From Wikipedia, the free encyclopedia
En bioloxía molecular, os receptores nucleares son un tipo de proteínas que se encontran dentro das células que son responsables de detectar certas moléculas, como por exemplo as hormonas esteroides e tiroides. Como resposta á unión a estas moléculas, os receptores traballan conxuntamente con outras proteínas regulando a expresión de xenes específicos, controlando así o desenvolvemento, homeostase, e metabolismo do organismo.
Os receptores nucleares teñen a capacidade de unirse directamente ao ADN e regular a expresión de xenes adxacentes, polo que estes receptores se clasifican como factores de transcrición.[2][3] A regulación da expresión xénica feita polos receptores nucleares xeralmente só ocorre cando está presente un ligando (unha molécula que afecta ao comportamento do receptor). Máis especificamente, a unión do ligando a un receptor nuclear dá lugar a un cambio conformacional no receptor, o cal, á súa vez, activa o receptor, o que ten como resultado a regulación da expresión xénica á alza ou á baixa.
Unha característica peculiar dos receptores nucleares, que os diferencia doutras clases de receptores, é a súa capacidade de interaccionar directamente co ADN e controlar a expresión do ADN xenómico. Como consecuencia, os receptores nucleares xogan un papel clave no desenvolvemento embrionario e na homeostase do adulto. Como se discute máis abaixo, os receptores nucleares poden clasificarsse de acordo co seu mecanismo de acción[4][5] ou segundo a súa homoloxía.[6][7]
Os receptores nucleares son específicos dos animais e non se encontran en protistas, algas, fungos, ou plantas.[8] Entre as primeiras liñas animais que apareceron na evolución con xenomas secuenciados, informouse da presenza de dous destes receptores na esponxa Amphimedon queenslandica, outros dous no ctenóforo Mnemiopsis leidyi[9] catro no placozoo Trichoplax adhaerens e 17 no cnidario Nematostella vectensis.[10] Atopáronse 270 receptores nucleares no nematodo C. elegans.[11] Os humanos, ratos e ratas teñen respectivamente 48, 49, e 47 receptores nucleares.[12]
Entre os ligandos que se unen e activan os recptores nucleares están substancias lipófilas como as hormonas endóxenas, as vitaminas A e D, e perturbadores endócrinos xenobióticos. Como a expresión dun gran número de xenes está regulada por receptores nucleares, os ligandos que activan estes receptores poden ter profundos efectos sobre o organismo. Moitos destes xenes regulados están asociados con varias doenzas, o que explica por que as dianas moleculares de moitos fármacos son receptores nucleares (por exemplo nos Estados Unidos son o 13% dos fármacos aprobados pola FDA).[13]
Certos receptores nucleares, denominados receptores orfos,[14] non teñen ligandos endóxenos coñecidos (ou polo menos aceptados xeneralizadamente). Algúns destes receptores, como o FXR, LXR, e o PPAR únense a varios intermediarios metabólicos, como ácidos graxos, ácidos biliares e esterois con afinidade relativamente baixa. Estes receptores poden, por tanto, funcionar como sensores metabólicos. Outros receptores nuceares, como o CAR e o PXR parecen funcionar como sensores xenobióticos que regulan á alza a expresión de encimas citocromo P450 que metabolizan estes xenobióticos.[15]
A maioría dos receptores nucleares teñen unha masa molecular entre 50.000 e 100.000 daltons.
Os receptores nucleares son de estrutura modular e conteñen os seguintes dominios estruturais:[16][17]
Os dominios N-terminal (A/B), de unión ao ADN (C), e de unión ao ligando (E) están ben pregados independentemente e son estruturalmente estables, mentres que a rexión bisagra (D) e os dominios opcionais C-terminais (F) poden ser conformacionalmente flexibles e desordenados.[19] As orientacións relativas dos dominios son moi diferentes se comparamos as tres estruturas cristalinas multidominio coñecidas; dous deles únense en DR1,[1][20] e un únese en DR4.[21]
|
|
Os receptores nucleares (RN, ou, en inglés, NR) son proteínas multifuncionais que transducen sinais dos seus ligandos correspondentes. Os receptores nucleares poden clasificarse en dúas grandes clases segundo o seu mecanismo de acción e a distribución subcelular en ausencia de ligando.
As pequenas substancias lipófilas, como moitas hormonas naturais, poden difundir a través da membrana plasmática e únense a receptores nucleares localizados no citosol (os receptores nucleares de tipo I) ou no núcleo (os receptores nucleares de tipo II) da célula. A unión causa un cambio conformacional no receptor, o cal, dependendo da clase de receptor que sexa, desencadea unha fervenza de eventos augas abaixo da súa ruta, que dirixe os receptores nucleares aos sitios de regulación da transcrición do ADN, o que ten como resultado a regulación á alza ou á baixa da expresión xénica. Ademais, identificáronse outras dúas clases de receptores nucleares, que son os de tipo III, que son unha variante do tipo I, e os de tipo IV, que se poden unir ao ADN como monómeros.[4]
En consecuencia, os receptores nucleares poden subdividirse nas seguintes clases segundo o seu mecanismo:[4][5]
A unión do ligando aos receptores nucleares de tipo I no citosol causa a disociación das proteínas de shock térmico, a homodimerización, a translocación (por transporte activo) desde o citoplasma ao núcleo celular, e a unión a secuencias específicas do ADN chamadas elementos de resposta a hormonas (HREs). Os receptores nucleares de tipo I únense a HREs que consisten en dúas rexións (dous "medios sitios") separados por un tramo de lonxitude variable de ADN, e o segundo destes medios sitios ten unha secuencia invertida con respecto ao primeiro (repetición invertida). Os receptores nucleares de tipo I inclúen os membros da subfamilia 3, como o receptor de andróxenos, receptores de estróxenos, receptor de glicocorticoides, e receptor de proxesterona.[24]
Algúns dos receptores nucleares da subfamilia 2 poden unirse a HREs con repeticións directas en vez de con repeticións invertidas. Ademais, algúns receptores nucleares únense tanto a monómeros coma a dímeros, de maneira que só un único dominio de unión ao ADN do receptor se une a un único medio sitio do HRE. Estes receptores nucleares son considerados receptores orfos, dado que os seus ligandos endóxenos son aínda descoñecidos.
Despois, O complexo receptor/ADN recruta outras proteínas que transcriben o ADN augas abaixo a partir do HRE orixinando ARN mensaxeiros e finalmente proteínas, o que causa un cambio no funcionamento celular.
Os receptores de tipo II, a diferenza dos de tipo I, quedan retidos no núcleo independentemente do estado de unión co ligando e ademais únense como heterodímeros (xeralmente co RXR) ao ADN. En ausencia de ligando, os receptores nucleares de tipo II están a miúdo en complexo con proteínas correpresoras. A unión de ligandos ao receptor nuclear causa a disociación do correpresor e o recrutamento de proteínas coactivadoras. As proteínas adicionais como a ARN polimerase recrútanse despois e únense ao complexo receptor nuclear/ADN que transcribe o ADN en ARNm.
Os receptores nucleares de tipo II inclúen principalmente á subfamilia 1, por exemplo o receptor do ácido retinoico, o receptor X retinoide e o receptor de hormonas tiroides.[25]
Os receptores nucleares de tipo III (principalmenre da subfamilia 2) parécense aos receptores de tipo I en que ambas as clases se unen ao ADN como homodímeros. Porén, os receptores nucleares de tipo III, a diferenza dos de tipo I, únense a HREs con repeticións directas en vez de a HREs con repeticións invertidas.
Os receptores nucleares de tipo IV únense tanto a monómeros coma a dímeros, pero de maneira que só un único dominio de unión ao ADN do receptor se une a un único medio sitio de HRE. Exemplos de receptores de tipo IV poden atoparse na maioría das subfamilias de receptores nucleares.
Os receptores nucleares que se unen a elementos de resposta a hormonas recrutan un significativo número doutras proteínas (denominadas correguladores da transcrición) que facilitan ou inhiben a transcrición do xene diana asociado a ARNm.[26][27] As funcións destes correguladores son variadas e inclúen a remodelación da cromatina (facendo que o xene diana sexa máis accesible ou menos á transcrición) ou unha función de ponte para estabilizar a unión doutras proteínas correguladoras. Os receptores nucleares poden unirse especificamente a varias proteínas correguladoras, e deste xeito inflúen nos mecanismos celulares de transdución de sinais de forma directa ou indirecta.[28]
A unión de ligandos agonistas (véxase máis abaixo) a receptores nucleares induce unha conformación do receptor que se une preferencialmente a proteínas coactivadoras. Estas proteínas con frecuencia teñen unha actividade intrínseca de histona acetiltransferase (HAT), que debilita a asociación das histonas co ADN, e promove así a transcrición dos xenes.
Ao contrario, a unión de ligandos antagonistas aos receptores nucleares induce unha conformación do receptor que favorece a unión preferencial de proteínas correpresoras. Estas proteínas, á súa vez, recrutan histona desacetilases (HDACs), que fan máis forte a asociación das histonas co ADN, o que reprime a transcrición xénica.
Dependendo do receptor implicado, a estrutura química do ligando e o tecido que é afectado, os ligandos dos receoptores nucleares poden mostrar diversos efectos que van desde o agonismo ao antagonismo e ao agonismo inverso.[31]
A actividade dos ligandos endóxenos (como as hormonas estradiol e testosterona) cando se unen aos seus correspondentes receptores nucleares é normalmente regular á alza a expresión xénica. Esta estimulación da expresión xénica polo ligando denomínase resposta agonista. Os efectos agonistas das hormonas endóxenas poden tamén ser imitados por certos ligandos sintéticos, por exemplo, o fármaco antiinflamatorio receptor de glicocorticoides dexametasona. Os ligandos agonistas funcionan inducindo unha conformación do receptor que favorece a unión do coactivador (ver a parte superior da figura da dereita).
Outros ligandos sintéticos de receptores nucleares non teñen un efecto aparente sobre a transcrición xénica en ausencia de ligando endóxeno. Porén, bloquean o efecto do agonista por medio da unión competitiva no mesmo sitio de unión no receptor nuclear. Estes ligandos denomínanse antagonistas. Un exemplo de fármaco antagonista de receptor nuclear é a mifepristona, que se une a receptores de glicocorticoides e de proxesterona e, por tanto, bloquea a actividade das hormonas endóxenas cortisol e proxesterona respectivamente. Os ligandos antagonistas funcionan inducindo unha conformación do receptor, o cal impide a unión do coactivador e promove a unión do correpresor (ver a metade inferior da figura da dereita).
Finalmente, algúns receptores nucleares promoven un baixo nivel de transcrición xénica en ausencia de agonistas (tamén denominada actividade constitutiva ou basal). Os ligandos sintéticos, que reducen este nivel basal de actividade en receptores nucleares denomínanse agonistas inversos.[32]
Varios fármacos que funcionan por medio de receptores nucleares mostran unha resposta agonista nalgúns tecidos e antagonista noutros. Este comportamento pode ter vantaxes substanciais xa que permite manter os efectos terapéuticos beneficiosos desexados dun fármaco á vez que se minimizan os efectos indesexados. Os fármacos que teñen este perfil de acción mixto agonista/antagonista denomínanse moduladores de receptor selectivos (SRMs). Exemplos son os Moduladores do Receptor de Andróxenos Selectivos (SARMs), os Moduladores do Receptor de Estróxenos Selectivos (SERMs) e os Moduladores do Receptor de Proxesterona Selectivos (SPRMs). O mecanismo de accíón dos SRMs pode variar dependendo da estrutura química do ligando e do receptor implicado, aínda que se cre que moitos SRMs funcionan promovendo unha conformación do receptor que está estreitamente equilibrada entre o agonismo e o antagonismo. En tecidos nos que a concentración de proteínas coactivadoras é máis alta que a de correpresores, o equilibrio está inclinado en dirección ao agonista. Inversamente, en tecidos onde domina o correpresor, o ligando compórtase como un antagonista.[33]
O mecanismo de acción máis común dos receptores nucleares supón a unión directa do receptor nuclear a un elemento de resposta a hormonas do ADN. Este mecanismo chámase transactivación. Non obstante, algúns receptores nucleares non só teñen a capacidade de unirse directamente ao ADN, senón tamén a outros factores de transcrición. Esta unión adoita orixinar a desactivación dun segundo factor de transcrición nun proceso coñecido como transrepresión.[34] Un exemplo de receptor nuclear con capacidade de transreprimir é o receptor de glicocorticoides (GR). Ademais, certos ligandos do receptor de glicocorticoides chamados Agonistas do Receptor de Glicocorticoides Selectivos (SEGRAs) poden activar ao receptor de glicocorticoides dun modo tal que dito receptor fai con máis forza a transrepresión que a transactivación. Esta selectividade incrementa a separación entre os efectos antiinflamatorios desexados e os efectos laterais metabólicos non desexados destes glicocorticoides selectivos.
Os efectos directos clásicos dos receptores nucleares sobre a regulación xénica normalmente son lentos e tárdase horas en poder apreciar un efecto funcional nas células debido ao gran número de pasos intermedios entre a activación do receptor nuclear e os cambios nos niveis de expresión das proteínas. Con todo, observouse que algúns efectos da aplicación de hormonas como o estróxeno aparecen en cuestión de minutos, o cal non está en concordancia co mecanismo clásico da acción dos receptores nucleares. Aínda que a diana molecular para estes efectos non xenómicos dos receptores nucleares non foi claramente demostrada, hipotetízase que hai variantes dos receptores nucleares que están asociados á membrana en vez de estaren localizados no citosol ou no núcleo. Ademais, estes receptores asociados á membrana funcionarían por medio de mecanismos de transdución de sinais alternativos, que non implican a regulación xénica.[35][36]
A seguinte lista de 48 receptores nucleares humanos coñecidos xunto con algúns receptores non humanos seleccionados[12] clasifícaos segundo a homoloxía de secuencias entre eles.[6][7]
Subfamilia | Grupo | Membro | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Símbolo NRNC[6] | Abreviatura | Nome | Xene | Ligando(s) | ||||
1 | similar ao receptor de hormonas tiroides | A | receptor de hormonas tiroides | NR1A1 | TRα | Receptor de hormonas tiroides α | THRA | Hormona tiroide |
NR1A2 | TRβ | Receptor de hormonas tiroides β | THRB | |||||
B | Receptor de ácido retinoico | NR1B1 | RARα | Receptor de ácido retinoico α | RARA | vitamina A e compostos relacionados | ||
NR1B2 | RARβ | Receptor de ácido retinoico β | RARB | |||||
NR1B3 | RARγ | Receptor de ácido retinoico γ | RARG | |||||
C | Receptor activado polo proliferador do peroxisoma | NR1C1 | PPARα | Receptor activado polo proliferador do peroxisoma α | PPARA | ácidos graxos, prostaglandinas | ||
NR1C2 | PPAR-β/δ | Receptor activado polo proliferador do peroxisoma β/δ | PPARD | |||||
NR1C3 | PPARγ | Receptor activado polo proliferador do peroxisoma γ | PPARG | |||||
D | Rev-ErbA | NR1D1 | Rev-ErbAα | Rev-ErbAα | NR1D1 | hemo | ||
NR1D2 | Rev-ErbAβ | Rev-ErbAα | NR1D2 | |||||
F | receptor orfo relacionado con RAR | NR1F1 | RORα | Receptor orfo relacionado con RAR α | RORA | colesterol, ATRA | ||
NR1F2 | RORβ | Receptor orfo relacionado con RAR β | RORB | |||||
NR1F3 | RORγ | Receptor relacionado con RAR γ | RORC | |||||
H | similar ao receptor X hepático | NR1H3 | LXRα | Receptor X hepático α | NR1H3 | oxiesterois | ||
NR1H2 | LXRβ | Receptor X hepático β | NR1H2 | |||||
NR1H4 | FXR | Receptor X farnesoide | NR1H4 | |||||
NR1H5[37] | FXR-β | Receptor X farnesoide β | NR1H5P | |||||
I | similar ao receptor de vitamina D | NR1I1 | VDR | Receptor de vitamina D | VDR | vitamina D | ||
NR1I2 | PXR | Receptor X de pregnano | NR1I2 | xenobioticos | ||||
NR1I3 | CAR | Receptor de androstano constitutivo | NR1I3 | androstano | ||||
X | Receptores nucleares con dous dominios de unión ao ADN[38][39] | NR1X1 | 2DBD-NRα | |||||
NR1X2 | 2DBD-NRβ | |||||||
NR1X3 | 2DBD-NRγ | |||||||
2 | similar ao receptor X retinoide | A | factor nuclear do hepatocito 4 | NR2A1 | HNF4α | Factor nuclear do hepatocito 4 α | HNF4A | ácidos graxos |
NR2A2 | HNF4γ | Factor nuclear do hepatocito 4 γ | HNF4G | |||||
B | Receptor X retinoide | NR2B1 | RXRα | Receptor X retinoide α | RXRA | retinoides | ||
NR2B2 | RXRβ | Receptor X retinoide β | RXRB | |||||
NR2B3 | RXRγ | Receptor X retinoide γ | RXRG | |||||
C | Receptor testicular | NR2C1 | TR2 | Receptor testicular 2 | NR2C1 | |||
NR2C2 | TR4 | Receptor testicular 4 | NR2C2 | |||||
E | TLX/PNR | NR2E1 | TLX | Homólogo do xene tailless de Drosophila | NR2E1 | |||
NR2E3 | PNR | Receptor nuclear específico de célula fotorreceptora | NR2E3 | |||||
F | COUP/EAR | NR2F1 | COUP-TFI | Factor de transcrición do promotor de augas arriba da ovoalbumina de polo I | NR2F1 | |||
NR2F2 | COUP-TFII | Factor de transcrición do promotor de augas arriba da ovoalbumina de polo II | NR2F2 | |||||
NR2F6 | EAR-2 | relacionado con V-erbA | NR2F6 | |||||
3 | similar ao receptor de estróxenos | A | Receptor de estróxenos | NR3A1 | ERα | Receptor de estróxenos α | ESR1 | estróxenos |
NR3A2 | ERβ | Receptor de estróxenos β | ESR2 | |||||
B | receptor relacionado con estróxenos | NR3B1 | ERRα | Receptor relacionado con estróxenos α | ESRRA | |||
NR3B2 | ERRβ | Receptor relacionado con estróxenos β | ESRRB | |||||
NR3B3 | ERRγ | Receptor relacionado con estróxenos γ | ESRRG | |||||
C | Receptores de 3-cetoesteroides | NR3C1 | GR | Receptor de glicocorticoides | NR3C1 | cortisol | ||
NR3C2 | MR | Receptor de mineralocorticoides | NR3C2 | aldosterona | ||||
NR3C3 | PR | Receptor de proxesterona | PGR | proxesterona | ||||
NR3C4 | AR | Receptor de andróxenos | AR | testosterona | ||||
4 | similar ao factor de crecemento dos nervios IB | A | NGFIB/NURR1/NOR1 | NR4A1 | NGFIB | Factor de crecemento dos nervios IB | NR4A1 | |
NR4A2 | NURR1 | Relacionado co receptor nuclear 1 | NR4A2 | |||||
NR4A3 | NOR1 | Receptor 1 orfo derivado de neuronas | NR4A3 | |||||
5 | similar ao factor esteroidoxénico | A | SF1/LRH1 | NR5A1 | SF1 | Factor esteroidoxénico 1 | NR5A1 | fosfatidilinositois |
NR5A2 | LRH-1 | Homólogo 1 do receptor hepático | NR5A2 | fosfatidilinositois | ||||
6 | similar ao factor nuclear de célula xerminal | A | GCNF | NR6A1 | GCNF | Factor nuclear de célula xerminal | NR6A1 | |
0 | Miscelánea | B | DAX/SHP | NR0B1 | DAX1 | reversión sexual sensible á dose, rexión crítica de hipoplasia adrenal, no cromosoma X, xene 1 | NR0B1 | |
NR0B2 | SHP | Partner heterodímero pequeno | NR0B2 |
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.