טולרמיה

טולרמיה (באנגלית: Tularemia, מוכרת גם בתור: קדחת הארנבים (Rabbit fever^[1]) וקדחת אוהרה (Ohara's fever^[2])) היא מחלה זיהומית זואונוטית הנגרמת על ידי ארבעת זני החיידק Francisella tularensis והווקטורים השכיחים להעברתה שייכים למערכת פרוקי-הרגליים^[3]. ארבעת הזנים של החיידק גורמים לביטוי קליני שונה של המחלה, כשהזן F. tularensis tularensis ‏(Type A) נחשב לאלים ולמסוכן ביותר. המחלה נקראת על שם מחוז טולרה (Tulare county) בקליפורניה בו התגלה החיידק לראשונה^[4] ונפוצה ברחבי חצי הכדור הצפוני, מהחוג הארקטי ועד קו הרוחב 20 צפון^[5].

טולרמיה
Tularemia

שלפוחית טולרמית על גב כף יד ימין
תחום	מחלות זיהומיות
מיקום אנטומי	עור
גורם	Francisella tularensis
תסמינים	חום, דלקת ריאות, bubo, כיב, דימום מהאף, צדרת, דלקת סימפונות, דלקת קנה הנשימה, כאב בטן, שלשול, כאב גרון, הקאה, malaise, אנורקסיה, כאב ראש, הרעלה, בחילה, פריחה, דלקת קשרירי הלימפה, enanthem, hepatomegaly, splenomegaly, דלקת כלי הלימפה
טיפול	סטרפטומיצין דוקסיציקלין ציפרופלוקסצין טטרציקלין
קישורים ומאגרי מידע
eMedicine	article/230923
MeSH	D014406
MedlinePlus	000856
סיווגים
ICD-10	A21
ICD-11	1B94

בשל הקלות הרבה שבה מופץ F. tularensis בקרב בני האדם, ובשל הווירולנטיות הגבוהה שלו, נכלל החיידק ברשימת גורמי הסיכון הביולוגי שעלולים לשמש ליצור נשק ביולוגי.

חיידק הטולרמיה

ערך מורחב – Francisella tularensis

קרצית ממין Amblyomma americanum. קרציות ממין זה מוכרות כווקטורים המפיצים את חיידקי ה-F. tularensis

חיידקי F. tularensis הם חיידקים גראם-שליליים קטנים (גודל ממוצע של µm‏0.2x0.2-0.7), אירוביים אובליגטוריים ואינטרצלולריים (תוך-תאיים) פקולטטיביים. חיידקים אלה אינם מוטיליים, קטלאז-שליליים, אוקסידאז-שליליים ובעלי צורה נקדית-מתגית (Coccobacilli). החיידק התגלה לראשונה במקרה בשנת 1911 במחוז טולרה (Tulare county) שבקליפורניה על ידי הבקטריולוג האמריקאי ג'ורג' וולטר מק'קוי ממעבדה לחקר הדבר מטעם שירותי בריאות הציבור בסן פרנסיסקו, בעת שעסק בחקר הדבר בקרב נובחניות^[6]. בשנת 1921 הצליח הבקטריולוג האמריקאי אדוארד פרנסיס (Edward Francis) לקשור לראשונה בין ממצאיו של ד"ר מק'קוי משנת 1911 לבין הפתוגנזה בבני אדם^[4]. כיום מוכרים למדע ארבעה זני F. tularensis^[3]:

• F. tularensis tularensis (מוכר גם בתור Type A) - הזן הנפוץ בצפון אמריקה.
• F. tularensis palearctica (מוכר גם בתור F. tularensis holarctica וגם בתור Type B) - הזן הנפוץ באירופה ובאסיה.
• F. tularensis novicida - זן נדיר יחסית שנפוץ בעיקר בארצות הברית ובתאילנד.
• F. tularensis mediasiatica - זן נדיר יחסית המצוי בעיקר במרכז אסיה.

Type A נחשב, כאמור, לזן האלים והמסוכן ביותר מבין הארבעה. הוא נפוץ בצפון אמריקה בכלל ובפרט בארצות הברית ובקנדה וגורם לרוב לדלקת ריאות חריפה שמובילה למוות. Type B הוא הזן הנפוץ באירופה ובאסיה. זהו זן אלים פחות בהשוואה ל-Type A ואינו גורם למוות לעיתים קרובות. שני הזנים הנותרים הם נדירים הרבה יותר וכמעט שאינם גורמים לטולרמיה בבני האדם^[3][7].

העברתם של חיידקי F. tularensis אינה מתרחשת ישירות מאדם לאדם^[8], אולם חשיפה לבעל חיים נשא או חולה וכן לווקטור ממערכת פרוקי-הרגליים גורמת להעברתם לבני האדם^[4]. בעלי החיים העיקריים אשר מהווים חיות מאגר לחיידקי F. tularensis שייכים לסדרת ארנבאים, מכרסמים ותרנגולאים^[9]. הווקטורים השכיחים ששייכים למערכת פרוקי-הרגליים הם^[8][10]:

• קרציות השייכות למשפחת הקרציות הקשיחות (סוגים: Ixodes, Dermacentor, ו-Amblyomma).
• יתושים (סוגים: Aedes ו-Ochlerotatus)
• זבובים השייכים למשפחת הטבניים (הסוג Chrysops).

מחלת הטולרמיה

אפידמיולוגיה

חיידקי F. tularensis נפוצים ברחבי חצי הכדור הצפוני, מהחוג הארקטי ועד קו הרוחב 20 צפון, ומסוגלים להתקיים בטווח טמפרטורות שנע בין 24°C ל-39°C. בארצות הברית המחלה אנדמית ב-49 מדינות פרט להוואי, אולם עיקר המקרים המדווחים מגיעים ממדינות השוכנות במרכז-דרום ובמערב ארצות הברית (במיוחד ארקנסו, מיזורי, אוקלהומה, דקוטה הדרומית ומונטנה). באירואסיה עיקר המקרים המדווחים מגיעים ממדינות ששוכנות במרכז וצפון אירופה (במיוחד מדינות סקנדינביה והמדינות הבלטיות)^[11].

נכון ל-2015 לא דווחו מקרי טולרמיה בישראל. הסיבה לכך עלולה לנבוע מתנאי אקלים שאינם מתאימים להתפתחות של F. tularensis בארץ^[12].

הדבקה ופתוגנזה

הדבקה בחיידקי F. tularensis יכולה להתרחש במספר אופנים^[5][13]:

• מגע ישיר של העור עם האזור הנגוע של בעל החיים - חשיפה זו גורמת להיווצרות שלפוחיות וכיבים על פני העור.
• העברה באמצעות עקיצה או נשיכה - חשיפה זו גורמת להיווצרות שלפוחית כיבתית במקום בו התרחשה העקיצה או הנשיכה.
• שאיפת חיידקים - חשיפה זו גורמת להיווצרות מחלה בדרכי הנשימה, שעלולה להתפתח, במקרה של חשיפה לזן Type A האלים, לדלקת ריאות חריפה מסכנת חיים.
• מגע ישיר של ריריות העין עם האזור הנגוע של בעל החיים - חשיפה זו גורמת להיווצרות דלקות בלחמית העין.
• אכילת מזון ושתיית מים מזוהמים - חשיפה זו עלולה להוביל להיווצרות מחלה בדרכי העיכול (לרוב בלוע).

מחלת הטולרמיה ניתנת לסיווג על סמך שישה סימנים קליניים^[8][13], ולעיתים ניתן להבחין בשילוב של שניים או יותר מהסימנים^[14]:

• שלפוחיות וכיבים (Ulceroglandular form) - סימן זה בא לידי ביטוי בהופעת שלפוחיות ונגעים נמקיים על פני העור וכן בהגדלה של בלוטות הלימפה.
• בלוטות לימפה מוגדלות (Glandular form) - סימן זה בא לידי ביטוי בהגדלה של בלוטות הלימפה ללא הופעת שלפוחיות וכיבים.
• דלקות עיניים ובלוטות לימפה מוגדלות (Oculoglandular form) - צורה זאת של טולרמיה באה לידי ביטוי בדלקות בלחמית העין ובבלוטות לימפה צוואריות מוגדלות. סימן זה בא לידי ביטוי בכאב עיניים, פוטופוביה, והופעת כיבים בחלק הפנימי של העפעפיים.
• אלח דם (Typhoidal form) - צורה מפושטת ורב-מערכתית של המחלה. סימן זה בא לידי ביטוי בעלייה חדה בחום הגוף, עייפות, שלשולים, הקאות, הגדלה של הכבד והטחול ובקרישה תוך-כלית מפושטת.
• דלקת ריאות (Pneumonic form) - מחלה נשימתית הנגרמת כתוצאה משאיפת החיידקים, לרוב חיידקי זן Type A. סימן זה בא לידי ביטוי בשיעול יבש, כאבים בחזה וקוצר נשימה.
• דלקת בדרכי העיכול והלוע (Oropharyngeal-Gastrointestinal form) - דלקת כתוצאה מאכילה ושתייה ממקורות מזוהמים בחיידקים. סימן זה בא לידי ביטוי בהופעת כיבים בחלל הפה, דלקת גרון, דלקת בחגורה הלימפטית על שם ולדייר, הגדלה של בלוטות לימפה צוואריות, הקאות ושלשולים.

מחלת הטולרמיה מופיעה לאחר 1-14 ימי דגירה (3-5 ימי דגירה בממוצע)^[8][15]. ומלווה לרוב בחום גבוה (עלול להגיע ל-40°C)^[16], צמרמורת, כאב ראש, כאב שרירים ומפרקים ועייפות. תסמינים נוספים, דוגמת פריחה, שיעול, כאב בטן, שלשול והקאה, אופייניים יותר לסימנים הקליניים הספציפיים של מופע המחלה^[17][18].

הסימן הקליני המתאפיין בשלפוחיות וכיבים (Ulceroglandular form) הוא סימן ההיכר של מחלת הטולרמיה (מופיע ב-70-80% מהחולים), שכן הוא עלול להיגרם הן ממגע ישיר של העור עם האזור הנגוע של בעל החיים, והן כתוצאה מעקיצה או מנשיכה של פרוקי-רגליים. הסימן הקליני המתאפיין במחלה טיפואידית (Typhoidal form) מופיע ב-10-15% מהחולים. הסימן הקליני המתאפיין בדלקת עיניים ובלוטות לימפה מוגדלות (Oculoglandular form) מופיע אצל 1% מהחולים בלבד. הסימנים הקליניים המתאפיינים בבלוטות לימפה מוגדלות (Glandular form) ודלקת בדרכי העיכול והלוע (Oropharyngeal-Gastrointestinal form) נדירות יחסית.

יחד עם זאת, לשם זיהוי ודאי של F. tularensis, נהוג להשתמש במספר שיטות סרולוגיות ומולקולריות המשלבות מיקרוסקופיה.

ללא טיפול הולם אחוזי התמותה ממחלת הטולרמיה נעים בין 5-15%, אולם הסימן הקליני של המחלה המתאפיין בדלקת הריאות (Pneumonic form) הוא, כאמור, המסוכן מבין כולם, ומוביל בדרך כלל לאחוזי תמותה גבוהים (60% מהחולים) ללא טיפול הולם, וייתכנו בו סיבוכים קליניים הכוללים בין השאר דלקת קרום המוח, פריקרדיטיס, דלקת פנים הלב, ‏ARDS, דלקת הצפק, דלקת הכבד ודלקת העצם^[13][19].

עיקר התחלואה בבני אדם מתרחשת בשתי תקופות במהלך השנה: בחודשי הקיץ, כאשר מתרחשות עיקר העקיצות והנשיכות ובחורף, במהלך עונת הציד של הארנבאים^[20].

מניעה וטיפול

היות שעיקר התחלואה מתרחשת בשתי תקופות במהלך השנה, הימנעות מחשיפה לבעלי חיים החשודים כנגועים וכן לעקיצות ונשיכות פרוקי-הרגליים קריטית במניעת ההדבקות. כאשר יש כורח לבוא במגע עם בעלי חיים או פגריהם, יש לעשות זאת עם ביגוד מגן מתאים (כפפות, מסכת פנים ומשקפי מגן) על מנת למנוע מגע ישיר של העור וכן את שאיפת הארוסולים לריאות^[21].

בשל העובדה כי חיידקי F. tularensis נמצאים במעי הקרציות ולא בבלוטות הרוק שלהן, יש צורך בשהייה ממושכת של הקרציה על העור כדי להעביר את החיידקים למאכסן. לפיכך מזעור החשיפה לקרציות על ידי לבישת בגדים המכסים חלקים רבים בגוף (מכנסיים ארוכים, חולצה עם שרוולים ארוכים) ושימוש בקוטלי חרקים עוזר למזער את מקרי ההדבקות^[21][22].

הטיפול המקובל כנגד החיידקים כולל את השימוש באנטיביוטיקות הבאות (שימוש באנטיביוטיקות אלה מוריד את אחוזי התמותה מטולרמיה ל-1%). הטיפול במחלה מלווה לעיתים בניקוז כירורגי של נוזל הלימפה^[22][23]:

• גנטמיצין (Gentamicin) בריכוז 3-5 מיליגרם לקילוגרם גוף במבוגרים (1.7-2.5 מ"ג לק"ג גוף כל 8 שעות בילדים) בהזרקה לשריר או בצורת מתן פומית למשך 7-14 ימים.
• סטרפטומיצין (Streptomycins) בריכוז 1.5-2 גרם גוף במבוגרים (10-15 מ"ג לק"ג גוף כל 12 שעות בילדים) בהזרקה לשריר למשך 7-14 ימים.
• ציפרופלוקסצין (Ciprofloxacin) בריכוז 400 מ"ג בהזרקה לשריר, או 500 מ"ג בצורת מתן פומית למשך 7-14 ימים.
• דוקסיציקלין (Doxycycline) בריכוז 100-200 מ"ג כל 12 שעות במבוגרים (2.2 מ"ג לק"ג גוף כל 12 שעות בילדים) בהזרקה לשריר או בצורת מתן פומית למשך 14 ימים.
• כלורמפניקול (Chloramphenicol)

חשוב לציין כי שימוש באנטיביוטיקות מקבוצת ה-β-Lactam, אליה שייכים הפניצילין והצפלוספורין אינה מועילה כנגד F. tularensis, שכן חיידקים אלה מייצרים באופן קבוע את האנזים בטא לקטמאז אשר מפרק את המבנה הכימי של קבוצת אנטיביוטיקות זאת^[22]. כמו כן תועדו זנים של F. tularensis שמפגינים עמידות בפני האנטיביוטיקה סטרפטומיצין^[24].

מספר חיסונים זמינים כיום בשוק לשם מניעת המחלה:

• חיסון מומת (Killed (Foshay) vaccine) - אחד התרכיבים הראשונים שיוצרו כנגד חיידקי F. tularensis^[25]. חיסון זה לא מסוגל להקנות חסינות מספקת בפני התפתחות המחלה הטיפואידית^[26].
• חיסון מוחלש (Live vaccine strains) - תרכיב זה, שפותח מזן Type B, נמצא יעיל הרבה יותר מהחיסון המומת. אולם יש לציין כי גם הוא אינו מסוגל להקנות חסינות מלאה בפני הדבקות^[22]. החיסון מומלץ בעיקר לאנשים הנמצאים ברמת סיכון גבוה להדבקות, דוגמת עובדי מעבדות ווטרינרים.

אירועי תחלואה מפורסמים בהיסטוריה

העת העתיקה

הוצע לזהות את חיידקי ה-F. tularensis כגורם המרכזי למספר מגפות שפרצו במהלך ההיסטוריה באזור כנען, מצרים ואסיה הקטנה (הערה: השנים בפסקה זאת מתוארכות לפי כרונולוגיה נמוכה של המזרח הקרוב העתיק):

• בשנת 1715 לפנה"ס פרצה מגפה בעיר אווריס שבדלתת הנילוס. ההשערה כי מדובר בטולרמיה מתבססת על פפירוס הרסט ועל פפירוס לונדון הרפואי, אשר מכילים לחשים וכן שיטות טיפול ב"מחלה כנענית" (מחלה זו, המוזכרת גם בתור "המחלה של האסייתים" מתוארת כמחלה בה הגוף מתכסה בכתמים שחורים כפחם)^[27], בשילוב עם הכתוב בתנ"ך וכן על ממצאים ארכאולוגיים מאווריס. על סמך המקורות הכתובים, הובאה המחלה לאדמת מצרים באמצעות מהגרים ונוודים עבריים מארץ כנען וכן באמצעות סוחרים ויורדי ים. חלק מהחוקרים אף משערים כי הבאת המגפה למצרים, על ידי העברים, הייתה הסיבה המרכזית לדיכויים ושעבודם שכן, בהתבסס על הכתוב, הם עצמם לא נדבקו במחלה (תופעה זאת יכולה להיות מוסברת על ידי רכישת חסינות כלפי הזנים האלימים של החיידק F. tularensis בעקבות חשיפה מתמשכת לזנים הפחות אלימים של החיידק בשל קרבתם לחיות משק, שכאמור ידועות כמפיצות המחלה)^[28].
• בין השנים 1320–1318 לפנה"ס, במהלך המלחמה האנטולית בין האימפריה החתית לממלכת ארזוה, התרחש האירוע המתועד הראשון בהיסטוריה שבו השתמשו שני הצדדים היריבים בנשק ביולוגי. ייתכן מאוד כי את תפקיד הנשק מלאו חיידקי ה-F. tularensis היות שבאותן השנים השתוללה מגפה, שתאורה הולם את מחלת הטולרמיה, ברחבי האימפריה החתית. מגפה זאת התפרצה בצומור (בחוף סוריה של היום) בשנת 1335 לפנה"ס, התפשטה בהדרגה צפונה בעקבות נתיבי המסחר הראשיים של המזרח התיכון וגרמה לתחלואה ותמותה רבה בקרב החתים (מגפה דומה הייתה הסיבה למותם של המלכים החתים שופילוליומש הראשון ובנו ארנוואנדש השני). במהלך המלחמה שיגר הצבא החתי (ומאוחר יותר גם הצבא הארזווי) אנשים ובהמות חולים אל עבר קווי האויב על מנת שאלה יפיצו את המגפה. יש לשער כי השימוש בנשק ביולוגי במהלך מסע מלחמה זה הוכיח את עצמו, שכן אוּהַזִיטִי, מלך ארזוה, נדבק במחלה דבר שללא ספק פגע אנושות ביכולת הלחימה של הצבא הארזוי^[29].
  

אזכור המגפה מופיע במכתבי אל-עמארנה. במכתב א"ע 96 שנשלח על ידי שר מצרי לריבהדה מושל גבל נכתב: ”לא ארשה לאנשי צומור להכנס אל עירי; יש מגפה בצומור^[30]”.

• על פי המסופר בתנ"ך, בסביבות המאה ה-11 לפנה"ס^[29], פרצה מגפה בקרב הפלשתים כעונש על לקיחת ארון הברית כשלל לאחר המלחמה עם בני ישראל. מסופר כי במשך 7 החודשים בהם שהה ארון הברית אצל הפלשתים התפשטה המגפה מאשדוד, לגת ולעקרון וגרמה לנגעים בעור ולמוות^[31]. הועלתה סברה כי מדובר בטולרמיה אשר הובאה לערי הפלשתים באמצעות עכברים אשר שכנו בתוך ארון הברית. זאת על סמך תיאורי המחלה המופיעים במקרא וכן על הניסיון הפלשתי לרצות את אלוהי בני ישראל על ידי יציקת צלמיות זהב בצורת עכברים (אצל עמים פגניים היה נפוץ להקריב או לתת מנחה, בעת תפילה על אדם חולה, תבנית של מחולל המחלה או האיבר החולה)^[32][33].

העת החדשה

בשנים שלאחר גילוי זני F. tularensis והקשר שלהם למחלת הטולרמיה תועדו מספר אירועי תחלואה משמעותיים ברחבי העולם:

• שנות ה-30 וה-40 של המאה ה-20 - במהלך מלחמת העולם השנייה בכלל ובחזית המזרחית בפרט נרשמה עלייה משמעותית בהיארעות מחלת הטולרמיה בקרב החיילים והאזרחים כאחד^[8]. לאחר המלחמה ובמרוצת שנות ה-50 חלה ירידה בתחלואה בעקבות השימוש הנרחב באנטיביוטיקה.
• 1966–1967 - למעלה מ-2,700 בני אדם נדבקו בשוודיה בחיידקים מזן Type B, כתוצאה משאיפת ארוסולים שנוצרו בעקבות אחסון, טיפול ושינוע של חציר. בשנת 2000 למעלה מ-400 בני אדם נדבקו פעם נוספת באותו הזן ובאותה הדרך^[34].
• 1999 - 2000 - למעלה מ-700 מקרי טולרמיה תועדו בקוסובו. מבדיקות שנערכו נמצא כי הגורמים לתחלואה היו עלייה במספר המכרסמים וכן צריכת מזון ומים מזוהמים לאחר מלחמת קוסובו^[35].
• אוקטובר 2000 - בעקבות ייבוא ארנבות לאי מרתה'ס ויניארד שבארצות הברית, 15 בני אדם נדבקו בחיידקים מזן Type A ואחד נפטר כתוצאה משאיפת ארוסולים. בקרב 11 מהחולים התפתחה מחלה נשימתית חריפה^[36].
• אוגוסט - ספטמבר 2013 - 1,014 מקרי טולרמיה תועדו במחוז האוטונומי חנטי ומנסי שברוסיה. מבדיקות שנערכו נמצא כי הגורמים לתחלואה היו עלייה במספר המכרסמים ובמספר מקרי עקיצות פרוקי-הרגליים^[37].

ראו גם

• Francisella tularensis

לקריאה נוספת

• סקירה מדעית מקיפה על מחלת הטולרמיה מהיבט היסטורי, פיזיולוגי, פתוגני וקליני (באנגלית).

• Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller, Medical microbiology (5th edition). Elsevier Mosby. 2005, pp.386-389. ISBN 978-0323033039.
• Susan Hutton Siderovski, Tularemia. Infobase publishing, New York. 2006. ISBN 0-7910-8679-8.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא טולרמיה בוויקישיתוף

• טולרמיה, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)

הערות שוליים

1. Ronald P. Rapini, Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo, (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0.
2. William D. James, Timothy G. Berger, (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. p. 286. ISBN 0-7216-2921-0.
3. Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller. Medical microbiology (5th ed.), 2005. Elsevier Mosby. p.386. ISBN 978-0323033039.
4. Francis E. (1921). Tularemia. I. The occurrence of tularemia in nature as a disease of man. Public Health Reports 36(30):1731–53. PMID 19314784.
5. Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller. Medical microbiology (5th ed.). Elsevier Mosby. 2005, p.387. ISBN 978-0323033039.
6. McCoy GW, Chapin CW. Bacterium tularense, the cause of a plaguelike disease of rodents. Public Health Bulletin 1912;53:17–23.
7. Susan Hutton Siderovski, Tularemia. Infobase publishing, New York. 2006, pp.26-7. ISBN 0-7910-8679-8.
8. Sjöstedt A. (2007). Tularemia: history, epidemiology, pathogen physiology, and clinical manifestations. Annals of the New York Academy of Sciences. 1105:1-29. PMID 17395726.
9. Mörner T. (December 1992). The ecology of tularaemia. Revue scientifique et technique. 11(4):1123–30. PMID 1305858.
10. George W. Beran; James H. Steele. (22 October 1994). Handbook of Zoonoses: Bacterial, rickettsial, chlamydial, and mycotic. CRC Press. pp. 117–. ISBN 978-0-8493-3205-0. Retrieved 28 October 2010.
11. Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA, et al. (June 2001). Tularemia as a biological weapon: medical and public health management. JAMA. 285(21):2763–73. PMID 11386933.
12. טולרמיה באתר משרד החקלאות ופיתוח הכפר.
13. מחלת טולרמיה באתר מאיו קליניק.
14. Plourde PJ, Embree J, Friesen F, Lindsay G, Williams T. (June 1992).Glandular tularemia with typhoidal features in a Manitoba child. Canadian Medical Association Journal. 146(11):1953–5. PMID 1596844.
15. טולרמיה באתר מדינת מניטובה.
16. תסמיני מחלת הטולרמיה באתר המרכז לבקרת המחלות ומניעתן.
17. סקירת מחלת הטולרמיה באתר www.medscape.com.
18. שאלות נפוצות אודות מחלת הטולרמיה באתר המרכז לבקרת מחלות ומניעתן.
19. Allan B. Wolfson, Harwood-Nuss Clinical Practice of Emergency Medicine (5th ed.). LWW. 2009. p.909. ISBN 978-0781789431.
20. Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller. Medical microbiology (5th ed.). Elsevier Mosby. 2005, p.388. ISBN 978-0323033039.
21. מניעת מחלת הטולרמיה באתר המרכז לבקרת מחלות ומניעתן.
22. Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller. Medical microbiology (5th ed.). Elsevier Mosby. 2005, p.389. ISBN 978-0323033039.
23. Allan B. Wolfson, Harwood-Nuss Clinical Practice of Emergency Medicine (5th ed.). LWW. 2009. p.910. ISBN 978-0781789431.
24. ‏ Francisella tularensis - Material Safety Data Sheets (MSDS).
25. Kadull PJ, Reames HR, Coriell LL, Foshay L. (1950). Studies on tularemia. V. Immunization of man. Journal of Immunology. 65(4):425-35. PMID 14794905.
26. Overholt EL, Tigertt WD, Kadull PJ et al. (1961). An analysis of forty-two cases of laboratory-acquired tularemia. Treatment with broad spectrum antibiotics. American Journal of Medicine. 30:785-806. PMID 13731776.
27. H. Goedicke, The Canaanite Illness in Studien zur Altägyptischen Kultur 11, 1984, pp 94-95.
28. Siro Igino Trevisanato. (2004). Did an epidemic of tularemia in Ancient Egypt affect the course of world history?. Medical hypotheses. 63(5):905-10. PMID 15488667.
29. Siro Igino Trevisanato. (2007). The 'Hittite plague', an epidemic of tularemia and the first record of biological warfare. Medical hypotheses. 69(6):1371-1374. PMID 17499936.
30. מתוך למלך אדוני: מכתבי אל-עמראנה, כמד, תענך, ומכתבים נוספים מהמאה הארבע-עשרה לפסה"נ (ספריית האנציקלופדיה המקראית, כ), תרגמה: ציפורה כוכבי-רייני, מוסד ביאליק, ירושלים; והוצאת הספרים של אוניברסיטת בן-גוריון בנגב, תשס"ה, עמ' 136.
31. ספר שמואל א', פרק ה', פרק ו'.
32. ספר שמואל א', פרק ו', פסוקים ד'–ה'.
33. Siro Igino Trevisanato. (2007). The biblical plague of the Philistines now has a name, tularemia. Medical hypotheses. 69(5):1144-6. PMID 17467189.
34. חיידקי F. tularensis כנשק ביולוגי באתר www.globalsecurity.org.
35. Reintjes R, Dedushaj I, Gjini A, Jorgensen TR, Cotter B, Lieftucht A, et al. (2002). Tularemia Outbreak Investigation in Kosovo: Case Control and Environmental Studies. Emerging Infectious Diseases journal. 8(1):69-73. PMID 11749751.
36. Feldman KA, Enscore RE, Lathrop SL, et al. (November 2001). An outbreak of primary pneumonic tularemia on Martha's Vineyard. The New England Journal of Medicine. 345(22):1601–6. PMID 11757506.
37. התפרצות מחלת טולרמיה ברוסיה, קיץ 2013.