBP), que axuda a manter os niveis axeitados de lípidos na célula.[26]
Moitos factores de transcrición, especialmente algúns que son protooncoxenes ou supresores de tumores, axudan a regular o ciclo celular e determinan o tamaño que acadará a célula e cando pode dividirse para orixinar células fillas.[27][28] Un exemplo é o oncoxene Myc, o cal ten importantes papeis no crecemento celular e a apoptose.[29]
Os factores de transcrición poden tamén utilizarse para alterar a expresión xénica nunha célula hóspede para promover a patoxénese. Un exemplo ben estudado disto son os efectores do tipo activadores de transcrición (efectores TAl) segregados pola bacteria Xanthomonas. Cando se inxectan en plantas, estas proteínas poden entrar no núcleo da célula da planta, unirse a secuencias promotoras da planta, e activar a transcrición de xenes da planta que axudan á infección bacteriana.[30] Os efectores TAL conteñen unha rexión repetida central na cal hai unha relación simple entre a identidade de dous residuos críticos nas secuencias repetidas e bases da secuencia do ADN no sitio de unión do efector TAL.[31][32] Esta propiedade probablemente fai máis fácil que estas proteínas evolucionen para competir mellor cos mecanismos de defensa da célula hóspede.[33]
É común en bioloxía que os procesos importantes teñan múltiples capas de regulación e control. Isto ocorre tamén cos factores de transcrición. Os factores de transcrición non só controlan o grao de transcrición para regular as cantidades de produtos xénicos (ARN e proteínas) dispoñibles para a célula, senón que tamén os propios factores de transcrición están regulados (con frecuencia por outros factores de transcrición). A continuación faise unha breve sinopse dalgunhas das vías por medio das que se regulan os factores de transcrición:
Os factores de transcrición (como todas as proteínas) transcríbense a partir dun xene dun cromosoma a ARN, e despois o ARN tradúcese a proteínas. Calquera destes pasos pode ser regulado de modo que afecte á produción (e deste modo á actividade) do factor de transcrición. Unha implicación interesante disto é que os factores de transcrición poden regularse a si mesmos. Por exemplo, nun bucle de retroalimentación negativa, os factores de transcrición actúan como o seu propio represor: Se a proteína factor de transcrición se une ao ADN do seu propio xene, fará diminuír a súa propia produción. Este é un mecanismo que serve para manter un factor de transcrición en niveis baixos na célula.
Nos eucariotas, os factores de transcrición, igual que a maioría das proteínas (unhas poucas transcríbense nas mitocondrias e cloroplastos), transcríbense no núcleo celular, pero son despois traducidas no citoplasma. Moitas proteínas que son activas no núcleo conteñen un sinal de localización nuclear que serve para dirixilas ao núcleo. Para moitos factores de transcrición este é un punto chave na súa regulación.[34] Importantes clases de factores de transcrición, como os receptores nucleares deben unirse primeiro a un ligando mentres están no citoplasma, para despois poder ser desprazados ao núcleo.[34]
Os factores de transcrición poden ser activados (ou desactivados) por medio do seu dominio sensible ao sinal por diversos mecanismos entre os que están:
Nos eucariotas, o ADN está organizado xunto con proteínas histonas formando partículas compactas, chamadas nucleosomas, nas que arredor de 147 pares de bases do ADN dan dúas voltas arredor dun octámero central de histonas. O ADN dos nucleosomas é inaccesible para moitos factores de transcrición. Algúns factores de transcrición, denominados factores pioneiros poden malia todo unirse aos seus sitios de unión ao ADN no ADN nucleosómico. Para a maioría dos outros factores de transcrición, o nucleosoma debe ser activamente retirado por motores moleculares como os remodeladores da cromatina.[37] Alternativamente, o nucleosoma pode ser parcialmente desenrolado por flutuacións térmicas que permiten un acceso temporal ao sitio de unión do factor de transcrición. En moitos casos os factores de transcrición deben competir para unirse ao seu sitio de unión ao ADN con outros factores de transcrición e proteínas cromatínicas histonas e non histonas.[38] Pares de factores de transcrición e outras proteínas poden ter papeis antagonistas (activador contra represor) na regulación dun mesmo xene.
A maioría dos factores de transcrición non funcionan sós. A miúdo, para que ocorra a transcrición dun xene deben unirse ás secuencias regulatorais do ADN varios factores de transcrición. Este conxunto de factores de transcrición, á súa vez, recrutan proteínas intermediarias como os cofactores correguladores que permiten un recrutamento eficiente do complexo de preiniciación e a ARN polimerase. Así, para que un só factor de trranscrición inicie a transcrición, todas estas outras proteínas deben estar presentes tamén, e o factor de transcrición debe estar nun estado no que poida unirse a elas se é preciso.
Os factores de transcrición teñen unha estrutura modular e conteñen os seguintes dominios:[1]
Os dominios de transactivación (TADs) denomínanse así pola súa composición en aminoácidos. Estes aminoácidos son esenciais para a súa actividade ou simplemente os máis abundantes no TAD. A transactivación polo sistema do factor de transcrición Gal4 está mediada por aminoácidos de carácter ácido, e no sistema Gcn4 son os residuos de carácter hidrofóbico os que xogan un papel similar. Xa que logo, os dominios de transactivación en Gal4 e Gcn4 denomínanse dominios de activación ácidos ou hidrofóbicos, respectivamente.[40]
Un dominio de transactivación de nove aminoácidos (9aaTAD) define un novo dominio común a unha gran superfamilia de factores de transcrición eucarióticos representados por Gal4, Oaf1, Leu3, Rtg3, Pho4, Gln3, Gcn4 nos lévedos, e por p53, NFAT, NF-κB e VP16 en mamíferos.[41] A predición de 9aa TADs (ácidos ou hidrofóbicos) está dispoñible en rede en ExPASy [42] e en EMBnet Spain [43]
Os factores de transcrición de tipo 9aaTAD p53, VP16, MLL, E2A, HSF1, NF-IL6, NFAT1 e NF-κB interaccionan directamente cos coactivadores xerais TAF9 e CBP/p300.[44] p53 9aaTADs interacciona con TAF9, GCN5 e con múltiples dominios de CBP/p300 (KIX, TAZ1,TAZ2 e IBiD).[45]
O dominio KIX dos coactivadores xerais Med15(Gal11) interacciona cos factores de transcrición do tipo 9aaTAD Gal4, Pdr1, Oaf1, Gcn4, VP16, Pho4, Msn2, Ino2 e P201.[46] Atopáronse interaccións de Gal4, Pdr1 e Gcn4 con Taf9.[47] 9aaTAD é un dominio de transactivación común que recruta múltiples coactivadores xerais como TAF9, MED15, CBP/p300 e GCN5.[48]
A porción (dominio) do factor de transcrición que se une ao ADN denomínase dominio de unión ao ADN. Debaixo hai unha lista parcial dalgunhas das maiores familias de dominios de unión ao ADN/factores de transcrición:
Familia | InterPro | Pfam | SCOP |
---|---|---|---|
hélice-bucle-hélice básica[49] | IPR001092 | PF00010 | 47460 |
cremalleira de leucina básica (bZIP)[50] | IPR004827 | PF00170 | 57959 |
dominio efector C-terminal dos reguladores da resposta bipartitos | IPR001789 | PF00072 | 46894 |
GCC box | 54175 | ||
hélice-xiro-hélice[51] | |||
proteínas homeodominio. Unidas ás secuencias homeobox do ADN, as cales á súa vez codifican outros factores de transcrición. As proteínas homeodominio xogan papeis críticos na regulación do desenvolvemento do organismo.[52] | IPR009057 | PF00046 | 46689 |
do tipo do represor lambda | IPR010982 | 47413 | |
do tipo srf (factor de resposta sérico) | IPR002100 | PF00319 | 55455 |
caixa apareada (paired box) [53] | |||
hélice alada | IPR013196 | PF08279 | 46785 |
dedos de cinc [54] | |||
* dedos de cinc Cys2His2 multidominio [55] | IPR007087 | PF00096 | 57667 |
* Zn2/Cys6 | 57701 | ||
* dedo de cinc do receptor nuclear Zn2/Cys8 | IPR001628 | PF00105 | 57716 |
A secuencia do ADN á que se une un factor de transcrición chámase sitio de unión do factor de transcrición ou elemento de resposta.[56]
Os factores de transcrición interaccionan cos seus sitios de unión utilizando unha combinación de atracción electrostática (como as pontes de hidróxeno) e forzas de Van der Waals. Debido á natureza destas interaccións químicas, a maioría dos factores de transcrición únense ao ADN dun modo específico de secuencia. Porén, non todas as bases do sitio de unión do factor de transcrición poden realmente interaccionar co factor de transcrición. Ademais, algunhas destas interaccións poden ser máis febles ca outras. Así, os factores de transcrición non se unen só a unha secuencia, senón que poden unirse a un conxunto de secuencias moi similares, a cada unha das cales cunha diferente forza de interacción.
Por exemplo, aínda que o sitio de unión de consenso para a proteína de unión á TATA (TBP) é TATAAAA, o factor de transcrición da proteína de unión á TATA pode tamén unirse a secuencias similares como TATATAT ou TATATAA.
Dado que os factores de transcrición poden unirse a un conxunto de secuencias similares e estas secuencias son xeralmente curtas, poden aparecer por casualidade sitios de unión de factores de transcrición potenciais se a secuencia do ADN é longa dabondo. Porén, é improbable que un factor de transcrición se una a todas as secuencias compatibles do xenoma da célula. Outras restricións, como a accesibilidade ao ADN da célula ou a dispoñibilidade de cofactores pode tamén axudar a determinar o lugar onde se unirá un factor de transcrición. Así, dada a secuencia xenómica é aínda difícil de predicir onde se unirá un factor de transcrición nunha célula.
Pode obterse unha especificidade de recoñecemento adicional utilizando máis dun dominio de unión ao ADN (por exemplo sitios de unión ao ADN en tándem no mesmo factor de transcrición ou por medio da dimerización de dous factores de transcrición) que se unen a dúas ou máis secuencias do ADN adxacentes.
Os factores de transcrición son importantes en medicina por dúas razóns: (1) as mutacións nestes factores poden ser asociados con determinadas enfermidades, e (2) os factores poden ser a diana de certos medicamentos.
Algunhas doenzas humanas están asociadas a mutacións nos factores de transcrición, debido aos seus importantes papeis no desenvolvemento, sinalización intercelular, e ciclo celular.[57]
Moitos factores de transcrición son supresores de tumores ou oncoxenes, e, as mutacións ou a regulación anormal neles está asociada co cancro. Coñécense tres grupos de factores de transcrición que son importantes no cancro humano: (1) as familias NF-kappaB e AP-1, (2) a familia STAT e (3) os receptores de hormonas esteroides.[58]
Na táboa indícanse algúns exemplos que foron ben estudados:
Condición | Descrición | Locus |
---|---|---|
Síndrome de Rett | As mutacións no factor de transcrición MECP2 están asociadas coa síndrome de Rett, un trastorno do desenvolvemento neural.[59][60] | Xq28 |
Diabetes | Unha forma rara de diabetes chamada MODY (Maturity onset diabetes of the young) pode estar causada por mutacións nos factores nucleares do hepatocito (HNFs) [61] ou no factor-1 promotor da insulina (IPF1/Pdx1).[62] | múltiple |
Dispraxia verbal do desenvolvemento | As mutacións no factor de transcrición FOXP2 están asociadas coa dispraxia verbal do desenvolvemento, unha doenza na cal os afectados non poden coordinar con precisión os movementos requiridos para falar.[63] | 7q31 |
Enfermidades autoinmunes | As mutacións no factor de transcrición FOXP3 causan unha rara forma de enfermidade autoinmune chamada IPEX.[64] | Xp11.23-q13.3 |
Síndrome de Li-Fraumeni | Causado por mutacións no supresor de tumores p53.[65] | 17p13.1 |
Cancro de mama | A familia de proteínas STAT é relevante no cancro de mama.[66] | múltiple |
Cancros múltiples | A familia HOX está implicada en varios tipos de cancro.[67] | múltiple |
Aproximadamente o 10% dos fármacos prescritos actualmente teñen como dianas directas os factores de transcrición da clase dos receptores nucleares.[68] Exemplos son o tamoxifen e bicalutamide para o tratamento do cancro de mama e o de próstata, respectivamente, e varios tipos de antiinflamatorios e esteroides anabólicos.[69] Ademais, os factores de transcrición están a miúdo modulados indirectamente por fármacos por medio de cascadas de sinalización. Nos tratamentos sería posible tomar como obxectivo outros factores de transcrición menos explorados como NF-κB con novos fármacos.[70][71][72][73] Os factores de transcrición que non pertencen á familia dos receptores nucleares crese que son máis difíciles de alcanzar con pequenas moléculas terapéuticas, pero estanse a facer progresos na vía de sinalización notch.[74]
Hai diferentes tecnoloxías aplicables para a análise de factores de transcrición. No nivel xenómico, utilízanse comunmente a secuenciación do ADN [75] e a investigación de bases de datos. A versión proteica concreta do factor de transcrición pode detectarse utilizando anticorpos específicos. A mostra detéctase coa técnica da western blot. Utilizando o ensaio de retardo na mobilidade electroforética (EMSA),[76] pode detectarse o perfil de activación do factor de transcrición. Unha aproximación múltiplex para o estudo do perfil de activación é o sistema de chip TF no que poden detectarse varios factores de transcrición en paralelo. Esta tecnoloxía está baseada nas micromatrices de ADN (microarrays), que proporcionan a secuencia específica de unión ao ADN para o factor de transcrición na superficie da matriz.[77]
Como se describe con máis detalle máis abaixo, os factores de transcrición poden clasificarse polo seu (1) mecanismo de acción, (2) función reguladora, ou (3) homoloxía de secuencias (e, por tanto, semellanza estrutural) nos seus dominios de unión ao ADN.
Hai tres clases de factores de transcrición segundo o seu mecanismo de acción:
Exemplos de factores de transcrición específicos[79] | |||
---|---|---|---|
Factor | Tipo estrutural | Secuencia de recoñecemento | Únese como |
SP1 | Dedo de cinc | 5'-GGGCGG-3' | Monómero |
AP-1 | Cremalleira básica | 5'-TGA(G/C)TCA-3' | Dímero |
C/EBP | Cremalleira básica | 5'-ATTGCGCAAT-3' | Dímero |
Factor de choque térmico | Cremalleira básica | 5'-XGAAX-3' | Trímero |
ATF/CREB | Cremalleira básica | 5'-TGACGTCA-3' | Dímero |
c-Myc | Hélice-bucle-hélice básica | 5'-CACGTG-3' | Dímero |
Oct-1 | Hélice-xiro-hélice | 5'-ATGCAAAT-3' | Monómero |
NF-1 | Novo | 5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3' | Dímero |
Os factores de transcrición clasifícanse de acordo coa súa función regulatoria en:[8]
Os factores de transcrición clasifícanse con frecuencia baseándose na semellanza das súas secuencias e, por tanto, na estrutura terciaria dos seus dominios de unión ao ADN. Distínguense os seguintes grupos:[80][81][82]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.