From Wikipedia, the free encyclopedia
Receptor 1 fibroblastnog faktora rasta (FGFR1), znan i kao receptor 1 osnovnog fibroblastnog faktora rasta, fms-srodna tirozin-kinaza-2/Pfeifferov sindrom i CD331, receptor tirozin-kinaze čiji su ligandi specifični članovi porodice faktora rasta fibroblasta. Pokazalo se da je FGFR1 povezan sa Pfeifferovim sindromom.[5]
Dužina polipeptidnog lanca je 822 aminokiseline, а molekulska težina 91.868 Da.[6]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MWSWKCLLFW | AVLVTATLCT | ARPSPTLPEQ | AQPWGAPVEV | ESFLVHPGDL | ||||
| LQLRCRLRDD | VQSINWLRDG | VQLAESNRTR | ITGEEVEVQD | SVPADSGLYA | ||||
| CVTSSPSGSD | TTYFSVNVSD | ALPSSEDDDD | DDDSSSEEKE | TDNTKPNRMP | ||||
| VAPYWTSPEK | MEKKLHAVPA | AKTVKFKCPS | SGTPNPTLRW | LKNGKEFKPD | ||||
| HRIGGYKVRY | ATWSIIMDSV | VPSDKGNYTC | IVENEYGSIN | HTYQLDVVER | ||||
| SPHRPILQAG | LPANKTVALG | SNVEFMCKVY | SDPQPHIQWL | KHIEVNGSKI | ||||
| GPDNLPYVQI | LKTAGVNTTD | KEMEVLHLRN | VSFEDAGEYT | CLAGNSIGLS | ||||
| HHSAWLTVLE | ALEERPAVMT | SPLYLEIIIY | CTGAFLISCM | VGSVIVYKMK | ||||
| SGTKKSDFHS | QMAVHKLAKS | IPLRRQVTVS | ADSSASMNSG | VLLVRPSRLS | ||||
| SSGTPMLAGV | SEYELPEDPR | WELPRDRLVL | GKPLGEGCFG | QVVLAEAIGL | ||||
| DKDKPNRVTK | VAVKMLKSDA | TEKDLSDLIS | EMEMMKMIGK | HKNIINLLGA | ||||
| CTQDGPLYVI | VEYASKGNLR | EYLQARRPPG | LEYCYNPSHN | PEEQLSSKDL | ||||
| VSCAYQVARG | MEYLASKKCI | HRDLAARNVL | VTEDNVMKIA | DFGLARDIHH | ||||
| IDYYKKTTNG | RLPVKWMAPE | ALFDRIYTHQ | SDVWSFGVLL | WEIFTLGGSP | ||||
| YPGVPVEELF | KLLKEGHRMD | KPSNCTNELY | MMMRDCWHAV | PSQRPTFKQL | ||||
| VEDLDRIVAL | TSNQEYLDLS | MPLDQYSPSF | PDTRSSTCSS | GEDSVFSHEP | ||||
| LPEEPCLPRH | PAQLANGGLK | RR |
Gen FGFR1 nalazi se na ljudskom hromosomu 8, na poziciji p11.23 (tj. 8p11.23); ima 24 egzona i kodira prekursornu iRNK koja je alternativno prerađena u egzonima 8A ili 8B, čime se stvaraju dvije iRNK koje kodiraju dvije izoforme FGFR1, FGFR1-IIIb (također zvane FGFR1b) i FGFR1-IIIc (zvane i FGFR1c). Iako ove dvije izoforme imaju različitu raspodjelu tkiva i afinitete za vezivanje za FGF, čini se da je FGFR1-IIIc odgovorna za većinu funkcija gena FGFR1, dok FGFR1-IIIb ima samo manju, pomalo suvišnu funkcionalnu ulogu.[7][8] Postoje još četiri člana porodice gena FGFR1 : FGFR2, FGFR3, FGFR4 i receptor sličan faktoru rasta fibroblasta 1 (FGFRL1). Gen FGFR1, sličan genima FGFR2-4, obično se aktivira kod ljudskih karcinoma, kao posljedica njihove duplikacije, fuzije s drugim genima i tačkastih mutacija; stoga su klasificirani kao protoonkogeni.[9]
FGFR1 je član porodice receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), koja pored FGFR1, uključuje FGFR2, FGFR3, FGFR4 i FGFRL1. FGFR1-4 su receptori površine ćelijske membrane koji imaju aktivnost tirozin-kinaza. Predstavnik ova četiri receptora u punoj dužini sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri imunoglobulinska domena koji vezuju njihove vlastite ligande, faktore rasta fibroblasta (FGF-i) ), jednu hidrofobnu ekstenziju koja prolazi kroz ćelijsku membranu i citoplazmatski domen tirozin-kinaze. Kada su vezani za FGF-ove, ovi receptori tvore dimere s bilo kojim od četiri druga FGFR-a, a zatim unakrsni fosforilat, ključne tirozinske ostatke na svojim dimernim partnerima. Ova novofosforilirana mjesta vezuju citosolne usidrene proteine, kao što su FRS2, PRKCG i GRB2, koji nastavljaju aktivirati ćelijska signalizacija puteve koji vode do ćelijske diferencijacije, rasta, proliferacija, produženo preživljavanje, migracija i druge funkcije. FGFRL1 nema istaknuti unutarćelijski domen i aktivnost tirozin-kinaze; može poslužiti kao receptorsondi, vežući se i time razrjeđujući djelovanje FGF-a.[9][10] Postoji 18 poznatih FGR-a, koji se vezuju i aktiviraju jedan ili više FGFR-a: FGF1 do FGR10 i FGF16 do FGF23. Četrnaest od njih, FGF1 do FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 i FGF19 do FG23 vežu i aktiviraju FGFR1.[11] Vezivanje FGF-a za FGFR1 podstiče se njihovom interakcijom s ćelijskom površinom heparan-sulfatnih proteoglikana i, s obzirom na FGF19, FGF20 i FGR23, transmembranski protein Klotho.[11]
FGFR1, kada je vezan na odgovarajući FGF, izaziva ćelijske odgovore aktiviranjem signalnih puteva koji uključuju:
Aktivacija gama izoforme fosfolipaze C (PLCγ) (vidi PLCG1 i PLCG2 ilustrira jedan mehanizam pomoću kojeg FGFR1 aktivira ćelijskee stimulirajuće puteve. Nakon vezanja odgovarajućeg FGF -a i kasnije uparivanje sa drugi FGFR, FGFR1 postaje fosforiliran o partnerskim FGFR-om, na visoko konzerviranom tirozinskom ostatku (Y766) na svom C-terminalu. Ovo stvara vezivno ili "pristajuće" mjesto za regrutiranje PLCγ, preko tandema PLCγ nSH2 i cSH2 domena, a zatim fosforilirati PLCγ. Fosforilirajući PLCγ oslobođen je strukture autoinhibicije i postaje aktivan u metabolizmu obližnjeg fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata (PIP2), na dva sekundarna glasnika, inozitol 1,4,5-trisfosfata (IP3) i diaciglicerola (DAG). Ovi sekundarni glasnici nastavljaju mobilizirati druge ćelijske signale i aktivacijske ćelije: IP3 podiže citosolni Ca2+, a time i različite Ca2+-osjetljive elemente, dok DAG aktivira različite izoforme protein-kinaze C.[11]
Nedavna publikacija o 2.5 Å kristalnoj strukturi PLCγ u kompleksu s FGFR1 kinazom (PDB: 3GQI) pruža nove uvide u razumijevanje molekulnog mehanizma regrutiranja FGFR1 PLCγ za njegove SH2 domene. Slika 1 krajnje desno prikazuje kompleks kinaze PLCγ-FGFR1 sa domenom c-SH2 obojenim u crveno, domenom n-SH2 u plavo, a međudomenski linker obojen žutom bojom. Struktura sadrži tipski SH2 domen, sa dva α-heliksa i tri antiparalelne β-sekvence u svakom SH2 domenu. U ovom kompleksu, fosforilirani tirozin (pY766) na C-terminalnom repu FGFR1-kinaze prvenstveno se veže za nSH2 domen PLCγ. Fosforilacija ostatka tirozina 766 na FGFR1-kinazi stvara vodikove veze s n-SH2 za stabilizaciju kompleksa. Vodikove veze u džepu za vezivanje pomažu u stabilizaciji kompleksa kinaze PLCγ-FGFR1. Molekula vode kako je prikazano posreduje u interakciji asparagina 647 (N647) i aspartata 768 (D768), kako bi se dodatno povećao afinitet vezanja kompleksa n-SH2 i FGFR1 kinaze. (Slika 2). Fosforilacija tirozina 653 i tirozina 654 u konformaciji aktivne kinaze uzrokuje veliku promjenu konformacije u segmentu aktivacije FGFR1-kinaze. Treonin 658 se za 24Å premješta iz neaktivnog oblika (slika 3.) u aktivirani oblik FGFR1 kinaze (slika 4.). Pokret uzrokuje otvaranje zatvorene konformacije u neaktivnom obliku, kako bi se omogućilo vezivanje podloge. Također omogućava otvorenu konformaciju da Mg2+ koordinira sa AMP-PCP (analog ATP-a). Osim toga, pY653 i pY654 u aktivnom obliku pomažu u održavanju otvorene konformacije kompleksa kinaze SH2 i FGFR1. Međutim, mehanizam pomoću kojeg fosforilacija na Y653 i Y654 pomaže pri regrutiranju SH2 domena u svoj C-terminalni rep, nakon fosforilacije Y766 ostaje nedokučiv. Slika 5 prikazuje preklopnu strukturu aktivnih i neaktivnih oblika FGFR1-kinaze. Slika 6 prikazuje tačkice i kontakte na fosforiliranim ostacima tirozina 653 i 654. Zelene tačke pokazuju vrlo povoljne kontakte između pY653 i pY654 sa okolnim ostacima. Crveni šiljci pokazuju nepovoljne kontakte u segmentu aktivacije. Slika se generira pomoću Molprobity ekstenzije na Pymol-u.
Regija tirozin-kinaze FGFR1 veže se za N-SH2 domen PLCγ, prvenstveno putem nabijenih aminokiselina. Ostatak arginina (R609) na domenu N-SH2 tvori solni most do aspartata 755 (D755) na domenu FGFR1. Parovi kiselinskih baza smješteni u sredini sučelja gotovo su međusobno paralelni, što ukazuje na vrlo povoljnu interakciju. N-SH2 domen ostvaruje dodatni polarni kontakt putem vodom posredovane interakcije koja se odvija između domena N-SH2 i regije kinaze FGFR1. Ostatak arginina 609 (R609) na FGFR1-kinazi također formira solni most prema aspartatnom ostatku (D594) na domenu N-SH2. Kiselo-bazni par međusobno djeluje i provodi reakciju redukcije-oksidacije koja stabilizira kompleks (slika 7). Prethodne studije su učinile da se razjasni afinitet vezivanja n-SH2 domena sa kompleksom kinaza-FGFR1, mutacijom ovih fenilalaninskih ili valinskih aminokiselina. Rezultati izotermne titracijske kalorimetrije ukazuju da se afinitet vezanja kompleksa smanjio za 3 do 6 puta, bez utjecaja na fosforilaciju ostataka tirozina.[12]
Aktivacija FGFR1 inducirana FGF-om također stimulira aktivaciju klicnih proteina SPRY1, SPRY2, SPRY3 i/ili SPRY4 koji zauzvrat stupaju u interakciju s GRB2, SOS1 , i/ili c-Raf za smanjenje ili inhibiranje daljnje stimulacije ćelija, aktiviranim FGFR1, kao i drugim receptorima tirozin-kinaze, kao što je receptor epidermnog faktora rasta. Ove interakcije služe kao negativna povratna sprega za ograničavanje opsega ćelijske aktivacije.[11]
genetički modificirani miševi, tako da nemaju funkcionalni gen "Fgfr1" (ortolog ljudskog gena "FGFR1") umiru u maternici prije 10,5 dana gestacije. Zameci pokazuju velike nedostatke u razvoju i organizaciji tkiva izvedenih iz mezoderma i mišićno-koštanog sistema. Čini se da je gen Fgfr1 kritičan za krnje strukture embriona i stvaranje mišićnog i koštanog tkiva, a time i za normalno formiranje udova, lobanje, vanjskog, srednjeg i unutršnjeg uha, neurvne cijevi, repa i donjih dijelova kičme, kao i normalan sluh.[11][13][14]
Nasljedne mutacije u genu FGFR1 povezane su s različitim urođenim malformacijama mišićno-skeletnog sistema. Intersticijska delecija na ljudskom hromosomu 8p12-p11, arginina dovodi do zaustavljanja nonsens mutacija na aminokiselini 622 FGFR1 (označena kao R622X) i brojnih drugih autosomno dominantnih inaktivirajućih mutacija u FGFR1, odgovornih za ~ 10% slučajeva Kallmannovog sindroma. Ovaj sindrom je oblik hipogonadotropnog hipogonadizma, povezanog u različitom postotku slučajeva s anosmijom ili hiposmijom, rascjepom nepca i drugim kraniofacijalnim nedostacima i skolioza i druge mišićno-koštane malformacije. Aktivirajuća mutacija u FGFR1, naime, P232R (zamjena prolin-arginin u 232. aminokiselini proteina), odgovorna je za tip 1 ili klasični oblik Pfeifferovog sindroma, bolesti koju karakterizira kraniosinostoza i deformiteti srednjeg dijela lica. Mutacija supstitucije tirozina u cistein u 372. aminokiselini FGFR1 (Y372C) odgovorna je za neke slučajeve osteohofone displazije. Ova mutacija rezultira kraniostozom, mandibuldkim prognatizmom, hipertelorizmom, brahidaktilijom i fuzijom međufalangnog zgloba. Ostali nasljedni nedostaci povezani s mutacijama 'FGFR1 također uključuju mišićno-koštane malformacije: one uključuju Jackson-Weissov sindrom (zamjena prolinom arinina na aminokiselini 252), Antley-Bixlerov sindrom (izoleucin u treonin na aminokiselini 300 (I300T) i trigonocefalija (mutacija ista kao i ona za Antley-Bixlerov sindrom, I300T).[10][11][15]
Smatra se da postoje somatske mutacije i epigenetičke promjene u ekspresiji gena "FGFR1" i doprinose različitim tipovima karcinoma pluća, dojke, krvnim i drugim tipovima raka.
Duplikacija gena FGFR1 (u četiri ili više kopija) prisutno je u 9 – 22% pacijenata sa maloćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). Takvo povećanje "FGFR1" bilo je u velikoj korelaciji sa historijom pušenja duhana i pokazalo se kao najveći prognostički faktor u kohorti pacijenata koji pate od ove bolesti. Oko 1% pacijenata s drugim tipovima raka pluća pokazuje povećanje FGFR1.[9][10][16][17]
Povećanje broja kopija FGFR1 se također javlja u ~10% rakova dojke pozitivnih na estrogeni receptor, posebno u obliku liumenskom podtipu B raka dojke. Prisustvo pojačanja FGFR1 povezano je s rezistencijom na terapiju blokiranjem hormona i pokazalo se da je to loš prognostički faktor u bolesti.[9][10]
U nekim rijetkim krvnim karcinomima, fuzija FGFR1 s raznim drugim genima zbog hromosomskih translokacija ili Intersticijska delecija stvaraju gene koji kodiraju himerne FGFR1 fuzijske proteine . Ovi proteini imaju kontinuirano aktivnu tirozin-kinazu izvedenu iz FGFR1 i na taj način kontinuirano stimuliraju rast i proliferaciju ćelija. Ove mutacije javljaju se u ranim fazama mijeloidnih i/ili llimfoidnih ćelijskih linija i uzrok su ili doprinose razvoju i progresiji određenih timova hemomalignosti koje imaju povećan broj eozinofila u cirkulirajućoj krvi, povećan broj eozinofila koštane srži i/ili infiltraciju eozinofila u tkiva. Ove neoplazme su se u početku smatrale eozinofilijama, hipereozinofilijama, mijeloidnim leukemijama, mijeloproliferativnim neoplazmama, mijeloidsnim sarkomima, limfoidnim leukemijama ili ne-Hodgkinovim limfomima. Na temelju povezanosti s eozinofilima, jedinstvenih genetičkih mutacija i poznate ili potencijalne osjetljivosti na terapiju inhibitorima tirozin-kinaze, sada se zajedno klasificiraju kao klonska eozinofilija.[18] Ove mutacije opisane su povezivanjem hromosomskog lokusa za gen FGFR1, 8p11 (tj. kratkog kraka (p) ljudskog kromosoma 8, na poziciji 11, s drugim genom, poput MYO18A čiji lokacija je 17q11 (tj. dugi krak – q ljudskog hromosoma 17 na poziciji 11) da bi se dobio fuzioni gen označen kao t (8; 17) (p11; q11). Ove mutacije FGFR1, zajedno sa hromosomskom lokacijom FGFR1A partnerskog gena i obilježjem prerađenog gena date su u sljedećoj tabeli.[19][20][21]
| Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MYO18A | 17q11 | t(8;17)(p11;q11) | CPSF6 | 12q15 | t(8;12)(p11;q15) | TPR | 1q25 | t(1;8)(q25p11;; | HERV-K | 10q13 | t(8;13)(p11-q13) | FGFR1OP2 | 12p11 | t(8;12)(p11;q12) | ||||
| ZMYM2 | 13q12 | t(8;13)(p11;q12) | CUTL1 | 7q22 | t(7;8)(q22;p11) | SQSTM1 | 5q35 | t(5;8)(q35;p11 | RANBP2 | 2q13 | t(2;8)(q13;p11) | LRRFIP1 | 2q37 | t(8;2)(p11;q37) | ||||
| CNTRL | 9q33 | t(8;9)(p11;q33) | FGFR1OP | 6q27 | t(6;8)(q27;p11) | BCR | 22q11 | t(8;22)(p11;q11 | NUP98 | 11p15 | t(8;11)(p11-p15) | MYST3 | 8p11.21 | Multipli[22] | ||||
| CEP110 | 16p12 | t(8;16)(p11;p12) |
Ovi kanceri se ponekad nazivaju 8p11 mijeloproliferativni sindromi, na osnovu hromosomske lokacije gena FGFR1. Translokacije koje uključuju ZMYM2 , CNTRL i FGFR1OP2 najčešći su oblici ovih 8p11 sindroma. Općenito, pacijenti s bilo kojom od ovih bolesti imaju prosječnu starost od 44 godine i pate od umora, noćnih znojenja, gubitka težine, groznice, limfadenopatije i povećanja jetre i/ili slezene. Obično pokazuju hematološke značajke mijeloproliferativnog sindroma s umjerenim do jako povišenim nivoima eozinofila u krvi i koštanoj srži. Međutim, pacijenti koji nose:
Za razliku od mnogih drugih mijeloidnih neoplazmi s eozinofilima, poput onih uzrokovanih fuzijskim genima receptor faktora rasta trombocita A ili receptor faktora rasta trombocita B , sindromi mijelodisplazije uzrokovani fuzijskim genima FGFR1 općenito ne reagiraju na inhibitor tirozin-kinaze, agresivni su i brzo progresivni te zahtijevaju liječenje hemoterapijskim sredstvima nakon kojih slijedi transplantacija koštane srži, kako bi se poboljšalo preživljavanje.[19][20] Inhibitor tirozin-kinaze Ponatinib korišten je kao monoterapija, a zatim se koristio u kombinaciji s intenzivnom hemoterapijom za liječenje mijelodisplazije uzrokovane fuzijskim genom FGFR1-BCR.[20]
Fosfaturni mezenhimni tumor karakterizira hipervaskularna proliferacija naizgled nemalignih vretenastih ćelija, povezanih s promjenjivom količinom 'mrljastog' kalcificiranog matriksa, ali mali podskup ovih tumora pokazuje maligne histološke značajke i može se ponašati u klinički modusu malignog oblika. U nizu od 15 pacijenata s ovom bolešću, kod devet pronađeni su tumori koji su imali fuziju između gena FGFR1 i FN1, koji se nalazi na ljudskom hromosomu 2, na poziciji q35.[23] Fuzijski gen FGFR1-FN1 ponovno je identificiran u 16 od 39 (41%) pacijenata s fosfaturnim mezenhimskim tumorima.[24] Uloga fuzijskog gena (2; 8) (35; 11) FGFR1-FN1 u ovoj bolesti nije poznata.
Povišena ekspresija proteina FGFR1 otkrivena je u 10 od 10 ljudskih rabdomiosarkomskih tumora i 4 /4 ljudske ćelijske linije izvedene iz rabdomiokarkoma. Slučajevi tumora uključivali su šest slučajeva alveolskog rabdomiosarkoma, dva slučaja embrionskog i dva slučaja pleomorfnog rabdomiosarkoma. Rabdomiosarkom je visoko maligni oblik raka koji se razvija iz nezrelih prekursornih ćelija skeletnih mišića, odnosno mioblasta koji se nisu uspjeli u potpunosti diferencirati. Aktivacija FGFR1 uzrokuje proliferaciju mioblasta dok inhibira njihovu diferencijaciju, dvostruke učinke koji mogu dovesti do pretpostavke malignosti fenotipa putem ovih ćelija. 10 tumora rabdomiosarkoma kod ljudi pokazalo je smanjeni nivo metilacije CpG-otoka uzvodno od prvog egzona FGFR1. CpG-otoci obično funkcioniraju da utišaju ekspresiju susjednih gena, dok njihovu metilaciju inhibira ovo utišavanje. Pretpostavlja se da je hipometilacija CpG-otoka uzvodno od FGFR1 barem djelimično odgovorna za prekomjernu ekspresiju FGFR1 i maligno ponašanje ovih rabdomiosarkomskih tumora.[25] Osim toga, otkriven je pojedinačni slučaj rabdomiosarkomskog tumora koji eksprimira koamplificirani gen FOXO1 na 13q14 i gen FGFR1 na 8p11, tj. T (8; 13) (p11; q14), što upućuje na nastanak, amplifikaciju i malignu aktivnost himernog FOXO1-FGFR1 fuzijskog gena ovim tumorom.[9][26]
Stečene abnormalnosti ako se gen FGFR1 pronađe u: ~ 14% slučajeva karcinoma tranzicijskih ćelija mokraćnog mjehura (gotovo sve su amplifikacije); ~10% pločastih ćelija rakova glave i vrata (~ 80% amplifikacija, 20% drugih mutacija), ~ 7% rakova endometrija (pola amplifikacija, pola drugih vtipova mutacija), ~ 6% rakova prostate (pola amplifikacija, pola drugih mutacija), ~ 5% papilskog seroznog cistadenokarcinoma jajnika (skoro sve amplifikacije), ~ 5% kolorektumnskih karcinoma (~ 60 amplifikacija, 40% drugih mutacija), ~ 4% sarkoma (uglavnom amplifikacija), <3% glioblastoma (fuzija gena FGFR1 i TACC1 (8p11), < 3% rakova pljuvačnigh žlijezda (sve amplifikacije) i < 2% nekih drugih tipova raka.[11][27][28]
Nedavni napredak u znanju o sistemu FGFR1 rezultirao je pokušajima da se otkriju terapijske dodirne tačke na putu za upotrebu u razvoju lijekova. Lijekovi usmjereni na FGFR imaju direktne i indirektne učinke protiv raka, jer su FGFR na ćelijama raka i endotelnim ćelijama uključeni u tumorigenezu, odnosno vaskulogenezu.[29] FGFR terapeutici su aktivni jer FGF utiče na brojne morfologije karcinoma poput invazivnosti, peteljke i ćelijskog preživljavanja. Primarni među takvim lijekovima su antagonisti. Male molekule koji se uklapaju između džepova za vezanje ATP-a receptora tirozin-kinaznih domena. Za FGFR1 su već odobrene brojne takve male molekule za ciljanje strukture TKI ATP džepa. Ovo uključuje dovitinib i brivanib. Donja tabela daje IC50 (nanomolarno) spojeve malih molekula usmjerenih na FGFR.[29]
| PD173074 | Dovitinib | Ki23057 | Lenvatinib | Brivanib | Nintedanib | Ponatinib | MK-2461 | Lucitanib | AZD4547 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 26 | 8 | NA | 46 | 148 | 69 | 2,2 | 65 | 18 | 0,2 |
Aberacija FGFR1 u raku dojke i pluća kao rezultat genetičke prekomjerne amplifikacije učinkovito se cilja pomoću dovitiniba, odnosno ponatiniba.[30] Otpornost na lijekove je visoko relevantna tema u području razvoja lijekova za ciljeve FGFR -a. Inhibitori FGFR-a omogućavaju povećanje osjetljivosti tumora na uobičajene lijekove protiv raka, poput paklitaksela i etopozida u ćelijama raka čovjeka, čime se povećava antiapoptozni potencijal temeljen na aberantnoj aktivaciji FGFR-a.[29] Štaviše, inhibicija signala FGF-a dramatično smanjuje revaskularizaciju, pogađajući jedno od obilježja karcinoma, angiogenezu i smanjuje tumorsko opterećenje u ljudskim tumorima koji ovise o autokrinoj signalizaciji FGF-a, zasnovanoj na regulaciji FGF2, nakon uobičajene terapije VEGFR-2 za rak dojke. Na taj način, FGFR1 može djelovati sinergijski s terapijama, kako bi se prekinulo ponovno kloniranje raka eliminacijom potencijalnih puteva budućeg recidiva.
Osim toga, predviđa se da će inhibitori FGFR-a biti efikasni na recidiviranim tumorima, zbog klonske evolucije manje subpopulacije aktivirane FGFR-om nakon terapije usmjerene na EGFR ili VEGFR. Budući da postoji više mehanizama djelovanja inhibitora FGFR-a kako bi se prevladala rezistencija na lijekove kod ljudi, terapija usmjerena na FGFR je obećavajuća strategija za liječenje otpornog karcinoma.
AZD4547 je prošao II fazu kliničkog ispitivanja (za rak želuca) i izviješteno je o nekim rezultatima.[31]
Lucitanib je inhibitor FGFR1 i FGFR2 i prošao je klinička ispitivanja za uznapredovale solidne tumore.[32]
Dovitinib (TKI258), inhibitor FGFR1, FGFR2 i FGFR3, imao je klinička ispitivanja na karcinomu dojke amplificiranim FGFR-om.[33]
Pokazano je da receptor 1 za faktor rasta fibroblasta stupa u interakciju sa:
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
