Haloperydol

Haloperydol, haloperidol – organiczny związek chemiczny zawierający w swej cząsteczce reszty p-fluoro- i p-chlorofenylowe oraz szkielet piperydyny. Jest to pierwsza użyta klinicznie pochodna butyrofenonu. Stosowany jako lek przeciwpsychotyczny. Został otrzymany w 1958 roku przez Paula Janssena z belgijskiej firmy Janssen Pharmaceutica^[6][7] i wkrótce, po badaniach na zwierzętach, wprowadzony do badań klinicznych.

Haloperydol

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1-piperidylo]-1-(4-fluorofenylo)-butan-1-on Inne nazwy i oznaczenia farm. Haloperidolum, Haloperidoli decanoas
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C21H23ClFNO2
Masa molowa	375,86 g/mol
Wygląd	biały lub prawie biały proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS	52-86-8 74050-97-8 (dekanonian)
PubChem	3559
DrugBank	DB00502
SMILES C1CN(CCC1(C2=CC=C(C=C2)Cl)O)CCCC(=O)C3=CC=C(C=C3)F
InChI InChI=1S/C21H23ClFNO2/c22-18-7-5-17(6-8-18)21(26)11-14-24(15-12-21)13-1-2-20(25)16-3-9-19(23)10-4-16/h3-10,26H,1-2,11-15H2 InChIKey LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Gęstość 1,3 g/cm³ (20 °C)[2]; ciało stałe Rozpuszczalność w wodzie 14 mg/l[3][2][4] w innych rozpuszczalnikach etanol: trudno[1] metanol: trudno[1] chlorek metylenu: trudno[1] DMSO: rozpuszczalny[5] Temperatura topnienia 150–153 °C[1][4][5][3] Temperatura wrzenia 529 °C[2] logP 4,3 Kwasowość (pKa) 8,66
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Niebezpieczeństwo Zwroty H H301, H315, H317, H319, H335, H361 Zwroty P P261, P280, P301+P310, P305+P351+P338 Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki Toksyczny (T) Zwroty R R60, R61, R25, R36/37/38, R43 Zwroty S S53, S26, S36/37/39, S45 Temperatura zapłonu 274 °C[2] Numer RTECS EU1575000 Dawka śmiertelna LD50 8 mg/kg (królik, dożylnie)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N05 AD01
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Działanie przeciwpsychotyczne, przeciwwymiotne, uspokajające Procent wchłaniania 60% (doustnie) Wiązanie z białkami osocza i tkanek 92% Metabolizm wątrobowy Wydalanie z moczem i kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, domięśniowo, dożylnie

Wykazuje silne działanie przeciwpsychotyczne przy znikomym działaniu antycholinergicznym, prawdopodobnie przez silne powinowactwo do receptora D₂. Ma również silne działanie sedatywne^[8], umiarkowane działanie przeciwautystyczne, nie wywiera wpływu aktywizującego ani przeciwdepresyjnego^[9]. Znikome działanie antycholinergiczne z jednej strony chroni przed zaburzeniami w typie majaczenia, jednak odpowiada też za wpływ depresjotwórczy haloperydolu. Jest to jeden z najsilniejszych leków neuroleptycznych (50 razy silniejszy od chloropromazyny); silniej od niego działają związki podstawione grupami trifluorometylowymi (na przykład trifluperydol) lub bromem zamiast chlorem (bromoperydol). W schizofrenii działa silnie na objawy wytwórcze. U osób pobudzonych zmniejsza napęd psychoruchowy, niepokój. Ma także działanie przeciwwymiotne^[8] oraz hamuje skutecznie nudności i czkawkę.

Wskazania

• psychozy schizofreniczne (ostre i przewlekłe) z objawami wytwórczymi, niepokojem i agresją (obecnie, w przewlekłym stosowaniu jest wypierany przez leki nowszych generacji)
• stany maniakalne
• majaczenia
• psychozy egzogenne (np. majaczenie alkoholowe)
• pobudzenie psychoruchowe (tzw. farmakologiczny kaftan bezpieczeństwa)
• organiczne zaburzenia osobowości wieku podeszłego (obecnie w ograniczonym zakresie)
• wymioty oporne na leczenie typowe
• pląsawica Huntingtona
• pląsawica Sydenhama
• zespół Tourette’a
• kurczowy kręcz karku
• tiki

Interakcje lekowe

Haloperydol potęguje działanie uspokajające alkoholu, barbituranów, środków przeciwlękowych i narkotycznych środków przeciwbólowych. Nasila hipotensyjne działanie azotanów. Beta-adrenolityki mogą hamować metabolizm haloperydolu. Leki benzodiazepinowe nasilają działanie leku. Haloperydol może nasilać działanie neurotoksyczne węglanu litu. Podczas terapii skojarzonej z parenteralnie podawanym magnezem może wystąpić depresja oddechowa i spadek ciśnienia.

Udokumentowane interakcje powodujące wzrost stężenia haloperydolu^[10]

Wzrost o	Lek powodujący wzrost
20%	fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, nefazodon
25%	buspiron

Działania niepożądane

Działania niepożądane przemijające

Silnie zaznaczony zespół parkinsonowski, akatyzja, depresja polekowa, dystonie mięśniowe, bezsenność, niepokój, senność, nadmierne uspokojenie, ból lub zawroty głowy, obniżenie ciśnienia krwi, omdlenie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, zaparcia, zaburzenia widzenia, uszkodzenie wątroby^[11], mlekotok, hipoglikemia lub hiperglikemia.

Działania niepożądane trwałe

Haloperydol metabolizowany jest oksydatywnie, między innymi za pośrednictwem cytochromu P450, do neurotoksycznych pochodnych pirydyniowych: jonu 4-(4-chlorofenylo)-1-[4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutylo]pirydyniowego (HPP⁺) i jego formy zredukowanej, jonu 4-(4-chlorofenylo)-1-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksybutylo]pirydyniowego (RHPP⁺). Związki te są analogami strukturalnymi kationu 1-metylo-4-fenylopirydyniowego, MPP⁺, będącego metabolitem znanego czynnika wywołującego parkinsonizm, 1-metylo-4-fenylo1,2,3,4-tetrahydropirydyny, MPTP^{[12][13][14][15][16]}. Mogą one nieodwracalnie uszkodzić neurony dopaminergiczne, powodując trwały jatrogenny parkinsonizm. Po wielu latach ciągłego przyjmowania haloperydolu może wystąpić zespół późnych dyskinez poneuroleptycznych, a odstawienie leku może ten stan jeszcze pogorszyć.

Uwagi i środki ostrożności

Nie wolno stosować haloperydolu w okresie ciąży i karmienia piersią (kategoria C). Pacjenci zażywający lek nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Podczas leczenia nie wolno spożywać napojów alkoholowych. W długotrwałym leczeniu jest wskazana kontrola morfologii krwi, badań czynności wątroby oraz poziomu glukozy we krwi.

Dawkowanie

Dawkę leku dobiera się dla każdego pacjenta. U osób dorosłych zwykle na początku leczenia stosuje się dawki 0,5–3 mg 2–3 razy na dobę. Większe dawki stosuje się obecnie rzadko i to raczej w celu opanowania pobudzenia (stanów maniakalnych czy majaczenia). Zgodnie z rejestracjami dawkowanie nie powinno przekraczać 30 mg/dobę doustnie lub 18 mg/dobę pozajelitowo^[17].

Modyfikacje

Kaprynian haloperydolu. Reszta kwasu kaprynowego wyróżniona kolorem czerwonym

Ester kaprynowy haloperydolu (kaprynian lub dekanian haloperydolu) ma znacznie przedłużony czas działania: dawkę 25–250 mg podaje się domięśniowo co 2–4 tygodnie^[18].

Preparaty handlowe

Preparaty handlowe dostępne w Polsce w 2022 r. (roztwór do wstrzykiwań, tabletki lub krople): Decaldol i Haloperidol. Wszystkie preparaty dostępne są w Polsce na receptę^[19].

Przypisy

1. Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491, ISBN 978-83-88157-53-0.
2. Haloperydol. ^{[martwy link]} The Chemical Database. Wydział Chemii Uniwersytetu w Akronie. [dostęp 2012-10-06]. (ang.).^{[niewiarygodne źródło?]}
3. Haloperidol, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2012-10-06] (ang.).
4. Haloperidol, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00502 (ang.).
5. Haloperydol (nr H1512) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski.
6. BernardB. Granger BernardB., SimonaS. Albu SimonaS., The haloperidol story, „Annals of Clinical Psychiatry: Official Journal of the American Academy of Clinical Psychiatrists”, 17 (3), 2005, s. 137–140, DOI: 10.1080/10401230591002048, PMID: 16433054 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
7. P.A.P.A. Janssen P.A.P.A. i inni, Chemistry and pharmacology of CNS depressants related to 4-(4-hydroxy-phenylpiperidino)butyrophenone. I. Synthesis and screening data in mice, „Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry”, 1, 1959, s. 281–297, DOI: 10.1021/jm50004a007, PMID: 14406750 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
8. Haloperidol, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00502 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
9. Leszek Welbel Leki neuroleptyczne w „Problemy diagnostyki i terapii. Wybrane zagadnienia terapii zaburzeń psychicznych”. 1982 r.
10. Adam Bilikiewicz, Stanisław Pużyński, Jacek Wciórka, Janusz Rybakowski: Psychiatria.. T. 3. Wrocław: Urban & Parner, 2003. ISBN 83-87944-24-6. Brak numerów stron w książce
11. WeronikaW. Żebrowska WeronikaW. (red.), LEKI encyklopedia dla pacjenta, wyd. piąte poprawione, Gdańsk 2001: Wydawnictwo medyczne MAKmed, s. 176, ISBN 83-88322-06-0.
12. K.K. Igarashi K.K. i inni, Studies on the metabolism of haloperidol (HP): the role of CYP3A in the production of the neurotoxic pyridinium metabolite HPP+ found in rat brain following ip administration of HP, „Life Sciences”, 57 (26), 1995, s. 2439–2446, DOI: 10.1016/0024-3205(95)02240-5, PMID: 8847965 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
13. E.E. Usuki E.E. i inni, Studies on the conversion of haloperidol and its tetrahydropyridine dehydration product to potentially neurotoxic pyridinium metabolites by human liver microsomes, „Chemical Research in Toxicology”, 9 (4), 1996, s. 800–806, DOI: 10.1021/tx960001y, PMID: 8831826 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
14. D.W.D.W. Eyles D.W.D.W. i inni, Two pyridinium metabolites of haloperidol are present in the brain of patients at post-mortem, „Life Sciences”, 60 (8), 1997, s. 529–534, DOI: 10.1016/s0024-3205(96)00656-x, PMID: 9042387 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
15. Ho-JinH.J. Kang Ho-JinH.J. i inni, Neurotoxic pyridinium metabolites of haloperidol are substrates of human organic cation transporters, „Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals”, 34 (7), 2006, s. 1145–1151, DOI: 10.1124/dmd.105.009126, PMID: 16624869 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
16. Kathryn M.K.M. Avent Kathryn M.K.M., J.J.J.J. DeVoss J.J.J.J., Elizabeth M.J.E.M.J. Gillam Elizabeth M.J.E.M.J., Cytochrome P450-mediated metabolism of haloperidol and reduced haloperidol to pyridinium metabolites, „Chemical Research in Toxicology”, 19 (7), 2006, s. 914–920, DOI: 10.1021/tx0600090, PMID: 16841959 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
17. Stephen Bazire: Przewodnik leków psychotropowych 2014. T. 2. Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 3. ISBN 978-83-7599-920-4.
18. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition (McGraw-Hill, 2001) (ang.).
19. Haloperydol, [w:] Indeks Leków MP, lista preparatów, Medycyna Praktyczna [dostęp 2022-10-18].

Bibliografia

• Stephen M. Stahl: Podstawy psychofarmakologii. Leki przyciwpsychotyczne i normotymiczne. Gdańsk: Via Medica, 2007. ISBN 978-83-60945-42-1. Brak numerów stron w książce

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Encyklopedie internetowe (rodzaj indywiduum chemicznego):

• Britannica: science/haloperidol
• Catalana: 0113487