Resistencia a antibióticos
From Wikipedia, the free encyclopedia
From Wikipedia, the free encyclopedia
A resistencia a antibióticos é a resistencia que adquiren as bacterias a un antibiótico ao que normalmente eran sensibles de forma natural. A resistencia a antibióticos forma parte dun concepto máis amplo que é a resistencia a antimicrobianos, que se aplica a todos os microbios e a outras substancias antimicrobianas,[2][3] e que se define como a capacidade adquirida por un microorganismo de resistir os efectos dun axente quimioterapéutico ao que é sensible habitualmente.[4] Algunhas bacterias son insensibles a certos antibióticos de forma natural (por exemplo, unha bacteria que non ten parede, como un micoplasma, é insensible a un antibiótico que afecte á parede). Outros modos de facerse resistentes é por medio de mutacións; ou por adquirir resistencia cedida por outra especie ou cepa bacteriana (por exemplo, pode pasarlle un plásmido con xenes de resistencia).[5] A resistencia pode aparecer espontaneamente debido a mutacións aleatorias que aparecen de repente; ou máis comunmente por unha selección gradual co tempo, e a causa do mal uso de antibióticos e antimicrobianos.[6] Os microbios resistentes son máis difíciles de tratar, e requiren o uso de medicamentos alternativos ou de altas doses, o que pode ser máis custoso e ter máis efectos tóxicos. Os microbios resistentes a múltiples antimicrobianos denomínanse resistentes a multifármacos ou drogas; ou ás veces, informalmente, superbmicrobios ou superbichos.[7] A resistencia antimicrobiana é responsable dun aumento de millóns de mortes ao ano,[8] e está xerando unha crecente preocupación en medicina. Hai agora unhas poucas infeccións que son completamente intratables debido á resistencia. Todas as clases de microbios desenvolven resistencia; nos fungos hai resistencia a antifúnxicos; nos virus hai resistencia a antivirais (e ademais son resistentes a todos os antibióticos de forma natural); nos protozoos hai resistencia a antiprotozoarios; e nas bacterias hai resistencia a antibióticos.
Os antibióticos só deberían utilizarse cando é necesario por prescrición dos profesionais da saúde.[9] O prescritor debería seguir os cinco principios para a administración de fármacos: que sexa o paciente adecuado, o fármaco adecuado, a dose correcta, a ruta correctra, e o tempo correcto.[10] Son preferibles os antibióticos de curto espectro aos de amplo espectro sempre que sexa posible, xa que atacar de forma efectiva e axeitada a organismos específicos é menos probable que cause resistencia.[11] Deberían facerse cultivos antes do tratamento sempre que sexa indicado e o tratamento debería cambiarse baseándose nos datos de susceptibilidade.[12][13] Para as persoas que teñen que tomar estes medicamentos en casa a información sobre o seu uso correcto é esencial. A hixiene e desinfección durante os coidados sanitarios é moi importante para evitar o espallamento de patóxenos e a necesidade de usar antibióticos.[12]
O aumento da resistencia aos antimicrobianos pode atribuírse a tres causas: uso incorrecto dos antibióticos na poboación humana; na poboación animal; e o espallamento de cepas resistentes entre fontes humanas e non humanas.[6] Os antibióticos incrementan a presión selectiva en poboaciósns bacterianas, causando que as bacterias vulnerables morran, pero as bacterias resistentes sobreviven e seguen crecendo, polo que se incrementa progresivamente a porcentaxe de bacterias resistentes na poboación, e é máis probable que a seguinte infección sexa causada por unha bacteria resistente. Conforme a resistencia aos antibióticos se está facendo máis común hai unha maior necesidade de tratamentos alternativos, con novas terapias antibióticas, aínda que o desenvolvemento de novos antimicrobianos é raro.[14] Hai moitos programas nacionais e internacionais que monitorizan os programas sobre a ameaza da resistencia microbiana aos fármacos. Exemplos de bacterias resistentes incluídas neste programa son: Staphylococcus aureus resistente á meticilina (SARM), S. aureus resistente á vancomicina, bacterias produtoras de beta-lactamase de espectro ampliado (ESBL), Enterococcus resistente á vancomicina, Acinetobacter baumannii resistente a multifármacos.[15]
Un informe da Organización Mundial da Saúde (OMS) de abril de 2014 indicaba o seguinte: "esta seria ameaza xa non é unha predición para o futuro, está ocorrendo xa agora en todas as rexións do mundo e ten o potencial de afectar a calquera, de calquera idade, en calquera país. A resistencia a antibióticos (cando a bacteria cambia, os antibióticos xa non funcionan en persoas que os necesitan para tratar infeccións) é agora unha grande ameaza para a saúde pública."[16] Para favorecer a acción colectiva contra esta ameaza propuxéronse tratados internacionais sobre a resistencia antimicrobiana.[17] Os países máis pobres son os máis afectados por esta ameaza.[9]
A OMS define a resistencia antimicrobiana como unha resistencia do microorganismo ao fármaco antimicrobiano que antes servía para tratar eficazmente a infección por ese microorganismo.[3] Unha persoa non pode facerse resistente aos antibióticos, xa que a resistencia é unha propiedade do microbio que infecta a esa persoa.[19]
A existencia de bacterias resistentes aos antibióticos é anterior ao uso médico de antibióticos;[20][21][22] pero o aumento do uso de antibióticos fixo que moitas bacterias se fixesen resistentes polo proceso de presión evolutiva.[23][24]
Entre as razóns do aumento do uso de antibióticos están:
O uso de antibióticos na alimentación do gando a baixas doses para promover o seu crecemento é ou era unha práctica aceptada en moitos países industrializados e sábese que iso fai incrementar os niveis de resistencia.[26][27] A liberación de grandes cantidades de antibióticos no ambiente durante a súa fabricación farmacéutica por medio dunha eliminación inadecuada de augas residuais incrementa o risco de que as cepas resistentes se desenvolvan e espallen.[28][29] Non se sabe con certeza se os xabóns e outros produtos con antibacterianos contribúen á resistencia a antibióticos, pero son desaconsellados por outras razóns.[30][31]
O incremento da resistencia baceriana está ligado ao volume de antibióticos prescrito, e con non seguir exactamente as instrucións da prescrición (non seguir o tratamento ata o final).[32] As prescricións inadecuadas de antibióticos atribúense a varias causas, incluíndo que os pacientes insisten en solicitar ao médico a súa prescrición, que os médicos os prescriben cando non teñen tempo de explicar por que non son necesarios, ou porque os prescriben por cautela por razóns médicas ou legais.[33]
Considérase que a metade dos antibióticos usados en humanos son innecesarios e inapropiados.[6] Por exemplo, segundo o resultado dun estudo, a terceira parte da xente cre que os antibióticos son efectivos contra o catarro común,[34] e os catarros son unha das razóns comúns para prescribir antibióticos[35] malia que é unha enfermidade vírica e os antibióticos son inútiles contra os virus.[36][37]
A resistencia a antibióticos increméntase coa duración do tratamento; por tanto, con tal de que se manteña o mínimo efectivo, os tratamentos curtos con antibióticos é probable que diminúan as taxas de resistencia, reduzan os custos, e teñan mellores resultados e menores complicacións.[11] Hai tratamentos curtos para a pneumonía adquirida na comunidade[38] peritonite bacteriana espontánea,[39] infeccións pulmonares en coidados intensivos,[40] o denominado abdome agudo,[41] infeccións do oído medio, sinusite e infeccións de garganta,[42] e lesións intestinasis penetrantes.[43][44] Nalgunhas situacións un tratamento curto pode que non cure a infección pero tampouco un tratamento longo.[45][46] Como o paciente pode sentirse mellor antes de que a infección sexa erradicda, os médicos poden darlle instrucións para que saiba cando é seguro deixar de tomalos. Algúns investigadores avogan porque os médicos usen tratamentos curtos con antibióticos, e reavalíen o paciente uns días despois, e paren o tratamento se xa non hai síntomas de infección.[47]
Certas clases de antibióticos orixinan máis resistencia que outras. Por exemplo, obsérvanse maiores taxas de infeccións por SARM cando se usan glicopéptidos, cefalosporinas, e quinolonas.[48][49] As cefalosporinas e especialmene as quinolonas e a clindamicina, é máis probable que faciliten a colonización por Clostridium difficile.[50][51]
Certos factores que se dan en unidades de coidados intensivos como a aplicacion de ventilación mecánica e múltiples enfermidades subxacentes tamén parecen contribuír á resistencia baceriana cando se usan antibióticos.[52] Unha mala hixiene do persoal do hospital foi asociada co espallamento de organismos resistentes.[53][54]
Os factores sociais, como a violencia estrutural ou pobreza en certas rexións afecta aos programas de tratamento de cepas resistentes.[55]
A Organización Mundial da Saúde concluíu que o uso inapropiado de antibióticos na cría de animais contribúe á emerxencia e espallamento de xermes resistentes a antibióticos, e que o uso de antibióticos nos alimentos animais como promotores do crecemento dos animais debería ser restrinxido.[56] A Organización Mundial para a Saúde Animal, á que pertencen 180 países, engadiu ao Código de Saúde de Animais terrestres unha serie de directrices con recomendacións aos seus membros para a creación e harmonización de programas de vixilancia e monitorización nacionais da resistencia antimicrobiana,[57] monitoring of the quantities of antibiotics used in animal husbandry,[58] e recomendacións que aseguran un uso apropiado e prudente das substancias antibióticas. Outras directrices animan a implantar metodoloxías que axuden a establecer os factores de risco asociados e avalíen o risco da resistencia a antibióticos.[59]
En moitos países está ou estaba permitido dar alimentos con antibióticos ao gando. Por exemplo, nos Estados Unidos, en 2013[60], o 80 % dos antibióticos que se vendían eran para usalos co gando (ver a regulación legal actual máis abaixo en Prevención/Regulación do uso en animais). A maioría destes antibióticos se lle daban a animais que estaban sans. Unha práctica normal é mesturar antibióticos coa comida do animal para promocionar que estean en condicións saudables e favorecer así o crecemeto do animal,[61] o que produce maiores beneficios económicos.[27][62] Este uso dos antibióticos en animais está en gran medida implicado na emerxencia da resistencia a antibióticos dos microorganismos.[6][63] O uso de antibióticos en animais pode clasificarse en terapéutico, profiláctico, metafiláctico, e para a promoción do crecemento.[64] Aínda que todos estes usos favorecen a resistencia, os usos non terapéuticos expoñen a grandes cantidades de animais, e, por tanto, de bacterias, durante períodos detempo máis longos, e a doses máis baixas, polo que son especialmente preocupantes.
Algúns antibióticos que se usan en animais non se usan en humanos, como os ionóforos usados en ruminantes,[66] Outros úsanse tanto en animais coma en humanos, como a penicilina e algunhas formas de tetraciclina.[67] Historicamente, preocupou máis as doses que quedasen de antibióticos nos alimentos animais de consumo humano (carne, leite, ovos) que os efectos da resistencia a antibióticos.
En investigacións realizadas demostrouse nalgúns casos unha ocasional transmisión de bacterias resistentes de animais a humanos. As bacterias resistentes poden ser transmitidas de animais a humanos de tres maneiras: ao consumir alimentos de orixe animal, por contacto directo estreito, ou a través do ambiente.[68] Na primeira vía os métodos de conservación dos alimentos axudan a eliminar ou reducir a presenza de bacterias. Non obstante, Na maioría dos casos os patóxenos humanos resistentes orixináronse nos humanos e hai poucos casos de transferencias de animais a humanos.[69][70]
A resistencia das bacterias a antibióticos por causas naturais é común.[71] Os xenes de resistencia aos antibióticos, igual que os propios antibióticos son antigos, e utilizábanos os microorganismos para competir uns contra outros.[72]:457–461 Moitas bacterias do solo non patóxenas viven nun ambiente onde hai fungos e outros microorganismos que producen antibióticos, e a posesión de plásmidos con xenes de resistencia dálle vantaxe ás bacterias. Os xenes que confiren resistencia denomínanse resistoma ambiental.[71] Estes xenes poden ser transferidos desde as bacterias que non causan enfermidades a outras que si, orixinando unha resistencia a antibióticos clinicamente significativa.[71] En 1952 observouse que existían bacterias resistentes á penicilina antes da utilización médica da penicilina;[73] e tamén se comprobou que había resistencia preexistente á estreptomicina.[74] En 1962, detectouse a presenza de penicilinase en endósporas dormentes de Bacillus licheniformis, revividas de solo seco entre raíces das plantas, conservadas desde 1689 no Museo Británico.[75][76][77] Seis cepas de Clostridium, atopadas nos intestinos dos cadáveres de dous membros da expedición Franklin (que morreron nos xeos do Ártico arredor de 1845) mostraron resistencia á cefoxitina e clindamicina.[78] A penicinilase debeu orixinarse como un mecanismo de defensa das bacterias nos seus hábitats, como no caso da bacteria rica en penicinilase Staphylococcus aureus, que viven co fungo produtor de penicilina Trichophyton, aínda que isto pode ser circunstancial.[77] A busca do antepasado da penicinilase centrouse nunha clase de proteínas que deben ser a priori capaces de combinarse especificamente coa penicilina.[79] A resistencia á cefoxitina e clindamicina á súa vez foi atribuída ao contacto de membros da mencionada expedición con microorganismos que as producen de forma natural ou por mutación aleatoria nos cromosomas de cepas de Clostridium.[78] Hai probas de que os metais pesados e outros contaminantes poden coseleccionar as bacterias resistentes a antibióticos, xerando unha fonte constante deles en pequenas cantidades.[80]
A resistencia a antibióticos é un problema cada vez máis grave para os humanos e a vida silvestre en ambienes terrestres e acuáticos. A este respecto, a contaminación do medio ambiente, especialmente a través de "puntos quentes" como as augas residuais de hospitais e urbanas non tratadas, é un problema crecente de saúde pública.[81] Os antibióticos levan contaminando o ambiente desde a súa introdución por medio do lixo humano (restos de medicamentos, gandería), de animais, e da industria farmacéutica.[82] Xunto co lixo, van tamén bacterias resistentes, polo que se introducen así no medio ambiente. A medida que as bacterias se replican rapidamente, as bacterias resistentes que entran no ambiente replican os seus xenes de resistencia a medida que continúan dividíndose. Ademais, as bacterias que portan xenes de resistencia teñen a capacidade de espallar eses xenes cedéndoos a outras especies por transferencia horizontal de xenes. Por tanto, mesmo se o antibiótico específico xa non se está a introducir no medio ambiente, os xenes para a resistencia a antibióticos persistirán grazas a estas bacterias.[82] A resistencia a antibióticos está estendida en bacerias de vertebrados mariños e eles poden ser un importante reservorio de bacterias resistentes no ambiente mariño.[83]
En 2014, a OMS fixo as seguintes recomendacións:[16]
A duración do tratamento con antibióticos debería estar baseada na infección concreta e outros problemas de saúde que teña o paciente. Certas infeccións requiren tratamentos longos índa que a persoa xa se sinta ben. Noutras é apropiado parar o tratamento relativamente pronto en certos casos.[11]
Os Países Baixos teñen a taxa máis baixa de prescrición de antibióticos da OCDE, de só 11,4 doses diarias definidas (DDD) por cada 1.000 persoas e por día en 2011. Alemaña e Suecia tamén teñen taxas de prescrición baixas, e a taxa de Suecia foi declinando desde 2007. Ao contrario, Grecia, Francia e Bélxica teñen altas taxas de prescrición de máis de 28 DDD.[84] Non está claro se as probas virais rápidas afectan ao uso de antibióticos en nenos.[85]
ResistanceOpen é un mapa global de resistencia a antimicrobianos desenvolvido por HealthMap, que mostra datos agregados sobre resistencia antimicrobiana a partir de datos proporcionados polos usuarios e dispoñibles publicamente.[86][87] O sitio web pode mostrar datos nun raio de 25 millas (~33,6 km) arredor da localización. Os usuarios poden enviar datos de antibiogramas de hospitais e laboratorios. Os datos europeos danse na EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), que forma parte do ECDC. O ResistanceMap do Centro para a Dinámica de Enfermidades, Economía e Políticas (CDDEP), tamén proporciona datos sobre resistencia antimicrobiana a nivel global.[88]
O uso excesivo de antibióticos converteuse nun dos factores que máis contribúe ao desenvolvemento de resistencia a antibióticos. Desde o comezo da era dos antibióticos, os antibióticos foron usados para tratar un amplo rango de enfermidades.[89] O principal problema é que os médicos moitas veces prescriben antibióticos a pacientes mal informados que cren que os antibióticos poden curar case todas as enfermidades, incluíndo infeccións virais como o catarro común. Nunha análise sobre prescricións de fármacos, ao 36% dos individuos con catarro ou unha infección das vías respiratorias superiores (ambas de orixe viral) se lles prescribiran antibióticos.[90] Estas prescricións o único que fan é incrementar o risco dun maior desenvolvemento de bacterias resistentes a antibióticos.
Hai crecentes chamamentos públicos para que se faga unha acción colectiva global para enfrontarse a esta ameaza, con propostas para asinar un tratado internacional sobre a resistencia antimicrobiana, pero aínda non se puxo en práctica. Un sistema desta natureza proporcionaría un mellor coñecemento das áreas con alta resistencia e a información necesaria para a avaliación de programas e outros cambios para loitar contra o problema. Algúns países, como Estados Unidos, lanzaron en marzo de 2015 un plan nacional para combter as bacterias resistentes a antibióticos, manter a eficacia dos antibióticos que xa están no mercado e desenvolver novos antibióticos e vacinas.[91]
A Organización Mundial da Saúde promocionou a primeira Semana Mundial de Concienciación sobre os Antibióticos entre o 16 e o 22 de novembro de 2015. O obxectivo desta semana é incrementar a preocupación mundial sobre este problema e promover o correcto uso de antibióticos en todos os campos para previr o desenvolvemento de máis resistencias no futuro.[92]
Os microorganismos non desenvolven resistencia a vacinas porque estas o que fan é potenciar o sistema inmunitario do corpo, mentres que un antibiótico funciona separadamente das defensas normais do corpo. Ademais, se se incrementa o uso de vacinas, hai probas de que as cepas con resistencia a antibióticos diminuirán; a necesidade de usar antibióticos descenderá a medida que as vacinas impidan que se produza a infección.[93] Porén, as mutacións en certos virus xeran novas cepas que poden escapar da inmunidade inducida das vacinas; por exemplo, é necesario preparar unha vacina distinta cada ano contra o virus da gripe, específica para os antíxenos que ten a cepa do virus que se está estendendo ese ano. Tamén ocorre isto con lgunhas bacterias, como os Staphylococcus.[94]
propuxéronse terapias alternativas nas cales se toman rotativamente dous ou tres antibióticos en vez de tomar un só antibiótico, xa que as bacterias que resisten un antibiótico son matadas ao tomar o seguinte antibiótico. Fixéronse estudos que indican que este método reduce a taxa á que xorden bacterias resistentes in vitro.[95]
Desde o descubrimento dos antibióticos, os esforzos de investigación e desenvolvemento (I+D) realizados proporcionaron novos fármacos a tempo para tratar as bacterias que se volveran resistentes aos vellos antibióticos, pero na década de 2000 creceu a preocupación porque este desenvolvemento se estaba facendo máis lento e algúns pacientes poderían quedar sen opcións de tratamento. Outra preocupación é o crecente risco de infeccións rebeldes en ciruruxía.[96] Certos tratamentos poden ter importantes efectos secundarios; por exemplo, o tratamento da tuberculose resistente a multidrogas pode causar xordeira ou incapacidade psicolóxica.[97] A crise potencial é o resultado dunha marcada diminución dos esforzos de I+D na industria.[98] O escaso financiamento da investigación sobre antibióticos empeorou a situación.[60][98] A industria farmacéutica ve poucos incentivos en investir en antibióticos porque son investimentos de gran risco en comparación con outros fármacos e os beneficios financeiros son probablemente menores que o custo do desenvolvemento do antibiótico.[99] En 2011, Pfizer, unha das últimas grandes compañías farmacéuticas que desenvolveron novos antibióticos, cesou neste esforzo de investigación primaria, mencionando que había un escaso beneficio para os accionistas comparado cos fármacos para enfermidades crónicas.[100] Porén, as compañías farmacéuticas pequenas e medias aínda seguen activas na investigación de novos antibióticos.
Nos Estados Unidos unha modificación legal permite que a FDA aprobe o uso dos antibióticos e antifúnxicos necesarios para as infeccións resistentes que poden ser mortais baseándose en datos de pequenos ensaios clínicos.[96][101] Os Centros para a Prevención e Control de Enfermidades (CDC) reforzarán a monitorización do uso de antibióticos para cepas resistentes en enfermidades potencialmente mortais, e farán públicos os datos.[102][103][104][105][106] Os Institutos Nacionais da Saúde dos Estados Unidos incrementaron os fondos para a investigación nese campo no período de 2013 a 2019.[107].[108]
Unha das causas principais da resistencia a antibióticos é o incremento da actividade de bombeo dos transportadores ABC microbianos, os cales diminúen a concentración do fármaco dentro da célula microbiana. Inhibidores dos transportadores ABC que poden usarse en combinación cos antibióticos están sendo comprobados en ensaios clínicos e están dispoñibles para tratamentos terapéuticos.[109]
En 1997, os ministros de sanidade da Unión Europea votaron a prohibición do uso da avoparcina e outros catro antibióticos para promover o crecemento animal a partir de 1999.[110] En 2006 fíxose efectiva a prohibición do uso de antibióticos en produtos para a alimentación humana, coa excepción de dous antibióticos en alimentación avícola.[111] En Escandinavia, hai probas de que a prohibición fixo que houbese unha menor prevalencia da resistencia a antibióticos en poboacións de bacterias animais (non perigosas).[112] En 2004, varios países europeos conseguiron un declive na resistencia antimicrobiana en enfermidades humanas ao limitaren o uso de antimicrobianos na agricultura e industrias alimentarias sen poñer en perigo a saúde animal ou os custos económicos.[113]
A FDA determinou en 1977 que hai probas do xurdimento de cepas de bacterias resistentes a antibióticos no gando. Con todo, a práctica de permitir a venda sen receita a particulares de antibióticos para uso animal continuou en todos os estados. En 2006 prohibiuse o uso de fluoroquinolona en avicultura.[114]
Despois de varias sentenzas, cambios legais e programas oficiais inicialmente volutarios,[115][116][117] en 2013 a FDA anunciou que se comezarían a dar os pasos para eliminar gradualmente o uso de antibióticos que teñen o obxectivo de promover o crecemento dos animais.[60][118] Ante a crecente preocupación dos consumidores por este uso dos antibióticos algunhas compañías adiantáronse introducindo no mercado produtos animais "libres de antibióticos".[119]
Os catro principais mecanismos polos cales os microorganismos adquiren resistencia aos antibióticos son:
A resistencia antibióticos pode ser o resultado da transferencia horizontal de xenes,[123] e tamén de mutacións puntuais non ligadas no xenoma do patóxeno a unha taxa de 1 por cada 108 por replicación cromosómica. As mutacións son raras pero o feito de que a bacteria se reproduza a unha taxa tan alta permite que o efecto sexa significativo. Unha mutación pode producir un cambio no sitio de unión do antibiótico, que pode permitir que o sitio siga funcionando axeitadamente a pesar da presenza do antibiótico ou impedir a unión do antibiótico ao sitio. A proteína bacteriana LexA pode xogar un papel clave na adquisición de mutacións bacterianas dando resistencia a quinolonas e á rifampicina. Os danos no ADN inducen o xene SOS represor LexA a sufrir unha actividade autoproteolítica. Isto inclúe a transcrición de xenes que codifican a Pol II, Pol IV, e Pol V, que son tres ADN polimerases non esenciais necesarias para a mutación en resposta aos danos no ADN.[124] A acción antibiótica contra o patóxeno pode considerarse unha presión ambiental. Aquelas bacterias que teñen unha mutación que lles permite sobrevivir e reproducirse, persisten. Despois estas poden transmitir este trazo á súa descendencia, o que orixina a formación dunha colonia completamente resistente. Aínda que estas mutacións cromosómicas poden parecer beneficiosas para a bacteria ao proporcionaren resistencia a antibióticos, tamén supoñen un custo en fitness. Por exemplo, unha mutación ribosómica pode protexer unha célula bacteriana cambiando o sitio de unión do antibiótico pero tamén fará máis lento o proceso de síntese proteica.[120] Adicionalmente, un estudo comparou especificamente a fitness global das cepas resistentes a anibióticos de Escherichia coli e Salmonella typhimurium coas súas cepas que reverteron a mutación sensibles ao fármaco. Observouse unha redución da fitness global nas cepas resistentes a antibióticos, especialmente en taxa de crecemento.[125]
Coñécense tres mecanismos de resistencia á fluoroquinolona. Poden actuar algúns tipos de bombas de efluxo para diminuír a concentración de quinolona intracelular.[126] En bacterias gramnegativas, os xenes de resistencia mediados por plásmidos producen proteínas que poden unirse á ADN xirase, protexéndoa da acción das quinolonas. Finalmente, as mutacións en sitios clave da ADN xirase ou topoisomerase IV poden diminuír a súa afinidade de unión ás quinolons, diminuíndo a efectividade do fármaco.[127]
A resistencia a antibióticos pode tamén ser introducida artificialmente nun microorganismo por medio de protocolos de laboratorio, ás veces usando un marcador seleccionable para examinar os mecanismos de transferencia de xenes ou para identificar os individuos que absorberon un fragmento de ADN que incluía xenes de resistencia e outros xenes de interese. Un recente estudo demostrou que o grao de transferencia horizontal de xenes en Staphylococcus é moito maior do que previamene se pensaba, e comprende xenes con funcións que non só son a resistencia a antibióticos e virulencia, e non sempre son xenes situados dentro de elementos xenéticos móbiles.[128]
Durante moito tempo pensouse que para que un microorganismo se fixese resistente a antibióticos, debía estar nunha gran poboación. Porén, descubrimentos recentes indican que non hai necesidade de que existan grandes poboacións de bacterias para que apareza resistencia. Pequenas poboacións de E. coli nun gradiente de antibióticos poden facerse resistentes. Calquera ambiente heteroxéneo con respecto a un nutriente e gradientes de antibióticos pode facilitar o desenvolvemento de resistencia en pequenas poboacións bacterianas e isto tamén é certo para o corpo humano. Os investigadores hipotetizan que o mecanismo de desenvolvemento de resistencia está baseado en catro mutacións SNP no xenoma de E. coli producidos polo gradiente de antibióticos.
A resistencia a antibióticos pode estar codificada polo microorganismo no ADN cromosómico ou en plásmidos, chamdaos plásmidos R (de resistencia). A maioría das mutacións que se detectan en cultivos de laboratorio que foron antes sensibles a antibióticos encóntranse no ADN cromosómico, e adoitan ser modificacións da diana do antibiótico, pero na maioría das bacterias resistentes illadas de pacientes os xenes de resistencia están en plásmidos, que adoitan codificar encimas que inactivan o antibiótico, impiden que se incorpore ás células ou bombéano fóra. Moitos plásmidos R confiren resistencia a varios antibióticos.[4]
O Staphylococcus aureus é un dos principais patóxenos resistentes. Encóntrase en mucosas e na pel humana de arredor da terceira parte da poboación, e é extremadamente adaptable á presión dos antibióticos. Foi unha das primeiras bacterias nas que se encontrou resistencia á penicilina, xa en 1947, só catro anos despois de que o fármaco fose producido masivamente. Despois a meticilina pasou a ser o antibiótico de elección para tratala, pero despois foi substituída pola oxacilina debido á toxicidade renal significativa da anterior. O Staphylococcus aureus resistente á meticilina (SARM ou MRSA) foi detectado primeiro en Gran Bretaña en 1961, e agora é "bastante común" nos hospitais, e causou moitos casos mortais de sepse en Reino Unido en 1999. Por exemplo, a metade das infeccións por S. aureus nos Estados Unidos son resistentes á penicilina, meticilina, tetraciclina e eritromicina.
Esta crecente resistencia fixo que o único axente efectivo naquel momento fose a vancomicina. Porén, a mediados da década de 1990 empezaron a aparecer cepas con niveis de resistencia intermedios (4–8 μg/ml), denominados S. aureus glicopéptido intermedio (SAGI ou GISA, glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus) ou S. aureus vancomicina intermedio (SAVI ou VISA, vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus). O primeiro caso identificouse no Xapón en 1996, e esas cepas foron despois atopadas en hospitais en Inglaterra, Francia e os Estados Unidos. A primeira cepa documentada con resistencia completa á vancomicina (>16 μg/ml), denominada S. aureus resistente á vancomicina (SARV ou VRSA) apareceu nos Estados Unidos en 2002.[129] Porén, en 2011, probouse unha variante da vancomicina que se une ao peptidoglicano modificado con lactato e tamén á diana orixinal, e que ten potente actividade antimicrobiana.[130]
Unha nova clase de antibióticos, as oxazolidinonas, descubriuse na década de 1990, e o primeiro que se comercializou foi o linezolid, que é comparable á vancomicina en efectividade contra o SARM. Con todo, informouse de resistencia ao linezolid en S. aureus en 2001.[131]
As infeccións por SARM adquiridas na comunidade (SARM-AC ou CA-MRSA) están xurdindo agora como unha epidemia responsable de enfermidades mortais de progresión rápida, como a pneumonía necrotizante, sepse grave, e fascite necrotizante.[132] Algunhas das cepas de SARM resistentes, como USA400 (cepa MW2, liñaxe ST1) e USA300, adoitan ter xenes PVL Panton-Valentine leucocidina (PVL).[133]
As infeccións por Streptococcus pyogenes (Streptococcus do grupo A: GAS) poden normalmene ser tratadas con moitos antibióticos, aínda que poden ser mortais nalgúns casos.[134] Xurdiron cepas de S. pyogenes resistentes a antibióticos macrólidos, pero todas elas seguen sendo susceptibles á penicilina.[135]
A resistencia de Streptococcus pneumoniae á penicilina e outros beta-lactámicos estase incrementando en todo o mundo. O principal mecanismo de resistencia implica a introdución de mutacións en xenes que codifican proteínas que se unen á penicilina. Crese que a presión selectiva xoga un importante papel, e o uso de antibióticos beta-lactámicos foi consderado un factor de risco para a infección e colonización. S. pneumoniae é responsable de pneumonía, bacteremia, otite media, meninxite, sinusite, peritonite e artrite.[135]
O Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium resistentes a multidrogas están asociados a infeccións nosocomiais (hospitalarias).[136] Entre estas cepas están: Enterococcus resistente á penicilina, Enterococcus resistente á vancomicina, e Enterococcus resistente a linezolid.[137]
Pseudomonas aeruginosa é un patóxeno oportunista moi común. Unha das características máis preocupantes de P. aeruginosa é a súa baixa susceptibilidade a antibióticos, que se atribúe á acción concertada de bombas de efluxo multifármacos e xenes de resistencia a antibióticos codificados no cromosoma (por exemplo, mexAB-oprM, mexXY) e á baixa permeabilidade das súas envolturas celulares.[138] Pseudomonas aeruginosa ten a capacidade de producir 4-hidroxi-2-alquilquinolinas (HAQs), as cales teñen potentes efectos prooxidantes, e se se sobreexpresan só un pouco xa incrementan a susceptibilidade a antibióticos. Un estudo no que se experimentou con biopelículas de P. aeruginosa atopou que unha alteración dos xenes relA e spoT producía unha inactivación da resposta grave (Stringent, SR) en células con limitación de nutrientes, que fai que as células sexan máis susceptibles aos antibióticos.[139]
Clostridium difficile é u patóxeno nosocomial que causa diarreas en todo o mundo,[140][141] que poden ser mortais.[142] Estas infeccións son máis frecuentes en persoas que recibiron recentemente un tratamento médico e/ou antibiótico, e son comúns durante as hospitalizacións.[15] A colite por C. difficile está máis fortemente asociada co uso de fluoroquinolonas, cefalosporinas, carbapenems, e clindamicina.[143][144][145]
Os antibióticos, especialmente os de amplo espectro (como a clindamicina) alteran a flora intestinal normal. Isto pode orixinar un crecemento de C. difficile. Informouse da presenza de C. difficile resistente á clindamicina como axente causante de gromos diarreicos en hospitais norteamericanos entre 1989 e 1992.[146] Tamén se informou nos Estados Unidos de gromos xeograficamente dispersos de cepas de C. difficile resistentes ás fluoroquinolonas, como ciprofloxacina e levofloxacina, en 2005.[147]
En 2013 apareceron infeccións difíciles de tratar ou intratables por enterobacteriáceas resistentes a carbapenem (ERC ou CRE, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae) en hospitais. Estas cepas son resistentes a case todos os antibióticos dispoñibles e case a metade dos pacientes con estas infeccións no torrente cirulatorio acaban morrendo por esa causa.[15]
Acinetobacter é unha baceria gramnegativa que causa pneumonía ou infeccións sanguíneas en pacientes gravemente enfermos. O Acinetobacter resistente a multifármacos fíxose moi resistente aos antibióticos.[15]
Campylobacter causa diarreas, a miúdo sangrantes. Os pacientes graves trátanse con ciprofloxacina e azitromicina, pero a bacteria empeza a presentar resistencia a estes antibióticos.[15]
As infección por Escherichia coli e Salmonella adoita ser o resultado do consumo de alimentos ou auga contaminada. Son bacterias comúns en infeccións nosocomiais, e as cepas que se encontran nos hospitais son a miúdo resistentes a antibióticos.[148] Desde 1993, algunhas cepas de E. coli son resistentes a múltiples tipos de fluoroquinolonas en veterinaria e medicina humana.[149][150]
Aínda que as mutacións por si soas poden causar resistencia a antibióticos, un estudo de 2008 atopou resistencias á exposición a antibióticos que non podían ser explicadas só por mutación.[151] Este estudo enfocouse sobre o desenvolvemento da resistencia en E. coli a tres antibióticos: ampicilina, tetraciclina, e ácido nalidíxico. Algunhas das resistencias que a bacteria desenvolveu debíanse a herdanza epixenética en vez de á herdanza directa dun xene mutado. A reversión a un estado de sensibilidade ao antibiótico era relativamente común tamén.[151] Na epixenética altérase a expresión do xene sen que este se modifique. Pode producirse por metilación do ADN ou modificación de histonas. Por tanto, a resistencia pode ocorrer tanto por mutacións aleatorias coma por marcadores epixenéticos que afectan á expresión de xenes de resistencia.[151]
A resistencia ás polimixinas apareceu en 2011.[152] En 2015 descubriuse unha forma fácil de espallar esta resistencia por medio dun plásmido chamado MCR-1.[152]
En 2004, os Centros para o Control de Enfermidades e Prevención (CDC) dos Estados Unidos informaron dun crecente número de infeccións no torrente sanguíneo por Acinetobacter baumannii en hospitais militares que trataban feridos nas guerras de Iraq/Kuwait e Afganistán que mostraban múltiple resistencia (MRAB), e algúns dos illamentos eran resistentes a todos os fármacos probados.[153][154]
As bacterias que producen carbapenemase de Klebsiella pneumoniae (KPC) son un grupo de bacilos gramnegativos emerxentes moi resistentes a fármacos que causan infeccións con significativa morbilidade e mortalidade, cuxa incidencia está incrementándose rapidamente en hospitais de todo o mundo. Klebsiella pneumoniae ten numerosos mecanismos para a resistencia a antibióticos, moitos dos cales están localizados en elementos xenéticos de alta mobilidade.[155] Os antibióticos carbapenem (ata agora o tratamento de último recurso para as infeccións resistentes) non son normalmente efectivos contra os organismos produtores de KPC.[156]
A tuberculose está incrementándose en todo o mundo, especialmente nos países en desenvolvemento. A tuberculose resistente aos antibióticos denomínase tuberculose resistente a multidrogas (TB RMD ou MDR TB), a cal causa 150.000 mortes anualmente.[157] A epidemia da infección por VIH/SIDA contribuíu tamén a isto.[158]
A tuberculose era antes considerada unha das enfermidades máis frecuentes e graves, e non tivo cura ata que se descubriu a estreptomicina en 1943.[159] Porén a bacteria, Mycobacterium tuberculosis, axiña desenvolveu resistencia. Desde entón, utilizáronse fármacos como a isoniazida e a rifampina. Pero M. tuberculosis desenvolveu resistencia aos fármacos por mutacións espontáneas no seu xenoma. Agora a resistencia a fármacos é común, polo que o tratamento xeralmente se fai con máis dun fármaco. Denomínase tuberculose resistente a fármacos estensivamente (XDR TB) á aquela que tamén resiste aos fármacos de segunda liña.[158][160]
A resistencia que presenta o bacilo da tuberculose ao isoniazid, rifampina, e outros trtamentos comúns estase convertendo nun reto clínico crecente. Non hai probas de se esta bacteria ten plásmidos de resistencia,[161] pero non ten a oportunidade de interaccionar con outras bacterias para compartir plásmidos, debido á natureza da doenza.[161][162]
Neisseria gonorrhoeae é a bacteria transmitida por vía sexual que produce a gonorrea, a cal causa inflamacións da uretra, cervix uterino, farinxe, ou recto.[15][15] Na década de 1940 xa se dispoñía dun tratamento efectivo con penicilina, pero na década de 1970 as cepas resistentes xa eran predominantes. A resistencia á penicilian desenvolveuse na bacteria por medio de dous mecanismos: resistencia mediada polo cromosoma (CMRNG) e resistencia mediada pola penicilinase (PPNG). A mediada polo cromosoma implica unha mutación por pasos do xene penA, que codifica a proteína de unión á penicilina (PBP-2); do xene mtr, que codifica unha bomba de efluxo que retira a penicilina do interior da célula; e do xene penB, que codifica as porinas da parede celular da bacteria. A resistencia mediada por penicilinase implica a adquisición dunha beta-lactamase portada nun plásmido.[163] N. gonorrheoea ten unha gran facilidade para a transferencia horizontal de xenes, e como resultado, a existencia de calquera cepa resistente a un fármaco se espalla rapidamente a outras cepas.
As Fluoroquinolonas foron un tratamento útil de seguinte liña que se usou ata que o microorganismo consegiu resistilo por medio de bombas de efluxo e mutacións no xene gyrA, que codifica a ADN xirase.[163] Desde 2007 utilizáronse as cefalosporinas de terceira xeación para tratar a gonorrea, pero tamén xurdiron cepas resistentes. En 2010, o tratamento recomendado é unha soa inxección intramuscular de 250 mg de ceftriaxona, ás veces en combinación con azitromicina ou doxicuclina.[164][165] Porén, certas cepas de N. gonorrhoeae poden ser resistentes a antibióticos que normalmente se usan para o tratamento, como: cefixime (unha cefalosporina oral), ceftriaxona (unha cefalosporina inxectable), azitromicina, aminoglicósidos, e tetraciclina.[15]
Os antibióticos non afectan aos virus, polo que contra eles se usan outros fármacos distintos chamados fármacos antivirais, que afectan a partes vitais do ciclo de replicación do virus para que este non se poida reproducir. Hai antivirais para combater, por exemplo, a SIDA, hepatite B, hepatite C, gripe, infeccións por virus herpes como as producidas polo virus da varicela zóster, o citomegalovirus e o virus de Epstein-Barr. Algunhas cepas de cada un destes virus adquiriron resistencia a algún dos fármacos.[166]
A resistencia aos antivirais contra o VIH é problemática, e mesmo evolucionaron cepas con resistencia a multifármacos.[167] As cepas resistentes do VIH xorden rapidamente se só se usa un fármaco antiviral.[168] Usar conxuntamente tres ou máis fármacos contribúe a controlar o problema, pero son necesarios novos fármacos debido ao continuo xurdimento de cepas resistentes.[169]
As infeccións por fungos causan unha alta morbilidade e mortalidade en persoas inmunocomprometidas, como as que teñen VIH/SIDA, tuberculose ou reciben quimioterapia.[170] O fungo Candida albicans, o Cryptococcus neoformans e o Aspergillus fumigatus causan a maioría destas infeccións e presentan con frecuencia reistencia aos antifúnxicos.[171] A resistencia a multifármacos nos fungos está incrementándose debido ao amplo uso dos fármacos antifúnxicos no tratamento de persoas inmunocomprometidas.[172]
Especies de Candida resistentes a Fluconazole son un problema emerxente.[15] Máis de 20 especies de Candida poden causar candidíase, entre elas a máis común é Candida albicans. Algunhas cepas de Candida están facéndose resistentes a axentes antifúnxicos de primeira e segunda liña como os azoles e equinocandinas.[15]
Os protozoos parasitos que causan enfermidades como a malaria, tripanosomíase, toxoplasmose, criptosporidiose e leishmaníase son patóxenos de grande importancia.[173]
Os parasitos da malaria que son resitentes aos fármacos correntemente usados son xa comúns e isto levou a incrementar os esforzos para desenvolver novos fármacos.[174] Con todo, xa se informou de resistencia a novos fármacos como a artemisinina. O problema da resistencia a fármacos tamén está multiplicando os intentos por conseguir unha vacina.[175]
Os Trypanosoma orixinan a tripanosomíase africana e a enfermidade de Chagas.[176][177] Non hai vacinas que impidan estas infeccións, polo que se usan fármacos como a pentamidina, suramin, benznidazole e nifurtimox, pero informouse de casos de infeccións resistentes a eles.[173]
A leishmaníase é un importante problema sanitario especialmente en países subtropicais e tropicais, polo que preocupa a resistencia aos fármacos que se empeza a detectar no seu tratamento.[178]
A resistencia a antibióticos é unha importante ferramenta para a enxeñaría xenética e clonación de xenes. Construíndo un plásmido que conteña un xene de resistencia a antibióticos, que pode ser sometido a enxeñaría ou expresdo, un investigador pode asegurarse de que cando a bacteria se replique, só as células que leven o plásmido sobrevivan. Isto asegura que o xene que está sendo manipulado (que vai acompañado polo xene de resistencia) se transmitiu cando a bacteria se replicou.
En xeral, os antibióticos máis comunmente usados en enxeñaría xenética son antibióticos xa "vellos", como os seguintes:
Na industria, o uso da resistencia de antibióticos está desfavorecida, xa que manter os cultivos bacterianos requiriría utilizar grandes cantidades de antibióticos. Prefírese o uso de cepas bacterianas auxotróficas e plásmidos de substitución de función.
