Leki przeciwpsychotyczne

Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne, neuroleptyki (od gr. νεῦρον neuron ‘nerw’ i λῆψις lepsis ‘napad, ujęcie, schwytanie’) – klasa leków stosowana w leczeniu zaburzeń psychicznych, głównie schizofrenii i innych psychoz, w przebiegu których występują objawy wytwórcze: urojenia, omamy, zaburzenia aktywności, uczuciowości, świadomości^[1].

Długotrwałe stosowanie leków przeciwpsychotycznych skutkować może działaniami niepożądanymi, takimi jak zespół pozapiramidowy, ginekomastia, impotencja, zwiększenie masy ciała i zespół metaboliczny^[2].

Pierwsza generacja leków przeciwpsychotycznych, znana jako neuroleptyki klasyczne, została odkryta w latach 40. XX wieku. Pierwszym spośród leków drugiej generacji, znanych także jako neuroleptyki atypowe, była klozapina, stworzona w latach 60. i wprowadzona do zastosowań klinicznych w latach 70.^[3]. Obie generacje blokują receptory dopaminowe w mózgu, jednakże atypowe dodatkowo oddziałują na receptory serotoninowe.

Pierwsze zastosowanie terminu neuroleptyki przypisuje się francuskim lekarzom Jeanowi Delayowi i Pierre'owi Denikerowi (1955).

Zastosowanie

Leki przeciwpsychotyczne są najczęściej stosowane w leczeniu następujących zaburzeń:

• Schizofrenia
• Zaburzenie schizoafektywne, najczęściej w połączeniu z antydepresantem (w typie depresyjnym) lub stabilizatorem nastroju (w typie dwubiegunowym)
• Zaburzenie afektywne dwubiegunowe (mania i epizody mieszane) mogą być leczone zarówno klasycznymi jak i atypowymi neuroleptykami, choć neuroleptyki atypowe są preferowane ze względu na mniejszy profil działań niepożądanych^[4] i niosą mniejsze ryzyko zmiany epizodu maniakalnego w depresyjny^[5].
• Epizod depresji z objawami psychotycznymi w połączeniu z antydepresantem^[6].
• Lekooporna (niekoniecznie psychotyczna) depresja jako dodatek do standardowej terapii antydepresantami^[6].
• Poważna drażliwość u dzieci z zaburzeniem ze spektrum autyzmu^[7].

Rzadsze wskazania obejmują zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zespół stresu pourazowego, zaburzenia osobowości, zespół Tourette'a^[8]. Nie są zalecane w leczeniu otępienia, bezsenności i zaburzeń osobowości, jednak mogą być zastosowane gdy inne terapie nie działają^[7]. Możliwe jest ich stosowanie u dzieci, pod warunkiem, że inne sposoby leczenia nie dają rezultatów i dziecko cierpi na zaburzenia psychotyczne^[7].

Mechanizm działania

Leki przeciwpsychotyczne, na przykład haloperydol i chloropromazyna działają poprzez blokowanie receptorów dopaminowych D₂ w szlakach dopaminergicznych mózgu. Oznacza to, że uwalniana w tych szlakach dopamina odnosi mniejszy efekt. Nadmiar wydzielanej dopaminy w szlaku mezolimbicznym (będącym jednym ze szlaków dopaminergicznych) jest z kolei powiązany z doświadczeniami psychotycznymi^[9][10]. Dodatkowo, leki przeciwpsychotyczne wykazują działanie antagonistyczne względem receptorów 5-HT_2A. Niektóre allele kodujące receptory 5-HT_2A zostały powiązane z podwyższonym ryzykiem schizofrenii i innych psychoz, zwłaszcza w przebiegu ciężkiej depresji^[11][12]. Neuroleptyki w mniejszym stopniu wpływają na receptory adrenergiczne, a także histaminowe i w niektórych przypadkach acetylocholinowe.

Leki te nie wywołują efektu narkotycznego, czyli nie mogą doprowadzić do uzależnienia, ale wiele z nich potęguje działanie narkotyków i alkoholu etylowego (mimo tego niektóre są lub były stosowane w terapiach odwykowych, między innymi w celu przerwania efektu działania narkotyku, na przykład chloropromazyna (używana w celu przerwania działania LSD).

Działania niepożądane

Głównym działaniem niepożądanym jest parkinsonowski zespół poneuroleptyczny (zob. parkinsonizm). Starsze, tzw. klasyczne neuroleptyki wywoływały też wiele ubocznych objawów wegetatywnych jak suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji, nadmierna senność, zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia funkcji seksualnych.

Wszystkie leki przeciwpsychotyczne (zwłaszcza leki I generacji) stwarzają pewne ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnego złośliwego zespołu neuroleptycznego. Ryzyko takie ocenia się do około 3%. Może je zwiększać zażywanie substancji psychoaktywnych, nagłe zwiększanie dawek lub stosowanie leku niezgodnie z zaleceniami^[13],

Historia

Pierwszym neuroleptykiem wprowadzonym do światowego lecznictwa jest chloropromazyna, która należy do grupy fenotiazyn. Neuroleptyk ten na przestrzeni czasu utracił swoje pierwotne znaczenie z powodu niekorzystnego profilu farmakokinetycznego. W wyniku wspomnianego dochodzi do nieswoistego oddziaływania na receptory, co wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, takimi jak zmniejszenie możliwości adaptacji do zmian temperatury otoczenia. W późniejszym czasie zsyntetyzowano lewomepromazynę i prometazynę, także zaliczane do grupy fenotiazyn. Kolejnym krokiem stało się zsyntetyzowanie kolejnych klasycznych leków przeciwpsychotycznych^[14].

Dużym krokiem w leczeniu psychoz było zsyntetyzowanie nowych generacji neuroleptyków działających również na receptor serotoninowy. Pierwszym z nich była klozapina. Neuroleptyki te (np. olanzapina, rysperydon, paliperydon, zyprazydon, kwetiapina) powodują znacznie mniej objawów ubocznych, wczesnych i późnych (np. dyskinez).

Podział neuroleptyków

Chloropromazyna

Haloperydol

Kwetapina

Ze względu na ryzyko wystąpienia działań pozapiramidowych oraz skuteczność kliniczną, leki przeciwpsychotyczne zostały podzielone na dwie zasadnicze grupy: I generacji (klasyczne, typowe, LPP) oraz II generacji (atypowe, LPPII). Ten podział jest też najczęściej używanym podziałem w praktyce klinicznej.
Do oceny nasilenia objawów pozapiramidowych można użyć skali Simpsona-Angusa.

Leki przeciwpsychotyczne I generacji − klasyczne, typowe

Pochodne fenotiazyny

• alifatyczne (chloropromazyna, promazyna, lewomepromazyna). Zasadniczy profil działania jest w kierunku sedatywnym zaś działania uboczne wykazują głównie ze strony układu wegetatywnego.
• piperydynowe (tiorydazyna, pipotiazyna)
• piperazynowe (perfenazyna, flufenazyna, perazyna, tioproperazyna, trójfluoroperazyna)

Zasadniczy profil działania jest w kierunku antyautystycznym i aktywizującym zaś działania uboczne wykazują głównie ze strony układu pozapiramidowego.

Pochodne tioksantenu

W profilu działania leki z tej grupy wykazują również pewne działanie przeciwdepresyjne (z wyjątkiem tiotiksenu).

• chloroprotyksen
• flupentyksol
• fluprotiksen
• klopentyksol
• klotiksamid
• piflutyksol
• teflutyksol
• tiotyksen
• zuklopentyksol

Pochodne butyrofenonu

Zasadniczy profil działania jest zbliżony do piperazynowych pochodnych fenotiazyny, wykazują wyraźne działania uboczne ze strony układu pozapiramidowego.

• haloperydol
• droperydol
• trifluperydol

Benzamidy

• sulpiryd
• tiapryd

Leki przeciwpsychotyczne II generacji – atypowe

Są to: amisulpryd, asenapina, arypiprazol, blonanseryna, iloperydon, klozapina, kwetiapina, lurazydon, melperon, olanzapina, paliperydon, rysperydon, sertindol, zyprazydon, zotepina.

Postacie neuroleptyków

• postacie doustne (tabletki, tabletki szybkorozpuszczalne, płyn)
• iniekcje krótkodziałające
• iniekcje długodziałające

Metabolizm leków przeciwpsychotycznych z udziałem cytochromu P450

Metabolizm leków przeciwpsychotycznych z udziałem izoenzymów cytochromu P450

Lek	CYP1A2	CYP3A3/CYP3A4	CYP2D6	CYP 2D6 hamowany przez lek
Benzamidy (amisulpryd, sulpiryd)	-	-	-	-
Fenotiazyny (chloropromazyna)	-	-	++	++
Flufenazyna	-	-	++	++
Haloperydol	+	-	++	++
Klozapina	++	+	+/-	-
Kwetiapina	-	++	-	-
Olanzapina	+	-	+	-
Perfenazyna	-	-	++	++
Rysperydon	-	++	++	-
Tiorydazyna		++	-
Zyprazydon	+/-	++		-
Zuklopentiksol	-	-	++	-

Działanie sedatywne LPP

Działanie sedatywne leków przeciwpsychotycznych

działanie sedatywne	leki
bardzo silne	klozapina, lewomepromazyna, chloropromazyna, butaperazyna, tioproperazyna
silne	tiorydazyna, chloroprotyksen, haloperydol, olanzapina, perfenazyna, zuklopentiksol, klopentiksol
słabe	flufenazyna, trifluoperazyna, tiotiksen
bardzo słabe	kwetiapina, zyprazydon, pimozyd
brak	sulpiryd, amisulpryd, rysperydon, flupentyksol

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Leki przeciwpsychotyczne należą do kilku kategorii ryzyka działań teratogennych:

• Kategoria B – sulpiryd, klozapina
• Kategoria C – chloropromazyna, promazyna, lewomepromazyna, trifluperazyna, haloperydol, olanzapina, zuklopentiksol, flupentyksol, kwetiapina, rysperydon
• Kategoria D – zotepina

Powinowactwo LPP do receptorów cholinergicznych

Powinowactwo LPP do receptorów cholinergicznych

Powinowactwo	Lek
bardzo silne	lewomepromazyna, klozapina
silne	olanzapina, chloropromazyna
słabe	chloroprotyksen, klopentiksol, flufenazyna, tiorydazyna, zuklopentiksol
minimalne	perfenazyna, trifluperazyna, haloperydol, pimozyd
brak	amisulpryd, rysperydon, sulpiryd, zyprazydon

Leków silnie działających cholinolitycznie (klozapina, lewomepromazyna, olanzapina, tiorydazyna, zuklopentiksol, trifluperazyna) nie należy podawać w miastenii, w jaskrze z zamkniętym kątem przesączania, w rozroście gruczołu krokowego.

Wpływ na próg drgawkowy

Wszystkie LPP, z wyjątkiem rysperydonu, obniżają próg drgawkowy. Najczęściej napady drgawkowe występują podczas leczenia klozapiną i w zależności od stosowanej dawki mogą pojawić się u 5–20% leczonych. Najczęściej występują pod postacią dużych napadów, mioklonicznych. Ryzyko napadów wzrasta również podczas szybkiego zwiększania dawek oraz u osób długo leczonych klozapiną.

Zobacz też

• depresanty
• stymulanty
• psychodeliki