Klozapina

Klozapina – organiczny związek chemiczny, pochodna dibenzodiazepiny. Jest pierwszym opracowanym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Nie wywołuje objawów pozapiramidowych ani hiperprolaktynemii, jej stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem późnych dyskinez. Ma udokumentowaną skuteczność w schizofrenii lekoopornej. Mimo że jest najskuteczniejszym znanym lekiem przeciwpsychotycznym, nie jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na potencjalnie śmiertelne działania niepożądane: agranulocytozę i zapalenie mięśnia sercowego.

Klozapina

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. clozapinum[1]
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C18H19ClN4
Masa molowa	326,82 g/mol
Wygląd	żółty, drobnokrystaliczny proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS	5786-21-0
PubChem	135398737
DrugBank	DB00363
SMILES CN1CCN(CC1)C2=C3C=CC=CC3=NC4=C(N2)C=C(C=C4)Cl
InChI InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3 InChIKey QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie nierozpuszczalna[1] w innych rozpuszczalnikach rozpuszczalna w etanolu (1 mg/ml), DMSO (4,8 mg/ml) i 0,1 M kwasie solnym (30 mg/ml)[2] Temperatura topnienia 182–186 °C[1] logP 3,23[3] Kwasowość (pKa) 7,5[3]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła[4] Niebezpieczeństwo Zwroty H H301, H341, H361 Zwroty P P201, P202, P264, P270, P301+P310 Numer RTECS HP1750000
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N05AH02
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka Działanie neuroleptyczne Biodostępność 50–60% Okres półtrwania 6–26 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 95% Metabolizm wątrobowy Wydalanie 30% z kałem, 50% z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie

Mechanizm działania

Klozapina jako atypowy neuroleptyk jest antagonistą receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych. Wiąże się z receptorami dopaminowymi D₁-D₅, przy czym jej powinowactwo do receptora D₄ jest 10 razy wyższe od powinowactwa do D₂^[5]. Jest częściowym agonistą receptora 5-HT_1A, czemu przypisuje się jej korzystne działanie na objawy afektywne i funkcje poznawcze. Udowodniono bezpośrednie działanie klozapiny na receptor GABA_B^[6].

Klozapina jest antagonistą receptorów muskarynowych M₁, M₂, M₃ i M₅. Jest też agonistą receptorów M₄, mających wysoką ekspresję w śliniankach. Wyjaśnia to częściowo ślinotok, występujący w trakcie leczenia klozapiną^[7].

Farmakokinetyka

Czas półtrwania klozapiny wynosi 5–16 godzin^[8]. Metabolizowana jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450: głównie CYP1A2, także CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19^[8][9][10]. W metabolizmie uczestniczą również monooksygenazy flawinowe. Głównym metabolitem jest norklozapina.

Wskazania

Klozapina jest stosowana głównie w leczeniu lekoopornej schizofrenii^[11], która oznacza niezadowalającą odpowiedź objawów na co najmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne^[12]. Klozapina jest wyraźnie bardziej skuteczna w zwalczaniu objawów schizofrenii niż starsze typowe leki przeciwpsychotyczne, przynosząc najlepsze efekty u osób, które słabo odpowiedziały na inne leczenie. Chociaż zmniejsza częstość nawrotów, a tolerancja pacjentów na lek jest lepsza, to nie przekłada się to na znaczącą poprawę w zakresie ogólnego funkcjonowania^[11]. Jest lekiem z wyboru w psychozie w przebiegu choroby Parkinsona^[9]. Stosowana jest również w zaburzeniach schizoafektywnych i w lekoopornych zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych^[8].

Interakcje lekowe

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zwiększenie stężenia klozapiny^[13]:

• fluwoksamina (poprzez hamowanie CYP1A2, nawet o 900%^[9])
• cyprofloksacyna (o 100%, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP1A2 i CYP3A4)^[9]
• paroksetyna^[9]
• risperidon
• sertralina^[9]
• warfaryna (jest lekiem silnie wiążącym się z białkami)^[9]
• cymetydyna (ponad 50%)^[9]
• digoksyna
• disulfiram
• erytromycyna
• estrogeny
• fluoksetyna (prawdopodobnie na drodze hamowania CYP2D6^[9]).

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zmniejszenie stężenia klozapiny:

• arypiprazol (o 15%^[9])
• fenobarbital (prawdopodobnie z powodu indukcji CYP1A2)^[9]
• fenytoina (poprzez indukcję CYP1A2)^[9]
• karbamazepina (poprzez indukcję CYP3A4)
• ryfampicyna (nawet 600%)^[14], prawdopodobnie przez indukcję CYP1A2 i CYP3A4^[9]
• leki zobojętniające kwas solny, np. inhibitory pompy protonowej.

Ponadto, opisano spadki ciśnienia tętniczego przy połączeniu klozapiny z benzodiazepinami i inhibitorami ACE (enalaprilem, diltiazemem)^[9], zaburzenia świadomości z majaczeniem po dodaniu lorazepamu do klozapiny^[15].

Palenie tytoniu i marihuany obniża poziom klozapiny poprzez indukcję CYP1A2 w stopniu zależnym od liczby wypalanych papierosów, co może prowadzić do mniejszej odpowiedzi na lek i poważnych działań niepożądanych spowodowanych rzuceniem palenia^[9].

Działania niepożądane

Najczęstsze działania uboczne wiążą się z działaniem antycholinergicznym: są to nadmierna senność, zaparcia, suchość w ustach. Klozapina obniża próg drgawkowy i może powodować napady drgawkowe (ich ryzyko wzrasta w zależności od dawki leku). Często występuje ślinotok i przyrost masy ciała. Poważnymi działaniami niepożądanymi są agranulocytoza, zapalenie mięśnia sercowego, złośliwy zespół neuroleptyczny, zatorowość płucna^[8].

Środki ostrożności

Ze względu na niebezpieczeństwo pojawienia się leukopenii i agranulocytozy konieczne jest stałe monitorowanie obrazu krwi. Do standardu należy wykonywanie badania co tydzień przez pierwsze 18 tygodni zażywania leku, a potem co miesiąc przez cały okres trwania terapii^[13]. Spadek leukocytów poniżej 2000–3000, a neutrofilów poniżej 1500, wymaga natychmiastowego odstawienia leku.

Historia

Klozapina została zsyntetyzowana w laboratoriach firmy farmaceutycznej Sandoz w 1961 roku. W kolejnych latach przeprowadzano próby kliniczne, w efekcie których w 1972 roku lek wprowadzono do lecznictwa w Szwajcarii i Austrii. W 1975 roku lek wprowadzono do obrotu na terenie Niemiec i Finlandii. W tym samym czasie przeprowadzano badania nad klozapiną w Stanach Zjednoczonych. Wśród powikłań zgłaszano przypadki agranulocytozy prowadzącej do śmierci. Sandoz dobrowolnie wycofał lek z obrotu w 1975 roku^[16]. Przez wiele kolejnych lat lek był niedostępny na rynku farmaceutycznym, jednak w ośrodkach badawczych nadal przeprowadzano doświadczenia. Badania wykazywały wysoką skuteczność leczenia schizofrenii lekoopornej. W 1989 roku FDA zezwoliła na stosowanie klozapiny wyłącznie w leczeniu psychoz lekoopornych. Stopniowo lek wprowadzono ponownie do lecznictwa w wielu krajach.

Preparaty

Lek jest dostępny pod nazwami handlowymi Clozaril, Klozapol, Leponex^[8].