Горад заснаваны ў 1496 годзе Барталамеа Калумбам (малодшым братам Хрыстафора Калумба. З заснавання і да 1502 года насіў імя Новая Ізабела (ісп.: La Nueva Isabela), з 1936 па 1961 гады насіў назву Сьюда́д-Трухі́льё (ісп.: Ciudad Trujillo). З 1844 года сталіца Дамініканскай Рэспублікі.
У 1930 годзе горад быў моцна разбураны ўраганам[2].
Са́нто-Доми́нго//Географический энциклопедический словарь: Географические названия(руск.)/Гл. ред. А. Ф. Трёшников; Ред. кол.: Э. Б. Алаев, П. М. Алампиев (зам. гл. ред.) и др.— 2-е изд., исправл. и дополн.— М.: Советская энциклопедия, 1989.— С.412.— 592с.— 210 000 экз.— ISBN 5-85270-057-6.
Са́нто-Доми́нго//Географические названия мира: Топонимический словарь: Ок. 5000 единиц(руск.)/Е. М. Поспелов; Отв. ред. P. A. Агеева.— 2-е изд., стереотип..— М.: Русские словари: ООО «Издательство Астрель»: ООО «Издательство ACT», 2002.— С.367.— 512с.— ISBN 5-17-001389-2 (ООО «Издательство ACT»), ISBN 5-271-00446-5 (ООО «Издательство Астрель»), ISBN 5-93259-014-9 (Издательство «Русские словари»).
Са́нто-Доми́нго//Энциклопедический географический словарь(руск.).— М.: РИПОЛ классик, 2011.— С.585.— 800с.— (Словари нового века).— 5 000 экз.— ISBN 978-5-386-03063-6.