From Wikipedia, the free encyclopedia
Faktori rasta fibroblasta (FGF) su porodica proteina ćelijske signalizacije koju proizvode makrofagi; uključeni su u veliki broj procesa, a ponajviše kao ključni elementi za normalan razvoj u životinjskim ćelijama. Sve nepravilnosti u njihovoj funkciji dovode do niza razvojnih nedostataka. Ovi faktori rasta obično djeluju kao sistemske ili lokalno cirkulirajuće molekule vanćelijskog porijekla, koje aktiviraju receptore na ćelijskkoj površini. Definirajuće svojstvo FGF -a je da se vežu za heparin i heparan-sulfat. Stoga su neke sekvestrirane u vančelijskom matriksu, tkivu koje sadrži heparan-sulfatni proteoglikan i oslobađaju se lokalno nakon ozljede ili remodeliranja tkiva.[1]
Kod ljudi su identificirana 23 člana porodice FGF, od kojih su svi "strukturno" povezane signalne molekule:[2][3][4]
Porodica nesisarskih receptora faktora rasta fibroblasta ima četiri člana, FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4. FGFR-i sastoje se od tri vanćelijska domena tipa imunoglobulina (D1-D3), transmembranskog domena s jednim rasponom i unutarćelijskog diobenog domena tirozin-kinaza. FGF-ovi su u interakciji s D2 i D3 domenima, pri čemu su D3 interakcije primarno odgovorne za specifičnost vezanja liganda (vidi dolje). Vezivanje heparan-sulfata posreduje putem domena D3. Kratki dio kiselih aminokiselina, smješten između D1 i D2 domena, ima autoinhibicijske funkcije. Ovaj motiv kisele kutije stupa u interakciju sa mjestom vezivanja heparan-sulfata, kako bi spriječio aktivaciju receptora u odsustvu FGF-a.
Alternativna prerada iRNK dovodi do 'b' i 'c' varijanti FGFR-a 1, 2 i 3. Putem ovog mehanizma, može se eksprimirati sedam različitih signalnih podtipova FGFR-a na površini ćelije. Svaki FGFR veže se za određeni podskup FGF-ova. Slično tome, većina FGF-a može se vezati za nekoliko različitih podtipova FGFR -a. FGF1 se ponekad naziva i univerzalni ligand jer je sposoban aktivirati svih sedam različitih FGFR-ova. Nasuprot tome, FGF7 (faktor rasta keratinocita, KGF) veže se samo za FGFR2b (KGFR).
Vjeruje se da je signalni kompleks na površini ćelije, ternarni kompleks formiran između dva identična FGF liganda, dvije identične FGFR podjedinice jednog ili dva heparan-sulfatna lanca.
FGF su multifunkcionalni proteini sa širokim spektrom efekata; najčešće su mitogeni, ali također imaju regulatorne, morfološke i endokrine učinke. Naizmjenično su ih nazivali "pluripotentnim" faktorima rasta i "promiskuitetnim" faktorima rasta zbog njihovog višestrukog djelovanja na više tipova ćelija.[12][13] Promiskuitetnost odnosi se na biohemijski i farmakološki koncept o tome kako se različite molekule mogu vezati i izazvati odgovor više od jednog receptora. U slučaju FGF-a, četiri podtipa receptora mogu se aktivirati s više od dvadeset različitih FGF-ovih liganda. Tako funkcije FGF-a u razvojnim procesima uključuju indukciju mezoderma, prednje-stražnje uzorkovanje,[8] razvoj udova, indukciju neurona, nervni razvoj[14] i u zrelim tkivima/sistemima angiogenezu, organizaciju keratinocita i procesima zarastanja rana.
FGF je kritičan tokom normalnog razvoja i kičmenjaka i beskičmenjaka, a sve nepravilnosti u njihovoj funkciji dovode do niza razvojnih nedostataka.[15][16][17][18]
FGF-ovi koje luče hipoblasti tokom gastrulacije imaju ulogu u stimulaciji Wnt-signalnog puta, koji je uključen u diferencijalno kretanje čelija Kolerovog srpa tokom formiranja primitivne sekvence.[19] Angiografija novonastale vaskularne mreže je u prednjem zidu lijeve komore. Tačno, analiza kvantificira angiogeni učinak.[20]
Dok ćelije mogu izlučiti mnoge FGF-ove, kako bi djelovale na udaljene mete, neki FGF-ovi djeluju lokalno unutar tkiva, pa čak i unutar ćelije. Ljudski FGF2 javlja se pri niskim (LMW) i visokim molekulskoteškim (HMW) izoformama.[21] LMW FGF2 je prvenstveno citoplazmatski i funkcionira na autokrino, dok su HMW FGF2 jedearni i vrše aktivnosti putem intrakrinog mehanizma.
Jedna važna funkcija FGF1 i FGF2 je podstcanje proliferacije endotelnih ćelija i NJIHOVA fizička organizacija u strukture slične cijevima. Oni na taj način podstiču angiogenezu, rast novih krvnih sudova iz već postojećih vaskulatura. FGF1 i FGF2 su snažniji angiogeni faktori od faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) ili faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF).[22] U kliničkim eksperimentalnim studijama pokazalo se da u srcu FGF1 izaziva angiogenezu.[20]
Osim što stimuliraju rast krvnih sudova, FGF-i su važni u zacjeljivanju rana. FGF1 i FGF2 stimuliraju angiogenezu i proliferaciju fibroblasta, uzrokujuči granulacijsko tkivo, koje ispunjava prostor/šupljinu rane u ranom procesu zarastanja rane. FGF7 i FGF10 (poznati i kao faktor rasta keratinocita KGF, odnosno KGF2) stimuliraju popravak ozlijeđene kože i tkiva sluznice, stimulirajući proliferaciju, migraciju i diferencijaciju epitelnih ćelija i imaju direktne hemotaksijske efekte na remodeliranje tkiva.
Tokom razvoja centralnog nervnog sistema, FGF imju važnu ulogu u proliferaciji neuronskih matičnih ćelija, neurogenezi, aksonskom rastu i diferencijaciji. Signalizacija FGF-om važna je u podsticanju rasta površine moždane kore u razvoju smanjujući diferencijaciju neurona i time dopuštajući samoobnavljanje korinih progenitorskih ćelija, poznatih kao radijalne glijne ćelije,[23] a FGF2 je korišten za izazivanje vještačke žirifikacije mišjeg mozga.[24] Drugi član porodice FGF, FGF8, regulira veličinu i položaj funkcionalnih područja moždane kore (Brodmanovo područje).[25][26]
FGF su takođe važni za održavanje mozga odraslih. Stoga su FGF-i glavne odrednice preživljavanja neurona, kako tokom razvoja, tako i u odrasloj dobi.[27] Neurogeneza odraslih unutar hipokampusa npr. uveliko ovisi o FGF2. Osim toga, FGF1 i FGF2 uključeni su u regulaciju plastičnksti sinapsi i procese koji se pripisuju učenju i pamćenju, barem u hipokampusu.[27]
15 eksparakrinskih FGF -a su izlučeni proteini koji se vezujuza heparan-sulfat i stoga se mogu vezati za vanćelijski matriks, tkiva koja sadrže heparan-sulfatne proteoglikane. Ovo lokalno djelovanje proteina FGF klasificirano je kao parakrina signalizacija, najčešće putem signalnog puta JAK-STAT ili receptora tirozin-kinaze (RTK).
Članovi potporodice FGF19 (FGF15, FGF19, FGF21 i FGF23) manje se vežu za heparan-sulfate, pa mogu djelovati na endokrini način na udaljenim tkivima, kao što su crijeva, jetra, bubrezi, masno tkivo i kosti.[10] Naprimjer:
Kristalna struktura FGF1 je riješena i utvrđeno je da je povezana s interleukinom 1-beta. Obje porodice imaju isti beta-trolisni nabor koji se sastoji od 12-nitnih beta-listova sekundarne strukture, s tim da su beta-listovi raspoređeni u tri slična režnja oko središnje osi, šest lanaca koji tvore antiparalelni beta-barel.[30][31][32] Općenito, beta-listovi su dobro konzervirani, a kristalne strukture se preklapaju u tim područjima. Interventne petlje su manje dobro konzervirane – petlja između beta-lanaca 6 i 7 je nešto duža u interleukinu-1 beta.
Disregulacija signalnog sistema FGF -a u osnovi je niza bolesti povezanih s povećanom ekspresijom FGF -a. Inhibitori FGF signalizacije pokazali su kliničku efikasnost.[33] Pokazano je da neki ligandi FGF-a (posebno FGF2) poboljšavaju popravak tkiva (npr. kožne opekotine, transplantati i čirevi) u nizu kliničkih okruženja.[34]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.