Homocystynuria

Homocystynuria (ang. homocystinuria) – heterogenna etiologicznie, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, polegająca na nieprawidłowym metabolizmie aminokwasu metioniny. Homocystynuria charakteryzuje się podwyższonym poziomem homocysteiny w surowicy i w moczu. Najczęstszą postacią schorzenia jest homocystynuria spowodowana niedoborem i niską aktywnością enzymu syntazy β-cystationionowej (ang. cystathionine beta synthase deficiency), który katalizuje reakcję przekształcenia homocysteiny do cysteiny poprzez cystationinę. Reakcja katalizowana przez syntazę β-cystationionową wymaga udziału pirydoksyny (witaminy B₆)^[1], dlatego w części przypadków homocystynurii obserwuje się poprawę po uzupełnieniu niedoboru pirydoksyny. Znanych jest dodatkowo przynajmniej siedem innych, znacznie rzadszych chorób genetycznych powodujących podobny blok metaboliczny; aby odróżnić niedobór CBS od tych rzadszych przyczyn używa się terminu klasycznej homocystynurii albo homocystynurii z powodu niedoboru syntazy β-cystationionowej. Dziedziczenie choroby jest autosomalne recesywne, obydwa allele genu CBS muszą być zmutowane, aby homocystynuria ujawniła się klinicznie. Heterozygotyczni nosiciele mutacji w jednym allelu genu CBS nie chorują. Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z homocystynurią wynosi 25%.

Zaburzenia przemian aminokwasów zawierających siarkę

Klasyfikacje
ICD-10	E72.1

Zwichnięte soczewki u pacjentów z homocystynurią

Odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia i jego dożywotnie kontynuowanie pozwala na prawidłowy rozwój umysłowy chorych i uniknięcie obniżających jakość życia powikłań.

Historia

Pierwszy przypadek homocystynurii został opisany w 1962 przez Carsona i Neilla w Belfaście, w Irlandii Północnej^[2]. Pacjent w wieku 7 lat został zdiagnozowany jako nietypowy przypadek zespołu Marfana z zajęciem nerek^[3]. W wieku 6 lat rozwinęło się u niego ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, a rok później nadciśnienie. Inne objawy tego pacjenta obejmowały: opóźnienie umysłowe, jasne włosy, bladość skóry, „flushing” (napadowe zaczerwienienie policzków), arachnodaktylię, dolichostenomelię, stopę wydrążoną, wysoko wysklepione podniebienie i obustronne podwichnięcie soczewek. Gdy pacjent miał 10 lat, badanie moczu wykazało duże ilości homocysteiny. Lewe oko chłopca musiało zostać enukleowane z powodu zakażenia gronkowcowego po epizodzie ostrej jaskry. Soczewka prawego oka przemieściła się do przedniej komory i również musiała zostać usunięta^[4].

W tym samym czasie, niezależnie od lekarzy z Belfastu, chorobę opisali Gerritsen, Vaughn i Waisman w Madison, Wisconsin^[5]. W 1964 wykazano, że przyczyną homocystynurii jest deficyt syntazy β-cystationionowej^[6]. W 1968 Ratnoff wyjaśnił prozakrzepowe działanie L-homocysteiny^[7].

Etiologia i patofizjologia

Metabolizm homocysteiny

Reakcja metaboliczna przemiany homocysteiny do cystationiny katalizowana przez syntazę β-cystationinową CBS przy udziale pirydoksyny.

Patofizjologia

Główną przyczyną zwiększonego wydalania z moczem L-homocysteiny i L-homocystyny powstającej z L-homocysteiny jest niedobór i zmniejszona aktywność enzymu syntazy β-cystationinowej (EC 4.2.1.22). Białko enzymu jest homotetramerem zawierającym jedną grupę hemową i po jednej cząsteczce 5’-fosforanu pirydoksalu na każdą podjednostkę^[8][9]. Gen koduje jedną podjednostkę enzymu o masie cząsteczkowej 63 kDa.

Blok metaboliczny powoduje gromadzenie się w osoczu L-homocysteiny i niedobór endogennej L-cysteiny. Homocysteina (Hcy albo HcyH) jest tiolem i reaguje z innymi tiolami tworząc dwusiarczki, które są oznaczane w standardowych testach wykrywających homocysteinę. Należą do nich m.in. homocystyna (Hcy-Hcy) i mieszany dwusiarczek homocysteina-cysteina (Hcy-Cys). Oznacza się też całkowitą homocysteinę (tHcy), odzwierciedlającą także reszty homocysteinowe przyłączone do białek^[10].

Obniżona aktywność enzymu dotyczy wszystkich tkanek: wątroby, fibroblastów skóry, limfocytów. Gromadząca się homocysteina powoduje uszkodzenie włókien kolagenowych i elastynowych, przypuszczalnie homocysteina przyłącza się do reszt lizynylowych białek powodując tworzenie mostków tiazynowych^[11].

L/D-Homocysteina jest inhibitorem tyrozynazy^[12], odpowiadającej za produkcję barwnika włosów i skóry. Zwiększone ilości metabolitów metioniny wywierają toksyczne działanie na układ nerwowy; badanie neurohistopatologiczne u zmarłych pacjentów wykazało ogniska martwicy i gliozy.

Genetyka

Białko enzymu kodowane jest przez gen CBS w locus 21q22.3. Gen CBS zawiera 23 eksony; jego długość wynosi 25-30 kpz, w zależności od komórki powstają tkankowo specyficzne izoformy mRNA różniące się długością od 2,5 do 3,5 kpz^[13]. Do tej pory opisano przynajmniej 130 mutacji CBS^[14].

Większość mutacji w genie CBS to mutacje missens, w większości zachodzące de novo. Znane są cztery mutacje nonsens, a większość pozostałych to delecje, insercje i mutacje miejsca splicingowego. Około połowa wszystkich mutacji punktowych o charakterze substytucji powstaje wskutek deaminacji metylocytozyny w parach nukleotydów wysp CpG^[8]. Zidentyfikowano do tej pory 71 mutacji missens u pacjentów z deficytem syntazy β-cystationinowej. Wszystkie powodują znaczące obniżenie aktywności enzymu^[8]. Blisko 1/4 z nich znajduje się w ewolucyjnie konserwatywnym fragmencie białka kodowanym przez ekson 3. Dwie najczęstsze mutacje, p.I278T i p.G307S, dotyczą eksonu 8. Mutacja p.I278T jest „panetniczna”; odpowiada za około 25% wszystkich alleli genu u pacjentów z homocystynurią, u 29% chorych w Wielkiej Brytanii i 18% w USA^[15]. W niektórych obszarach jest jeszcze częstsza, np. w Holandii jej częstość jest bliska 50%^[16].

Badania przesiewowe noworodków w Danii wykazały, że 1,4% populacji jest heterozygotycznych względem allelu p.I278T, co sugerowałoby faktyczną częstość homozygot w tamtejszej populacji na około 1:20 000, a nie przyjęte 1:335 000^[17].

Mutacja G307S jest najczęstszą przyczyną homocystynurii w Irlandii (około 71% zmutowanych alleli)^[18]. Była też często stwierdzana u amerykańskich pacjentów o „celtyckim” pochodzeniu, czyli mających irlandzkich, szkockich, angielskich, francuskich lub portugalskich przodków. Mutacje G307S były rzadko wykrywane u pacjentów we Włoszech, Niemczech, Holandii i w Czechach.

Trzecia najczęstsza mutacja to mutacja miejsca splicingowego w intronie 11, 1224-2 A>C (IVS 11-2 A>C), powodująca ominięcie przy translacji całego eksonu 12. Była wykrywana u około 20% pacjentów z homocystynurią niemieckiego i tureckiego pochodzenia^[19], ale nie wykazano jej jak dotąd u chorych we Włoszech i Holandii. Mutacja IVS 11-2 A>C jest obok mutacji I278T najczęstszą u Czechów i Słowaków^[20][21].

Jak dotąd najwyższa chorobowość klasycznej homocystynurii została odnotowana w Katarze. Stwierdzona u tamtejszego plemienia K. i plemienia M. mutacja c.1006C>T (p.R336C) dotyczy hipermutagennego obszaru wysp CpG. Efekt założyciela i często bliskie pokrewieństwo wchodzących w związki osób z jednego, mało licznego plemienia, doprowadziły w tej populacji do zwiększenia częstości homocystynurii do poziomu 1:3000, najwyższego na świecie^[22].

W badaniu na populacji polskiej wykazano sześć różnych mutacji genu CBS, w tym cztery opisane już mutacje (c.1224-2A>C, c.684C>A, c.833T>C, c.442G>A) i dwie nieznane wcześniej (c.429C>G i c.1039+1G>T)^[23].

Niektóre mutacje w genie CBS

Mutacja		Obszar genu	Fenotyp/odpowiedź na B6	OMIM	Przypisy
cDNA	Aminokwasy
c.919G>A	p.G307S	Ekson 8	Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6	OMIM#236200.0001	[24]
c.434C>T	p.P145L	Ekson 3	Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6	OMIM#236200.0002	[25]
c.341C>T	p.A114V	Ekson 3	Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6	OMIM#236200.0003	[25]
c.833T>C	p.I278T	Ekson 8	Homocystynuria; odpowiedź na B6	OMIM#236200.0004
c.415G>A	p.G139R	Ekson 3		OMIM#236200.0005
c.430G>A	p.E144K	Ekson 3		OMIM#236200.0006
c.1150A>G	p.K384E	Ekson 11	Homocystynuria; odpowiedź na B6	OMIM#236200.0007	[26]
c.1616T>C	p.L539S	Ekson 16	Homocystynuria; odpowiedź na B6	OMIM#236200.0008	[26]
c.797G>A	p.R266K	Ekson 7	Homocystynuria; odpowiedź na B6	OMIM#236200.0009
c.1330G>A	p.D444N	Ekson 12	Homocystynuria; odpowiedź na B6	OMIM#236200.0010
c.502G>A	p.V168M	Ekson 4	Homocystynuria; odpowiedź na B6	OMIM#236200.0011	[27]
c.1224-2A>C	p.W409_G453del	Intron 11 (delecja eksonu 12)	Homocystynuria; odpowiedź na B6	OMIM#236200.0012	[28]
c.1265C>T	p.P422L	Ekson 12	Zakrzepica hiperhomocysteinemiczna	OMIM#236200.0013	[29]
c.1397C>T	p.S466L	Ekson 13	Zakrzepica hiperhomocysteinemiczna	OMIM#236200.0014	[30]
c.1058C>T	p.T353M	Ekson 10	Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6	OMIM#236200.0015	[31]
c.429C>G	p.I143M	Ekson 3
c.684C>A	p.N228K	Ekson 6
c.572C>T	p.T191M	Ekson 5	Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6	OMIM#236200.0016	[32]

Inne przyczyny homocystynurii

Szlaki metaboliczne, których zaburzenie również może prowadzić do homocystynurii. 1) Niedobór adenozylotransferazy metioninowej I/III 2) niedobór N-metylotransferazy glicynowej (MAT I-III) 3) niedobór hydrolazy S-adenozylohomocysteiny 4) niedobory enzymów metabolizmu kobalaminy 5) zaburzenia metabolizmu metylenotetrahydrofolianu (metyleno-THF)^[13].

Poza mutacją w genie CBS, znanych jest szereg innych przyczyn mogących prowadzić do gromadzenia się homocysteiny w osoczu i zwiększonego wydalania homocystyny. Grupa rzadkich, uwarunkowanych genetycznie chorób metabolicznych zaburzających przemiany kobalaminy i metylenotetrahydrofolianu określana jest łącznie jako zaburzenia remetylacji. Ich rozpoznanie w badaniu przesiewowym noworodków jest zazwyczaj niemożliwe, ponieważ metody przesiewowe opierają się na pomiarze poziomu metioniny w osoczu, a w tych schorzeniach jest on obniżony. Przebiegają za to z hiperhomocysteinemią i hiperhomocystynemią^[13]. Należą tu:

• Kwasica metylomalonowa z homocystynurią typu cblC (OMIM#277400) spowodowana mutacją w genie MMACHC w locus 1p34.1 kodującym białko zaangażowane w metabolizm kobalaminy (witaminy B₁₂)^[33]; jest najczęstszą chorobą metaboliczną dotyczącą przemian kobalaminy, do tej pory opisano około 250 przypadków. U pacjentów z kwasicą metylomalonową z homocystynurią typu cblC stwierdza się homocysteinemię, kwasicę metylomalonową, cystationinemię i obniżenie stężenia metioniny w osoczu^[34]. W obrazie choroby obok opóźnienia umysłowego stwierdza się nieprawidłowości hematologiczne, neurologiczne, okulistyczne i dermatologiczne;
• Homocystynuria spowodowana niedoborem reduktazy N(5,10)-metylenotetrahydrofolianu (OMIM*607093) wywołanym mutacjami/ polimorfizmami w genie MTHFR^[35];
• Zespół Imerslund-Gräsbecka (OMIM#261100) spowodowany mutacją w genie receptora dla kompleksu kobalamina-czynnik wewnętrzny (CUBN albo AMN);
• Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana niedoborem reduktazy syntazy metioninowej (OMIM#236270) związana z mutacjami w genie MTRR^[36];
• Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana defektem metabolizmu kobalaminy, typ cblG (OMIM#250940) związana z mutacjami w genie MTR kodującym syntazę metioninową (metylotransferazę homocysteinową)^[37][38];
• Kwasica metylomalonowa z homocystynurią, typ cblD (OMIM%277410) spowodowana mutacjami w genie mutazy metylomalonylo-CoA, enzymu zaangażowanego w metabolizm kobalaminy^[39];
• Niedobór transkobalaminy-II (OMIM#275350) spowodowany mutacjami genu TC2 kodującego transkobalaminę II, białko transportujące kobalaminę^[40].

Ponadto, w interpretacji wyników badań przesiewowych, należy uwzględnić stany hipermetioninemii. Zaburzenia transmetylacji metioniny przebiegają z podwyższeniem poziomu metioniny w osoczu, natomiast homocysteina jest w normie lub nieznacznie podwyższona, a homocystyna nieoznaczalna. Należą tu:

• niedobór adenozylotransferazy metioninowej I/III (OMIM#250850)^[41]
• niedobór N-metylotransferazy glicynowej (GNMT) (OMIM#606664)^[42]
• niedobór hydrolazy S-adenozylohomocysteinowej (OMIM+180960)^[43].

Wtórna hipermetioninemia może być ponadto obserwowana w tyrozynemii typu I^[44], galaktozemii^[13] i przy diecie bogatobiałkowej^[45] lub wzbogaconej w metioninę^[46].

Epidemiologia

Niedobór syntazy β-cystationinowej jest rzadką chorobą. Częstość schorzenia na całym świecie szacuje się na 1:335 000^[17]. W Irlandii jest ona wyższa i w oparciu o badania przesiewowe noworodków i dane kliniczne jest szacowana na około 1:65 000^[47]; w Niemczech częstość niedoboru CBS wynosi 1:17 800^[48], w Norwegii 1:6 400^[49]. Dość częsta jest w Katarze i występuje tam z częstotliwością nawet 1:3 000^[22]. W Europie niedobór CBS jest wyjątkowo rzadki w populacji fińskiej^[50]. Homocystynuria jest też bardzo rzadka u Japończyków: szacuje się, że występuje tam z częstością 1:900 000^[51].

W ośrodkach opiekujących się osobami upośledzonymi umysłowo częstość homocystynurii wynosi od 1:300 do 1:4 500. W grupie pacjentów z nieurazową dyslokacją soczewki homocystynuria występuje z częstością 1:20^[52].

Objawy i przebieg

Homocystynuria jest chorobą wielonarządową, powodującą zmiany patologiczne w tkance łącznej, mięśniowej, w ośrodkowym układzie nerwowym i narządzie wzroku. W późniejszym wieku najpoważniejszym objawem choroby są incydenty naczyniowe spowodowane zakrzepicą, będące pierwszą przyczyną śmierci pacjentów z niedoborem CBS^[53]. Poniżej wymienione są objawy opisywane u pacjentów z homocystynurią spowodowaną niedoborem CBS.

Objawy oczne

• zwichnięcie soczewki (ectopia lentis) jest niemal stałą cechą choroby u pacjentów powyżej 10. roku życia; występuje u 70% pacjentów młodszych niż 10 lat i u około 85% wszystkich chorych. Średnia wieku wystąpienia dyslokacji soczewki u nieleczonych pacjentów to 8 lat^[54]. Występuje zazwyczaj wcześniej u chorych nieodpowiadających na leczenie niż u odpowiadających na leczenie pirydoksyną^[55]. Bardzo rzadko obserwowano podwichnięcie soczewki w niemowlęctwie^[56]. Powikłaniami dyslokacji soczewki są zez (24%), zaćma (21%), ostra jaskra (19%), odwarstwienie siatkówki (15%) i jednooczna ślepota (18%)
• znaczna krótkowzroczność (<5 D)
• inne nieprawidłowości soczewki, np. spherophakia (50%)
• zanik nerwu wzrokowego (mniej często^[57])

Nieprawidłowości układu ruchu

• „marfanoidalny” typ budowy ciała
• wysoki wzrost
• długie kończyny (dolichostenomelia) i palce (arachnodaktylia)
• dwuwklęsłe kręgi (powikłanie osteoporozy)
• skolioza (jako powikłanie osteoporozy, także u pacjentów z prawidłowa gęstością kości)
• nieprawidłowy kształt i wielkość przynasad kości długich^[57]
• stopa wydrążona (pes excavatum)
• dolichocefalia
• wysoko wysklepione, „gotyckie” podniebienie
• kolana koślawe
• kifoza (mniej często^[57])
• krótka czwarta kość śródręcza
• w niektórych przypadkach wybiórcze zahamowanie wzrostu kości księżycowatej dłoni i stóp^[58][59][60]
• deformacje klatki piersiowej (kurza lub szewska klatka piersiowa)
• skłonność do osteoporozy, zwłaszcza kręgów i kości długich; u 50% pacjentów ujawnia się w okresie dojrzewania
• sztywność stawów z tendencją do przykurczy

Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego

• opóźnienie umysłowe: u 284 pacjentów średnie IQ wynosiło 79 punktów w grupie dobrze odpowiadających na pirydoksynę i 57 punktów u tych, którzy nie mieli poprawy klinicznej po pirydoksynie^[55]; zakres ilorazu inteligencji u pacjentów obejmuje wartości od 10 do 138^[13]
• problemy psychologiczne: zaburzenia osobowości (19%), zaburzenia lękowe, depresja (10%), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (5%) i psychotyczne^[61]. Wbrew wcześniejszym doniesieniom^[62][63], nie potwierdzono tezy o częstszym występowaniu schizofrenii w tej grupie pacjentów^[61]
• objawy pozapiramidowe (np. dystonia)^[13]
• nieprawidłowości w EEG (nadmierna aktywność fali wolnych, obecne iglice fal szybkich)^[64]
• drgawki – występują u 21% nieleczonych pacjentów^[13]; w 70% są to napady typu grand mal^[17]

Nieprawidłowości układu krążenia

• predyspozycja do zakrzepicy u pacjentów ze współistniejącą mutacją czynnika V Leiden; incydenty naczyniowe opisywano nawet u niemowląt^[13], ale typowo występują one u młodych dorosłych^[65][66]. Zakrzepica dotyczyć może zarówno dużych, jak i małych tętnic, a także żył. Zakrzepica żylna często prowadzi do groźnej dla życia zatorowości płucnej^[67] lub do serca płucnego. Opisywano zakrzepicę dużych żył: żyły głównej dolnej, żył udowych, biodrowych, nerkowych i żyły wrotnej^[68], a także zakrzepicę zatoki strzałkowej^[69]. Zakrzepica prowadzi do udaru mózgowego, z porażeniem połowiczym i (lub) ogniskowymi objawami ubytkowymi, w zależności do lokalizacji i rozległości ogniska udarowego^[66]. Zawały nerek prowadzą do nadciśnienia nerkopochodnego. Zator tętnicy środkowej siatkówki jest przyczyną zaniku nerwu wzrokowego. Zaledwie około 4% epizodów zatorowych u pacjentów z niedoborem CBS prowadzi do zawału serca^[55]. Ciąża zwiększa ryzyko zakrzepicy, zwłaszcza w okresie poporodowym, jednak większość ciąż pacjentek z niedoborem CBS jest niepowikłana^[13];
• flushing (napadowe, naczyniopochodne zaczerwienienie skóry) policzków
• siność siatkowata^[70]

Inne cechy

• jasne, łamliwe włosy (potraktowane oranżem akrydynowym dają pomarańczowoczerwoną fluorescencję, a nie zieloną, jak zwykłe włosy)^[70]
• cienka, jasna skóra; blizny na rękach i nogach są pokryte cienką, atroficzną skórą przypominającą bibułkę do papierosów^[70]
• niekiedy obserwuje się hiper- lub hipohydrozę, akrocyjanozę^[70]
• na skórze twarzy obserwuje się poszerzone pory^[70]
• zmiany stłuszczeniowe w wątrobie^[71]
• skłonność do przepuklin pachwinowych i pępkowych
• miopatia, hipotonia mięśniowa^[70]
• nieprawidłowości endokrynologiczne^[72]
• obniżony poziom czynników krzepnięcia
• zazwyczaj stwierdza się nieprzyjemny zapach moczu^[13][70]
• jako powikłanie opisywano zapalenie trzustki^{[73][74][75][76]} i samoistną odmę opłucnową^[70][77].

Rozpoznanie

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie podwyższonego poziomu homocystyny w moczu, podwyższonych poziomów L-homocysteiny i L-metioniny w surowicy i obniżonej aktywności syntazy β-cystationinowej w fibroblastach skóry^[78] lub w hepatocytach, a także w amniocytach.

Aktywność CBS oznacza się w hodowli fibroblastów skóry pacjenta i wynosi od 0 do 1,8 U/mg białka w porównaniu z wartościami prawidłowymi 3,7–60 U/mg. Aktywność enzymu może być wyższa u pacjentów odpowiadających na leczenie pirydoksyną, ale nie pozwala zróżnicować tych dwóch podgrup pacjentów^[79].

W krajach, w których wprowadzono badania przesiewowe, do wykrycia L-homocysteiny w osoczu stosuje się spektromertię masową. Inne znajdujące jeszcze niekiedy zastosowanie testy to reakcja z nitroprusydkiem i solami srebra na obecność homocystyny w moczu^[80] oraz reakcja z nitroprusydkiem i cyjankiem pozwalająca wykryć cystynę i homocystynę w moczu przy wykorzystaniu reakcji Branda^[81].

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niedoborem syntazy β-cystationinowej^[13]

Oznaczany metabolit	Próbka	Noworodek z homocystynurią	Nieleczony starszy pacjent z homocystynurią	Kontrola
L-Homocystyna	Osocze	10–100 μmol/l (0,1–1,3 mg/dl)	>100 μmol/l (>3 mg/dl)	<1 μmol/l (<0,03 mg/dl)
Homocysteina całkowita (tHcy)	Osocze	50–100 μmol/l	>100 μmol/l	<15 μmol/l
L-Metionina	Osocze	200–1500 μmol/l (3–23 mg/dl)	>50 μmol/l (>0,7 mg/dl)	10–40 μmol/l (0,2–0,6 mg/dl)
L-Homocystyna	Mocz	+	+	-

Określenie wrażliwości na pirydoksynę

Po rozpoznaniu homocystynurii, określa się odpowiedź pacjenta na pirydoksynę. W tym celu oznacza się podstawowe poziomy metioniny i homocystyny w osoczu, po czym podaje się doustnie 100 mg pirydoksyny doustnie. Po 24 godzinach ponownie oznacza się poziomy aminokwasów osocza. Zmniejszenie stężenia homocystyny i (lub) metioniny w osoczu o >30% sugeruje B₆-zależną postać homocystynurii^[13]. O ile nie stwierdzono istotnego obniżenia poziomu oznaczanych aminokwasów w osoczu, powtarza się test z dawką 200 mg pirydoksyny i przeprowadza oznaczenie po kolejnych 24 godzinach. Jeżeli też w tym przypadku nie stwierdzono istotnej różnicy, podaje się 500 mg pirydoksyny (300 mg u niemowląt)^[13]. Niemowlęta nie powinny otrzymać więcej niż 300 mg pirydoksyny/dzień, ponieważ opisywano przypadki ostrej niewydolności oddechowej zagrażającej życiu spowodowanej pirydoksyną^[17][82].

Określenie nosicielstwa

Heterozygotyczni nosiciele mutacji w genie CBS mają zazwyczaj prawidłowy poziom całkowitej homocysteiny w osoczu na czczo, ale mogą mieć podwyższony poziom homocystyny w moczu. Stwierdzono, że po obciążeniu 100 mg metioniny u 71% heterozygotycznych nosicieli mutacji warunkującej B₆-niezależną postać homocystynurii i u 33% heterozygotycznych nosicieli mutacji odpowiadającej za B₆-zależny fenotyp choroby, poziom homocysteiny w osoczu jest nieprawidłowy^[83]. Przy wykonywaniu testu z obciążeniem metioniną należy rozważyć możliwość wystąpienia objawów niepożądanych^[84][85].

Rozpoznanie prenatalne

Istnieje teoretyczna możliwość wykrycia choroby w okresie prenatalnym^[13]. Zastosowanie mogłaby mieć amniocenteza między 15 a 18 tygodniem ciąży i oznaczenie aktywności CBS w hodowli amniocytów^[86], natomiast biopsja kosmówki nie jest przydatna, jako że w komórkach kosmówki prawidłowa aktywność enzymu jest bardzo niska^[87]. Wykazano także przydatność pomiaru aktywności CBS w bezkomórkowym płynie owodniowym^[88]. W bazie GeneTests Laboratory Directory nie znajduje się żadne laboratorium świadczące usługę prenatalnego rozpoznania homocystynurii: nie ma takiej potrzeby, ponieważ rozpoznanie choroby w okresie przedurodzeniowym nie daje dodatkowych możliwości terapeutycznych, a jedyna dodatkowa opcja jaką daje rozpoznanie choroby w tym okresie to terminacja ciąży^[13].

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa homocystynurii powinna obejmować inne przyczyny dyslokacji soczewki, opóźnienia rozwoju, wad kostnych, osteoporozy i incydentów naczyniowych, zwłaszcza w młodym wieku. Zwichnięcie soczewki występuje m.in. w zespole Marfana, zespole Weilla-Marchesaniego, hiperlizynemii, sulfocysteinurii; klatka piersiowa kurza jest cechą m.in. zespołu Marfana. Zespół Marfana powinien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej homocystynurii jako najbardziej zbliżony fenotypowo^[89]: diagnostyka laboratoryjna i badanie genetyczne przesądzają o właściwym rozpoznaniu.

Leczenie i zapobieganie powikłaniom

Obecnie istnieją trzy możliwości leczenia homocystynurii spowodowanej niedoborem aktywności CBS:

• podawanie pirydoksyny (witaminy B₆)
• dieta ubogometioninowa, bogata w cysteinę
• podawanie betainy.

Celem leczenia jest korekta nieprawidłowości biochemicznych, przede wszystkim kontrola poziomu homocysteiny w osoczu. Najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów rozpoznanych dzięki badaniom przesiewowym w okresie noworodkowym i u których wdrożono od razu leczenie, dzięki czemu poziom homocysteiny w osoczu utrzymany był poniżej poziomu 11 μmol/l (najlepiej < 5 μmol/l)^[90]. Nie ustalono dotąd, w jakim stopniu przebieg leczenia zależy od kontroli poziomu homocysteiny w osoczu.

Suplementacja pirydoksyny

U pacjentów z postacią homocystynurii odpowiadającej na pirydoksynę, prowadzi się dożywotnią suplementację witaminy B₆ w dawce około 200 mg/dzień^[13] lub w najniższej dawce mającej efekt terapeutyczny. Pirydoksyna może być także uwzględniona w leczeniu pacjentów z postacią niereagującą na pirydoksynę, w dawkach 100–200 mg/d.

Podawanie betainy

Betaina typowo podawana jest dwukrotnie w ciągu dnia w dawce podzielonej 6–9 g/dzień^[13], jednak optymalna dawka nie została określona^[91]. Betaina daje niewiele działań niepożądanych: jednym z nich jest nieprzyjemny zapach potu, mogący powodować niechęć pacjenta do przyjmowania leku^[13]; hipermetionimemia może też (rzadko) prowadzić do obrzęku mózgu (w przypadku gdy poziom metioniny w osoczu jest rzędu >1000 mol/l)^{[92][93][94][95]}. Betaina ma w USA status leku sierocego (orphan drug); w związku z rzadkością występowania homocystynurii produkcja leku jest kosztowna (w 2002 roku 5 g betainy kosztowało 45,35 funtów)^[96].

Zapobieganie powikłaniom

Ponieważ u kobiet w ciąży ryzyko zakrzepicy wzrasta, szczególnie w okresie poporodowym, rekomenduje się profilaktyczne leczenie przeciwkrzepliwe w trzecim trymestrze i okresie połogu. Zazwyczaj podaje się dożylnie heparynę drobnocząsteczkową przez ostatnie dwa tygodnie ciąży i pierwsze sześć tygodni po porodzie^[97]. Proponowano też podawanie małych dawek aspiryny w okresie ciąży.

Matczyna homocystynuria, w przeciwieństwie do matczynej fenyloketonurii, nie wydaje się mieć niekorzystnego wpływu na rozwój dziecka i nie wymaga ściślejszego kontrolowania poziomu homocysteiny w osoczu w okresie ciąży^[98][99]. Zaleca się kontynuację leczenia pirydoksyną i (lub) stosowanie diety ubogometioninowej^[13]. Betaina najprawdopodobniej także nie wywiera teratogennego efektu na płód i jej podawanie powinno być utrzymane^{[97][98][99][100][101]}.

Zaleca się też niestosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej przez kobiety chore na homocystynurię, ponieważ również sprzyjają nadkrzepliwości i zwiększają ryzyko zakrzepicy^[102].

Leczenie powikłań

Jednym z najpoważniejszych powikłań homocystynurii jest zwichnięcie soczewki. Stan ten leczony jest chirurgicznie^[103].

Rokowanie

Pacjenci z homocystynurią mają znacznie skrócony czas przewidywanego przeżycia; większość umiera w 3. dekadzie życia z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Badania przesiewowe

Jak dotąd, badania przesiewowe dotyczące ogółu ludności w kierunku homocystynurii wprowadzono w następujących krajach:

• Stanach Zjednoczonych (niektóre stany; zob. National Newborn Screening Status Report^[104])
• Wielkiej Brytanii
• Japonii (od 1977)^[105]
• Irlandii (od 1971)^[51]