Epitelni natrijev kanal (ENaC), (također poznat kao natrij-kanal osetljiv na amilorid) je membranom vezan ionski kanal koji je selektivno propustljiv za natrijeve ione (Na+
). Sastavljen je kao heterotrimerod tri homologne podjedinice α ili δ, β i γ,[2] Ove podjedinice kodiraju četiri gena: SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G i SCNN1D. ENaC je prvenstveno uključen u reapsorpciju iona natrija u sabirnim kanalimaima bubrežnih nefrona. Osim što su umiješani u bolesti kod kojih je poremećena ravnoteža tekućine kroz epitelne membrane, uključujući plućni edem, cistastu fibrozu, KOPB i COVID-19, proteolizirani oblici ENaC funkcionišu kao ljudski receptor okusa soli.[3]
Apikalne membrane mnogih zategnutih epitela sadrže natrijeve kanale koje karakteriše prvenstveno njihov visok afinitet za diuretički blokator amilorid.[2][4][5][6] Ovi kanali posreduju u prvom koraku aktivne reapsorpcije natrija koji je neophodan za održavanje homeostaze soli i vode u tijelu.[4] Kod kičmenjaka, kanali kontroliraju reapsorpciju natrija u bubrezima, debelom crijevu, plućima i znojnim žlijezdama; oni takođe imaju ulogu u percepciji okusa.
Epitelni natrijski kanali su strukturno i vjerovatno evolucijski povezani sa P2X purinoreceptorim, receptorima za bol koji se aktiviraju kada otkriju ATP.
Lokacija i funkcija
ENaC se nalazi u apikalnoj membrani polarizovanih epitelnih ćelija, posebno u bubregu (prvenstveno u sabirnoj tubuli), plućima, koži,[7] muškom i ženskom reproduktivnom traktu i debelom crijevu.[2][8][9] Epitelni natrijski kanali olakšavaju reapsorpciju Na⁺ preko apikalnih membrana epitela u distalnim nefronima, respiratornom i reproduktivnom traktu i egzokrinim žlijezdama. Pošto je koncentracija Na⁺ iona glavna determinanta vanćelijske tečnosti osmolarnosti, promjene u koncentraciji Na⁺ utiču na kretanje tečnosti i posljedično na zapreminu tečnosti i krvni pritisak. Aktivnost ENaC u debelom crijevu i bubrezima modulira mineralokortikoidni aldosteron. Može ga blokirati ili triamteren ili amilorid, koji se medicinski koriste kao diuretici. U bubrezima ga inhibira pretkomorski natriuretski peptid, uzrokujući natriurezu i diurezu.
Epitelni Na+ kanali (ENaCs) u mozgu imaju značajnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska.[10] Vazopresinski neuroni (VP) imaju ključnu ulogu u koordinaciji neuroendokrinih i autonomnih odgovora za održavanje kardiovaskularne homeostaze. Visok unos soli u ishrani uzrokuje povećanje ekspresije i aktivnosti ENaC, što rezultira depolarizacijom VP neurona u stabilnom stanju.[10] Ovo je jedan od mehanizama koji leže u osnovi kako unos soli u ishrani utiče na aktivnost VP neurona putem aktivnosti ENaC. ENaC kanali u mozgu uključeni su u odgovor krvnog pritiska na natrij iz hrane.
Studije imunofluorescencija visoke rezolucije otkrile su da se u respiratornom traktu i ženskom reproduktivnom traktu ENaC nalazi duž cijele dužine cilija koje pokrivaju površinu višestrukih ćelija.[8] Dakle, u ovim epitelima s pokretnim cilijama, ENaC funkcionira kao regulator osmolarnosti pericilijske tekućine, a njegova funkcija je neophodna za održavanje volumena tekućine na dubini potrebnoj za pokretljivost cilija. U respiratornom traktu ovo kretanje je neophodno za čišćenje površine sluzokože, a u ženskom reproduktivnom traktu pokretljivost cilija je neophodna za kretanje oocita.[8]
Za razliku od ENaC, CFTR koji reguliše transport hloridnih iona nije pronađen na cilijama. Ovi nalazi su u suprotnosti s prethodnom hipotezom da se ENaC smanjuje direktnom interakcijom sa CFTR. Kod pacijenata sa cistastom fibrozom (CF), CFTR ne može smanjiti ENaC, uzrokujući hiperapsorpciju u plućima i ponavljajuće infekcije pluća. Sugerirano je da bi to mogao biti ligand-vođeni ionski kanal.[11]
U epidermalnim slojevima kože, ENaC se eksprimira u keratinocitima, lojnim žlijezdama i ćelijama glatkih mišića.[7] U ovim ćelijama ENaC se uglavnom nalazi u citoplazmi.[7] U ekkrinim znojnim žlezdama, ENaC se pretežno nalazi u apikalnoj membrani okrenutoj prema lumenu znojnih kanala.[7] Glavna funkcija ENaC-a u ovim kanalima je ponovno preuzimanje Na⁺ iona koji se izlučuju znojem. Kod pacijenata sa mutacijama EnaC, koje uzrokuju sistemski pseudohipoaldosteronizam tipa I, pacijenti mogu izgubiti značajnu količinu iona Na⁺, posebno u vrućim klimama.
ENaC se takođe nalazi u receptorima okusa, gdje ima važnu ulogu u percepciji slanosti. Kod glodara, skoro cio okus soli je posredovan ENaC-om, dok se čini da ima manje značajnu ulogu kod ljudi: oko 20 procenata može biti akreditovano za epitelni natrijski kanal.
Protoelizirane varijante ENaC-a također funkcionišu kao ljudski receptori okusa soli. Ova uloga je prvi put potvrđena korištenjem ljudskih senzornih studija kako bi se procijenio učinak 4-propilfenil 2-furoata na percepciju slanog okusa kuhinjske soli, natrij-hlorida (NaCl). 4-propilfenil 2-furoat je spoj za koji je otkriveno da aktivira proteolizirani ENaC.[3]
Ionska selektivnost
Studije pokazuju da je ENaC kanal propustljiv za Na+
i ione Li+
, ali ima vrlo malu propusnost za K+
, Cs+
ili Rb+
ioni.[12][13]
Transportna reakcija
Generalizirana transportna reakcija za Na+
kanale je:
- Na+
(izlaz) → Na+
(ulaz)
To za degenerine je:
- Kation (izlaz) → kation (ulaz)
Struktura
ENaC se sastoji od tri različite podjedinice:α, β, γ.[2][14] Sve tri podjedinice su neophodne za transport do membranskog sklopa funkcionalnih kanala na membrani.[15] C-terminal svake ENaC podjedinice sadrži PPXY motiv koji kada se mutira ili deletira u β- ili γ-ENaC podjedinici dovodi do Liddleovog sindroma, ljudskog autosomno dominantnog oblika hipertenzijeni. cryoEM struktura ENaC-a ukazuje da je kanal heterotrimerni protein poput ionskog kanala osjetljivog na kiselinu 1. (ASIC1) , koji pripada istoj porodici.[1][16] Svaka od podjedinica sastoji se od dvije transmembranske spirale i vanćelijske petlje. Sva tri polipeptida amino- i karboksi-kraja nalaze se u citosolu.
Kristalna struktura ASIC1 i studije mutageneze usmjerene na mjesto sugeriraju da ENaC ima centralni ionski kanal smješten duž centralne ose simetrije između tri podjedinice.[13][17]
Što se tiče strukture, proteini koji pripadaju ovoj porodici sastoje se od oko 510 do 920 aminokiselinskih ostataka. Sastoje se od unutarćelijskog N-terminalnog regiona praćenog transmembranskom domenom, velikom vanćelijskom petljom, drugim transmembranskim segmentom i C-terminalnim unutarćelijskim repom.
Geni
Arhitektura egzon-introna tri gena koji kodiraju tri podjedinice ENaC ostala je visoko konzervirana uprkos divergenciji njihovih sekvenci.[18]
Postoje četiri povezana natrijeva kanala osjetljiva na amilorid:
- ACCN1, ACCN2, ACCN3, ACCN4
Klinički značaj
Interakcija ENaC sa CFTR je od važne patofiziološke važnosti za cistastu fibrozu. CFTR je transmembranski kanal odgovoran za transport hlorida i defekti u ovom proteinu uzrokuju cistasatu fibrozu, dijelom kroz regulaciju ENaC kanala u odsustvu funkcionalnog CFTR.
U disajnim putevima, CFTR omogućava "lučenje" hlorida, a ioni natrija i voda prate pasivno. Međutim, u odsustvu funkcionalnog CFTR-a, ENaC kanal se pojačava i dodatno smanjuje lučenje soli i vode, reapsorbujući ione natrija. Kao takve, respiratorne komplikacije kod cistaste fibroze nisu samo uzrokovane nedostatkom lučenja hlorida, već umjesto toga povećanjem reapsorpcije natrija i vode. To rezultira taloženjem guste, dehidrirane sluzi, koja se skuplja u respiratornom traktu, ometajući razmjenu plinova i omogućavajući skupljanje bakterija.[19] Ipak, povećanje CFTR-a ne ispravlja uticaj visokoaktivnog ENaC-a.[20] Vjerovatno su drugi proteini koji djeluju u interakciji neophodni za održavanje funkcionalne homeostaze iona u epitelnom tkivu pluća, poput kalijevih kanala, akvaporina ili Na/K-ATPaza.[21]
U znojnim žlijezdama, CFTR je odgovoran za „reapsorpciju“ hlorida u znojnom kanalu. Ioni natrija prate pasivno kroz ENaC kao rezultat elektrohemijskog gradijenta uzrokovanog protokom hlorida. Ovo smanjuje gubitak soli i vode. U nedostatku protoka hlorida kod cistaste fibroze, ioni natrija ne prolaze kroz ENaC, što dovodi do većeg gubitka soli i vode. (Ovo je tačno uprkos povećanju regulacije ENaC kanala, jer je protok u znojnim kanalima ograničen elektrohemijskim gradijentom koji je uspostavljen protokom hlorida kroz CFTR.) Kao takva, koža pacijenata ima slani okus, i to se obično koristi da pomogne u dijagnostici bolesti, kako u prošlosti tako i danas modernim električnim testovima.[22]
Mutacije povećanja funkcije na β i γ podjedinicama povezane su sa Liddleovim sindromom.[23]
Amilorid i triamteren su diuretici koji štede kalij, koji djeluju kao blokatori epitelnih natrijskih kanala.
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
