քիմիական միացություն From Wikipedia, the free encyclopedia
Ցիկլոսպորին (անգլ․՝ Ciclosporin, cyclosporine կամ cyclosporin), կալցինևրին ֆերմենտի արգելակիչ, որը կիրառվում է իմունոսուպրեսիվ թերապիայում։ Ներմուծվում է օրալ (per os) կամ ներերակային ճանապարհով՝ ռևմատոիդ արթրիտի, փսորիազի, Կրոնի հիվանդության, նեֆրոտիկ համախտանիշի, էկզեմայի բուժման, ինչպես նաև օրգանների փոխպատվաստումից հետո՝ մերժման ռեակցիաները կանխարգելելու նպատակով[1][2]։ Աչքի կաթիլների ձևով կիրառվում է չոր աչքի համախտանիշի (լատին․՝ keratoconjunctivitis sicca) բուժման մեջ[3]։
Նույնացուցիչներ | |
---|---|
CAS համար | 79217-60-0&rn=1 59865-13-3, 79217-60-0 |
PubChem CID | 5284373 |
DrugBank | DB00091 |
CompTox Dashboard (EPA) | |
ECHA InfoCard | 100.119.569 |
Տարածված կողմնակի ազդեցություններից են զարկերակային ճնշման բարձրացումը, երիկամների ախտահարումը, մարմնի մազածածկույթի աճի արագացումը, գլխացավը, փսխումը[2]։ Ծանր կողմնակի ազդեցությունների շարքին են դասվում ինֆեկցիաների, լիմֆոմայի առաջացման բարձր ռիսկը, լյարդի ախտահարումը[2]։ Կողմնակի ազդեցությունների ռիսկը նվազեցնելու համար անհրաժեշտ է արյան մեջ պարբերաբար ստուգել պրեպարատի մակարդակը[2]։ Հղիության ընթացքում օգտագործումը կարող է բերել վաղաժամ ծննդաբերության, սակայն ցիկլոսպորինը չունի տերատոգեն ազդեցություն[4]։
Ցիկլոսպորինի ազդեցությունը զարգանում է ի հաշիվ լիմֆոցիտների ֆունկցիայի ընկճման[2]։ Այն կոմպլեքս է առաջացնում ցիկլոֆիլին սպիտակուցի հետ՝ արգելակելով կալցինևրինի ֆոսֆատազային ակտիվությունը, ինչն էլ իր հերթին բերում է T-լիմֆոցիտների կողմից արտադրվող բորբոքային ցիտոկինների քանակի նվազեցման[5]։
Ցիկլոսպորինն անջատվել է 1971 թվականին Tolypocladium inflatum սնկից և բժշկական պրակտիկա է անցել / բժշկության մեջ սկսել է կիրառվել 1983 թվականից[6]։ Այն ներառված է Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության հիմնական դեղամիջոցների ցանկում[7][8]։
Ցիկլոսպորինը ցուցված է կիրառել սրտի, երիկամի, լյարդի փոխպատվաստումից հետո օրգանների մերժման ռեակցիայի, ինչպես նաև ոսկրածուծի փոխպատվաստումից հետո «տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ» ռեակցիայի կանխարգելման նպատակով[9][10]։ Աչքի կաթիլների ձևով կիրառվում է Շյոգրենի համախտանիշի, մեյբոմյան գեղձերի դիսֆունկցիայի հետևանքով առաջացած չոր աչքի համախտանիշի բուժման համար[11]։
Բացի նշվածներից, ցիկլոսպորինը կարող է կիրառվել ծանր ատրոպիկ դերմատիտի, ռևմատոիդ արթրիտի, գանգրենոզ պիոդերմիայի, քրոնիկ եղնջացանի, սուր համակարգային մաստոցիտոզի, ոչ ինֆեկցիոն հետին կամ միջանկյալ ուվեիտի և այլ աուտոիմուն հիվանդությունների դեպքում[12][13]։ Հնարավոր է նաև ցիկլոսպորինի օգտագործումը ստերոիդ-կայուն խոցային կոլիտի բուժման նպատակով[14]։
Ցիկլոսպորինի կողմնակի ազդեցությունները ներառում են հիպերտրոֆիկ գինգիվիտ, մարմնի մազածածկույթի աճի արագացում, ցնցումներ, պեպտիկ խոց, պանկրեատիտ, տենդ, սրտխառնոց, փորլուծություն, դելիրիում, պարեսթեզիա, հիպերխոլեստերինեմիա, հիպերկալեմիա, շնչառության խանգարում, երիկամների և լյարդի ախտահարում, վիրուսային և սնկային օպորտունիստական հիվանդությունների հակում, զարկերակային հիպերտենզիա[15]։ Վերջինս պայմանավորված է նրանով, որ ցիկլոսպորինն առաջացնում է երիկամային անոթների սպազմ և մեծացնում է նատրիումի հետներծծումը։ Զարկերակային հիպերտենզիան կարող է սիրտանոթային միջադեպերի պատճառ դառնալ, այդ պատճառով երկարատև բուժման կարիք ունեցող հիվանդների դեպքում խորհուրդ է տրվում ցիկլոսպորինը կիրառել նվազագույն արդյունավետ դեղաչափով[16]։
Երիկամի փոխպատվաստումից հետո ցիկլոսպորինի կիրառումը կարող է առաջացնել արյան մեջ միզաթթվի քանակի բարձրացում, որոշ դեպքերում անգամ պոդագրա, որը պայմանավորված է կծիկային ֆիլտրացիայի արագության նվազմամբ։ Նման իրավիճակում ալտերնատիվ է ազաթիոպրինի կիրառումը, ինչը հնարավորություն է տալիս նվազեցնելու պոդագրայի զարգացման ռիսկը[17]։
Ցիկլոսպորինը դասվում է կանցերոգենների շարքին (IARC group 1 Carcinogens)[18]։ Առավել բարձր է մաշկի տափակաբջջային քաղցկեղի և ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի ռիսկը[19]։
Ցիկլոսպորինի հիմնական ազդեցության մեխանիզմը T-բջիջների ակտիվության իջեցնում է, որը տեղի է ունենանում ի հաշիվ կալցինևրինի ֆոսֆատազային ակտիվության և միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների բացման արգելակման։ Ցիկլոսպորինը կապվում է լիմֆոցիտների՝ մասնավորապես T-բջիջների ցիտոպլազմատիկ սպիտակուց ցիկլոֆիլինի (իմունոֆիլին) հետ։ Առաջացած ցիկլոսպորին-ցիկլոֆիլին կոմպլեքսն արգելակում է կալցինևրինը, որը պատասխանատու է ինտերլեյկինների տրանսկրիպցիայի ակտիվացման համար։ T-բջիջներում T-բջջային ընկալիչների ակտիվացումն ուղեկցվում է ներբջջային կալցիումի մակարդակի բարձրացմամբ, որն էլ իր հերթին կալմոդուլինի միջոցով ակտիվացնում է կալցինևրինը։ Այնուհետև կալցինևրինը դեֆոսֆորիլացնում է NF-AT տրանսկրիպցիոն գործոնը (T-բջիջներով ակտիվացած կորիզային գործոն), որը տեղափոխվում է T-լիմֆոցիտի կորիզ և ուժեղացնում IL-2-ի և այլ ցիտոկինների գեների տրանսկիպցիան[5]։ Ցիկլոսպորինը, խոչընդոտելով NF-AT-ի դեֆոսֆորիլացիան, նվազեցնում է T-լիմֆոցիտների ակտիվությունը, սակայն չի ազդում վերջիններիս ցիտոստատիկ ազդեցության վրա[20][21][22][23]։
Ցիկլոսպորինը կապվում է նաև միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների կազմի մեջ մտնող ցիկլոֆիլին D սպիտակուցի հետ՝ կանխելով անցուղիների բացումը։ Անցուղիները գտնվում են կարդիոմիոցիտների միտոքոնդրիումների թաղանթին[21][24]։ Անցուղիների կտրուկ և երկարատև բացումը փոխում է միտոքոնդրիալ ներքին թաղանթի թափանցերիությունը, ինչը հնարավորություն է տալիս պրոտոններին և մինչև 1.5կԴԱ մասնիկներին անցնել միտոքոնդրիումի ներքին թաղանթով։ Թափանցելիության նման փոփոխումը բերում է բջջային սթրեսի և դրա մահվան[25][26]։ Նման անցուղիների կարճաժամկետ բացումն ունի կարևոր ֆիզիոլոգիական դեր և ապահովում է միտոքոնդրիալ հոմեոստազը[27]։
Ցիկլոսպորինը կարող է կարգավորել ֆոկալ սեգմենտար գլոմերուլոսկլերոզի և մինիմալ փոփոխությունների հիվանդության արդյունքում առաջացած պրոտեինուրիան[28]։ Այն ընկճում է կալցինևրինով միջնորդավորված սինապտոպոդինի դեֆոսֆորիլացումը՝ պաշտպանելով այն կատեփսին L միջնորդված քայքայումից: Այսպիսով ցիկլոսպորինի հակապրոտեինուրիկ ազդեցությունը պայմանավորված է պոդոցիտներում սինապտոպոդիտի քանակի պահպանմամբ, ինչը ապահովում է կծիկային ֆիլտրացիոն պատնեշի ամբողջականությունը[29]։
Ցիկլոսպորինը 11 ամինաթթվից բաղկացած ցիկլիկ սպիտակուց է, որը պարունակում է բնության մեջ հազվադեպ հանդիպող մեկ D-ամինաթթու[30]։ Ի տարբերություն սպիտակուցների մեծ մասի՝ ցիկլոսպորինը չի սինթեզվում ռիբոսոմներով։
Օրգանիզմում պրեպարատի մետաբոլիզմի արդյունքում առաջանում են մի քանի մետաբոլիտներ՝ ցիկլոսպորին B, C, D, E, H և L, որոնք ունեն ցիկլոսպորինի իմունոսուպրեսիվ ազդեցության 10 %-ը և ավելի հեպատոտոքսիկ են։ Այլ մետաբոլիտներ ևս անջատվել են, սակայն դրանք բավարար ուսումնասիրված չեն։[31]
Ցիկլոսպորինը սինթեզվում է ցիկլոսպորին սինթետազով, որը ոչ ռիբոսոմային պեպտիդ սինթետազ է[32]։ Ֆերմենտը պարունակում է ադենիլացման, թիոլացման, կոնդենսացման և N-մեթիլտրանսֆերազային դոմեններ։ Ադենիլացման դոմենը պատասխանատու է սուբստրատի ճանաչման և ակտիվացման, թիոլացման դոմենը՝ ադենիլացված ամինաթթուների և ֆոսֆոպանտետեինի միջև կովալենտ կապերի առաջացման, իսկ կոնդենսացման դոմենը՝ պեպտիդային շղթայի երկարացման համար: Ցիկլոսպորին սինթետազի սուբստրատներն են L-վալինը, L-լեյցինը, L-ալանինը, գլիցինը, 2-ամինոբութիրաթթուն, 4-մեթիլթրեոնինը և D-ալանինը, որը ցիկլոսպորինի կենսասինթեզի մեկնարկային ամինաթթուն է[33]: Նախ ցիկլոսպորին սինթետազի ադենիլացման դոմենում կատարում է ամինաթթուների ացիլ-ադենիլացում, այնուհետև թիոլացման դոմենում ամինաթթուները կովալենտ կապերով միանում են ֆոսֆոպանտետեինին։ Որոշ ամինաթթուների S-ադենոզիլմեթիոնինով ենթարկվում են N-մեթիլացման: Ցիկլացման փուլում ցիկլոսպորինն ազատվում է ֆերմենտից[34]։ L-ալանինի ռասեմիզացումը D-ալանինի կատարվում է ալանին ռասեմազով: Ցիկլոսպորինի սինթեզին մասնակցում են նաև այլ ֆերմենտներ[35]։
Ցիկլոսպորինի զանգվածային արտադրությունն իրականացվում է Tolypocladium inflatum սնկի միջոցով։ Ցիկլոսպորինի կենսասինթեզի գեները խմբավորված են 12 գենային կլաստերում, որոնցից են SimA-ն՝ ցիկլոսպորին սինթետազ, SimB-ն՝ ալանին ռասեմազ, SimG-ն՝ պոլիկետիդ սինթետազ և այլ[36]։
Ցիկլոսպորին արտադրող սնկի շտամերն անջատվել են Նորվեգիայից և Վիսկոնսից (ԱՄՆ) վերցված հողի նմուշներից 1970 թվականին՝ Sandoz (այժմ՝ Novartis) դեղագործական ընկերության աշխատակիցների կողմից։ Արտադրության մեջ ներկայումս կիրառվում է Նորվեգական շտամը[37]։
Ցիկլոսպորինի իմունոսուպրեսիվ ազդեցությունը հայտնաբերվել է 1972 թվականի հունվարի 31-ին՝ Հարթման Ֆ. Ստաչելինի կողմից Sandoz-ում[37][38][39]: Այնուհետև 1976 թվականին նույն ընկերությունում հայտնաբերվել է քիմիական կառուցվածքը[40][41]։ Փոխպատվաստումից հետո օրգանների մերժման ռեակցիայի կանխարգելման նպատակով դեղի կիրառման արդյունավետությունն ապացուցել է Ռ. Կալնը՝ երիկամի փոխպատվաստման օրինակով[42]։ Առաջին անգամ բուժական նպատակով ցիկլոսպորինը կիրառվել է 1980 թվականի մարտի 9-ին[43], որից հետո 1983 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատել է ցիկլոսպորինի կլինիկական կիրառումը[43][44][45][46]:
Ցիկլոսպորինը վատ է լուծվում ջրում, այդ պատճառով դեղաձևերը սուսպենզիաների և էմուլսաների տեսքով են։ Sandimmune-ը հանդիսանում է առաջին թողարկված պրեպարատը և իրենից ներկայացնում է փափուկ ժելատինե պատիճ` per os և լուծույթ ներերակային ներմուծման համար[9]։ Մեկ այլ դեղաձև է Neoral-ը, որը ևս թողարկվում է փափուկ ժելատինե պատիճների և լուծույթի ձևով։ Այն իրենից ներկայացնում է միկրոէմուլգացված պրեպարատ[10][47][48][49]։
Ցիկլոսպորինը թողարկվում է նաև այլ վաճառքային անուններով՝ Cicloral (Sandoz/Hexal-ից), Gengraf (Abbott-ից), Deximune (Dexcel Pharma-ից) և այլն։ 2002 թվականից թողարկվում է Restasis թողարկային անվամբ տեղային կիրառման ցիկլոսպորին, որը կիրառվում է չոր աչքի համախտանիշի բուժման համար[11]։ Ikervis-ը համարվում է Restasis-ի անալոգ պրեպարատը[50]։ Ինհալացիոն դեղաձևերը ներկայումս կլինիկական փորձարկման փուլում են և իրենցից ներկայացնու են պրոպիլենգլիկոլային լուծույթ և լիպոսոմալ դիսպերսիա[51]։
Ներկայումս ուսումնասիրվում է ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցությունը և գլխուղեղի տրավմաների դեպքում նեյրոնների վնասման աստիճանը մեղմելու նպատակով հնարավոր կիրառությունը։ Հետազոտությանը ներառված դեղաձևերից է NeuroSTAT-ը, որի բանաձևում կրեմոֆորի և էթանոլի փոխարեն կիրառվում է լիպիդային էմուլգացված հիմք։ Հետազոտությունների առաջին փուլում ապացուցվել է Sandimmune-ի և NeuroSTAT-ի բիոէկվիվալենտությունը[52]։ Պրեպարատի առավելություններից է կրեմոֆորի և էթանոլի նկատմամբ գերզգայունության ռեակցիաների բացակայությունը[53]։
Կենդանիների վրա կատարված հետազոտությունները ցիկլոսպորինի նեյրոպրետեկտիվ ազդեցությունը հաստատող դրական արդյունքներ ունեն[54]։ Դա պայմանավորված է միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների պաշարմամբ, քանի որ վերջիններս իրենց դերն ունեն գլխուղեղի տրավմաների և նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների հետևանքով նեյրոնների վնասման մեջ։ Ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցությունը բացահայտվել է 1990-ական թվականներին՝ Էկսիլ Էլմերի և Հիրոուկի Ուչինոյի կողմից, բջջիջների փոխպատվաստումն ուսումնասիրելու ընթացքում, երբ դիտվել է արյուն-ուղեղային պատնեշն անցնելիս ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցություն[55][56]։
Սրտանկանի հիպերտրոֆիայի առաջացման մեխանիզմը դեռևս լիարժեք բացահայտված չէ։ Նրա առաջացման հայտնի մեխանիզմներից մեկը կալցինևրին միջնորդված է, և հենց սրանով է պայմանավորված ցիկլոսպորինի հնարավոր կիրառումը հիպերտրոֆիկ կարդիոմիոպաթիայի դեպքում[57]։
Սրտամկանում ի պատասխան իշեմիայի տեղի է ունենում ներբջջային կալցիումի քանակի ավելացում, որի նպատակը սրտի կծկումների հաճախականության մեծացնում է։ Սակայն կալցիումի մեծ քանակը բերում է նաև միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների ոչ ադեկվատ բացման, ինչն էլ իր հերթին առաջացնում է սրտամկանի հիպերտրոֆիա և սրտի ֆունկցիայի նվազում[21][22][24]։
Բացի նշված մեխանիզմներից ցիկլոսպորինի ազդեցությունը դրսևորվում է նաև ցիկլոֆիլին D միջնորված ցիտոքրոմ C սպիտակուցի քանակի նվազմամբ, որը բջիջների ապոպտոզի խթան է հանդիսանում[21][24][58]։
Դեղը հաստատված է ԱՄՆ-ում՝ շների ատոպիկ դերմատիտի բուժման համար[59]:Կիրառվում է ավելի ցածր դեղաչափերով, քան մարդկանց դեպքում, որի շնորհիվ դիտվում են ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ: Մեկ այլ դեղաձև է Optimune-ը, որն իրենից ներկայացնում է ակնաբուժական քսուք: Շների համար ցիկլոսպորինի ցուցումներ են նաև ճարպագեղձերի աուտոիմուն բորբոքումը, պեմֆիգուսը (աուտոիմուն վեզիկուլոբուլյոզ մաշկային հիվանդություն), աղիների բորբոքային հիվանդությունները, անալ ֆուրունկուլոզը և միասթենիան[59][60]։
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.