Receptor 5-HT1A

Receptor 5-HT_1A, receptor serotoninowy 1A – białko przezbłonowe kodowane u człowieka genem HTR1A w locus chromosomowym 5q12.3, należące do rodziny receptorów serotoninowych^[1]. Aktywacja receptora 5-HT_1A jest mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych i przeciwpsychotycznych.

Schemat białka ludzkiego receptora 5-HT_1A

Funkcja

Gen HTR1A koduje wielokrotnie przechodzące przez błonę komórkową białko przezbłonowe pełniące funkcję receptora serotoniny (5-hydroksytryptaminy) sprzężonego z białkiem G, którego pobudzenie obniża komórkowy poziom cAMP dzięki białkom G_i i G_o^[2][3][4].

Rozmieszczenie

Receptor 5-HT_1A występuje w wielu strukturach ośrodkowego układu nerwowego: w korze mózgowej, hipokampie, przegrodzie przezroczystej, ciele migdałowatym i jądrach szwu. Mniej gęsto rozmieszczony jest w neuronach jąder podstawy i wzgórza. Receptory 5-HT_1A w jądrach szwu są głównie autoreceptorami, w innych strukturach mózgowia są receptorami postsynaptycznymi^[5][6][7]. Receptory 5-HT_1A rozmieszczone są nie tylko na neuronach, ale również na astrocytach i innych komórkach glejowych^[8].

Znaczenie w psychofarmakologii

Działanie na presynaptyczne i postsynaptyczne receptory 5-HT_1A jest postulowanym mechanizmem szeregu substancji stosowanych jako leki.

Zaburzenia lękowe

Uważa się, że receptor 5-HT_1A odgrywa rolę w mechanizmach powstawania lęku^[9]. Myszy z wyłączonym genem dla 5-HT_1A są zwierzęcym modelem zachowań lękowych. Podwyższony poziom lęku u tych myszy nie jest redukowany przez leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny^[10]. Nadmierna ekspresja genu Htr1a u myszy skutkuje zmniejszeniem poziomu lęku u dorosłych myszy^[11]. Buspiron ma działanie przeciwlękowe, wiązane z pełnym agonizmem wobec presynaptycznych receptorów 5-HT_1A (hamuje nadmierną aktywność neuronów serotoninergicznych) oraz częściowym agonizmem wobec postsynaptycznych receptorów 5-HT_1A w hipokampie i korze mózgowej^[12].

Zaburzenia nastroju

Dysfunkcja receptorów 5-HT_1A odgrywa rolę w patogenezie dużej depresji. Wszystkie metody leczenia depresji o udokumentowanej skuteczności (w tym różne klasy leków przeciwdepresyjnych i elektrowstrząsy) pośrednio lub bezpośrednio wpływają na aktywację receptorów 5-HT_1A. U osób z depresją które popełniły samobójstwo stwierdzono zwiększoną ilość receptorów presynaptycznych 5-HT_1A w jądrach szwu^[13]. W badaniach PET wykazano zmniejszony potencjał wiązania receptora 5-HT_1A w grzbietowym jądrze szwu, przyśrodkowej części kory przedczołowej (mPFC), ciele migdałowatym i hipokampie^[14]. Jeden z nowszych leków przeciwdepresyjnych, wilazodon, wywiera swoje działanie przez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT_1A. Częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT_1A jest też jednym z mechanizmów działania wortioksetyny. Flibanseryna, agonista 5-HT_1A i antagonista 5-HT_2A, nie ma działania przeciwdepresyjnego, została natomiast zarejestrowana do leczenia zaburzeń libido u kobiet.

Zaburzenia psychotyczne

Nowsze leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki), stosowane w leczeniu schizofrenii i innych psychoz, oprócz antagonizmu wobec receptorów D₂ często mają powinowactwo do receptorów 5-HT_1A. Uważa się, że zrównoważony agonizm 5-HT_1A i antagonizm D₂ może odpowiadać za ich skuteczność. Do neuroleptyków działających na receptory 5-HT_1A zalicza się klozapina, ziprasidon, arypiprazol, brekspiprazol i kariprazyna.

Pełne agonisty

• 8-OH-DPAT
• alnespiron
• befiradol
• eptapiron
• F-15,599^[15]
• flibanseryna^[16]
• repinotan
• serotonina
• U-92,016-A
• kannabidiol^[17][18]

Częściowe agonisty

• 5-MeO-DMT
• amfetamina
• arypiprazol
• asenapina
• bifeprunoks
• brekspiprazol
• buspiron
• etoperidon
• kariprazyna
• klozapina
• norkwetiapina
• LSD
• lurazidon
• MDMA
• naluzotan^[19]
• osemozotan (MN-305)
• psylocybina
• SB-649,915
• tandospiron
• trazodon
• VPI-013
• wilazodon
• wortioksetyna
• ziprasidon

Antagonisty

• alprenolol
• AV965
• BMY-7,378
• cyjanopindolol
• dotaryzyna
• flopropion
• izamoltan
• jodocyjanopindolol
• lekozotan
• Mefway (¹⁸F)
• metysergid
• MPPF
• NAN-190
• pindolol
• propranolol
• risperidon
• robalzotan
• SB-649,915
• SDZ-216,525
• spiperon
• spiramid
• spiroksatryna
• WAY-100,135^[20]
• WAY-100,635^[21]

Genetyka

Odkryto wiele polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w ludzkim genie HTR1A. Badania ich związku z zaburzeniami psychicznymi nie przyniosły wiążących wyników^[22].

Przypisy

1. Gene HTR1A 5-hydroxytryptamine receptor 1A [Homo sapiens (human)] [online], NCBI [dostęp 2023-10-11].
2. Paul R.P.R. Albert Paul R.P.R. i inni, Constitutive Gi2-dependent Activation of Adenylyl Cyclase Type II by the 5-HT1A Receptor, „Journal of Biological Chemistry”, 274 (50), 1999, s. 35469–35474, DOI: 10.1074/jbc.274.50.35469, PMID: 10585418 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
3. A.A. Fargin A.A. i inni, Effector Coupling Mechanisms of the Cloned 5-HT1A Receptor, „Journal of Biological Chemistry”, 264 (25), 1989, s. 14848–14852, DOI: 10.1016/S0021-9258(18)63778-0, PMID: 2549039 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
4. Stanley LS.L. Lin Stanley LS.L. i inni, Differential coupling of 5‐HT 1 receptors to G proteins of the G i family, „British Journal of Pharmacology”, 136 (7), 2002, s. 1072–1078, DOI: 10.1038/sj.bjp.0704809, PMID: 12145108, PMCID: PMC1573437 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
5. H.H. Ito H.H., C.C. Halldin C.C., L.L. Farde L.L., Localization of 5-HT1A receptors in the living human brain using [carbonyl-11C]WAY-100635: PET with anatomic standardization technique, „Journal of Nuclear Medicine: Official Publication, Society of Nuclear Medicine”, 40 (1), 1999, s. 102–109, PMID: 9935065 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
6. Julián DeJ.D. Almeida Julián DeJ.D., GuadalupeG. Mengod GuadalupeG., Serotonin 1A receptors in human and monkey prefrontal cortex are mainly expressed in pyramidal neurons and in a GABAergic interneuron subpopulation: implications for schizophrenia and its treatment: Serotonin 1A receptor in primate prefrontal cortex, „Journal of Neurochemistry”, 107 (2), 2008, s. 488–496, DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05649.x, PMID: 18761712 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
7. Richard A.R.A. Glennon Richard A.R.A., MalgorzataM. Dukat MalgorzataM., Richard B.R.B. Westkaemper Richard B.R.B., Serotonin Receptor Subtypes and Ligands [online], American College of Neuropsychopharmacology, 2000 [dostęp 2023-10-11].
8. FlavioF. Guzman FlavioF., 5-HT1A Receptors in Psychopharmacology [online], Psychopharmacology Institute, 4 czerwca 2014 [dostęp 2023-10-11].
9. ElenaE. Akimova ElenaE., RupertR. Lanzenberger RupertR., SiegfriedS. Kasper SiegfriedS., The Serotonin-1A Receptor in Anxiety Disorders, „Biological Psychiatry”, 66 (7), 2009, s. 627–635, DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.03.012, PMID: 19423077 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
10. MiklosM. Toth MiklosM., 5-HT1A receptor knockout mouse as a genetic model of anxiety, „European Journal of Pharmacology”, 463 (1-3), 2003, s. 177–184, DOI: 10.1016/S0014-2999(03)01280-9, PMID: 12600709 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
11. HeikeH. Kusserow HeikeH. i inni, Reduced anxiety-related behaviour in transgenic mice overexpressing serotonin1A receptors, „Molecular Brain Research”, 129 (1-2), 2004, s. 104–116, DOI: 10.1016/j.molbrainres.2004.06.028, PMID: 15469887 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
12. C.T.C.T. Dourish C.T.C.T., P.H.P.H. Hutson P.H.P.H., G.G. Curzon G.G., Pustative anxiolytics 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q 7821 are agonists at 5-HT1A autoreceptors in the raphé nuclei, „Trends in Pharmacological Sciences”, 7, 1986, s. 212–214, DOI: 10.1016/0165-6147(86)90318-4 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
13. MauraM. Boldrini MauraM. i inni, Serotonin-1A autoreceptor binding in the dorsal raphe nucleus of depressed suicides, „Journal of Psychiatric Research”, 42 (6), 2008, s. 433–442, DOI: 10.1016/j.jpsychires.2007.05.004, PMID: 17574270, PMCID: PMC2268626 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
14. JonathanJ. Savitz JonathanJ., IrwinI. Lucki IrwinI., Wayne C.W.C. Drevets Wayne C.W.C., 5-HT1A receptor function in major depressive disorder, „Progress in Neurobiology”, 88 (1), 2009, s. 17–31, DOI: 10.1016/j.pneurobio.2009.01.009, PMID: 19428959, PMCID: PMC2736801 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
15. Marie-BernadetteM.B. Assié Marie-BernadetteM.B. i inni, F15599, a highly selective post-synaptic 5-HT1A receptor agonist: in-vivo profile in behavioural models of antidepressant and serotonergic activity, „The International Journal of Neuropsychopharmacology”, 13 (10), 2010, s. 1285–1298, DOI: 10.1017/S1461145709991222, PMID: 20059805 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
16. FrancoF. Borsini FrancoF. i inni, Pharmacology of Flibanserin, „CNS Drug Reviews”, 8 (2), 2006, s. 117–142, DOI: 10.1111/j.1527-3458.2002.tb00219.x, PMID: 12177684, PMCID: PMC6741686 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
17. Ethan B.E.B. Russo Ethan B.E.B. i inni, Agonistic Properties of Cannabidiol at 5-HT1a Receptors, „Neurochemical Research”, 30 (8), 2005, s. 1037–1043, DOI: 10.1007/s11064-005-6978-1, PMID: 16258853 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
18. Leonardo B.M.L.B.M. Resstel Leonardo B.M.L.B.M. i inni, 5-HT 1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats, „British Journal of Pharmacology”, 156 (1), 2009, s. 181–188, DOI: 10.1111/j.1476-5381.2008.00046.x, PMID: 19133999, PMCID: PMC2697769 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
19. KarlK. Rickels KarlK. i inni, Effects of PRX-00023, a Novel, Selective Serotonin 1A Receptor Agonist on Measures of Anxiety and Depression in Generalized Anxiety Disorder: Results of a Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, „Journal of Clinical Psychopharmacology”, 28 (2), 2008, s. 235–239, DOI: 10.1097/JCP.0b013e31816774de, PMID: 18344738 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
20. C.A.C.A. Fornal C.A.C.A. i inni, WAY-100635, a potent and selective 5-hydroxytryptamine1A antagonist, increases serotonergic neuronal activity in behaving cats: comparison with (S)-WAY-100135, „The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”, 278 (2), 1996, s. 752–762, PMID: 8768728 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
21. AllanA. Fletcher AllanA. i inni, Electrophysiological, biochemical, neurohormonal and behavioural studies with WAY-100635, a potent, selective and silent 5-HT1A receptor antagonist, „Behavioural Brain Research”, 73 (1-2), 1995, s. 337–353, DOI: 10.1016/0166-4328(96)00118-0, PMID: 8788530 [dostęp 2023-10-11] (ang.).
22. AntonioA. Drago AntonioA., Diana DeD.D. Ronchi Diana DeD.D., AlessandroA. Serretti AlessandroA., 5-HT1A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies, „The International Journal of Neuropsychopharmacology”, 11 (05), 2008, DOI: 10.1017/S1461145707008218, PMID: 18047755 [dostęp 2023-10-11] (ang.).

Linki zewnętrzne

• RodrigoR. Andrade RodrigoR. i inni, 5-Hydroxytryptamine receptors in GtoPdb v.2023.1, „IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE”, 2023, DOI: 10.2218/gtopdb/F1/2023.1 [dostęp 2023-10-11].