A ciclooxixenase 2 (COX-2), tamén chamada prostaglandina-endoperóxido sintase 2, prostaglandina G/H sintase e ciclooxixenase ou PGHS-2 (cuxo símbolo oficial de HUGO é PTGS2; HGNC:9605), é un encima que nos humanos está codificado no xene PTGS2 do cromosoma 1.[1] É unha das dúas ciclooxixenases que posúen os humanos; a outra é a ciclooxixenase 1. Intervén na conversión do ácido araquidónico en prostaglandina H2, un importante precursor da prostaciclina, entre outros compostos.
- COX-2 redirixe aquí. Para a subunidade II da citocromo c oxidase (COX2 ou COXII) ver MT-CO2.
| PTGS2 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Símbolos | PTGS2 (HGNC: 9605) COX-2, COX2, GRIPGHS, PGG/HS, PGHS-2, PHS-2, hCox-2, prostaglandina-endoperóxido sintase 2 | ||
| Identificadores externos |
Bases de datos de encimas
| ||
| Número EC | 1.14.99.1 | ||
| Locus | Cr. 1 q31.1 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
Función
A COX-2 (PTGS2) converte o ácido araquidónico en prostaglandina endoperóxido H2. As ciclooxixenases son dianas para os AINE e para os inhibidores específicos deste encima chamados coxibs. A COX-2 é un homodímero de secuencia. Cada monómero do encima ten un sitio activo PTGS (COX) e de peroxidase. As ciclooxixenases catalizan a conversión do ácido araquidónico en prostaglandinas en dous pasos. Primeiro, quítase o hidróxeno do carbono 13 do ácido araquidónico, e despois a COX-2 (PTGS2) engade dúas moléculas de oxíxeno, orixinando a prostaglandina G2 (PGG2). En segundo lugar, a PGG2 é reducida a PGH2 no sitio activo da actividade de peroxidase. A PGH2 é convertida noutras prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2α), prostaciclina (PGI2), ou tromboxano A2 por isomerases específicas de tecido.[2]
Aínda que a COX-2 metaboliza principalmente a conversión de ácido araquidónico en PGG2, este encima tamén converte este ácido graxo en pequenas cantidades dunha mestura racémica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenoicos (15-HETE) composta de ~22% do estereoisómero 15(R)-HETE e un ~78% do 15(S)-HETE e de pequenas cantidades de 11(R)-HETE.[3] Os dous estereoisómeros 15-HETE teñen actividades biolóxicas intrínsecas, e, o que é máis importante, poden ser posteriormente metabolizados a lipoxinas. Ademais, a COX-2 tratada con aspirina metaboliza o ácido araquidónico case exclusivamente a 15(R)-HETE, que á súa vez pode ser metabolizado a epi-lipoxinas.[4] As lipoxinas e epi-lipoxinas son importantes axentes antiinflamatorios e poden contribuír ás actividades globais de ambos os encimas COX e da aspirina.
A COX-2 é inhibida de forma natural polo calcitriol (a forma activa da vitamina D).[5][6]
Mecanismo
Tanto as actividades peroxidase coma PTGS son inactivadas durante a catálise por procesos de primeira orde baseados no mecanismo, o cal significa que a as actividades de peroxidase PGHS-2 ou de PTGS descenden a cero en 1 ou 2 minutos, mesmo en presenza de suficiente substrato.[8][9][10]
A conversión do ácido araquidónico en PGG2 pode describirse como unha serie de reaccións de radical análogas ás da autooxidación dos ácidos graxos poliinsaturados.[11] O hidróxeno 13-pro(S) é eliminado e o dioxíxeno atrapa o radical pentadienilo no carbono 11. O radical 11-peroxil cíclase no carbono 9 e o radical centrado no carbono xerado no C-8 cíclase no carbono 12, xerando un endoperóxido. O radical alilo xerado é atrapado polo dioxíxeno no carbono 15 para formar o radical 15-(S)-peroxilo; este radical é despois reducido a PGG2. Este esquema está apoiado polas seguintes evidencias: 1) obsérvase un significativo efecto isotópico cinético para a extracción do hidróxeno 13-pro (S ); 2) os radicais centrados no carbono son atrapados durante a catálise;[12] 3) fórmanse pequenas cantidades de produtos de oxidación debido ao atrapamento polo oxíxeno dun radical alilo intermediario nas posicións 13 e 15.[13][14]
Teoricamente é posible outro mecanismo polo cal se desprotona o hidróxeno 13-pro (S ) e o carbanión é oxidado a un radical. Porén, a oxixenación do ácido 10,10-difluoroaraquidónico a ácido 11-(S )-hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenoico non é consistente coa xeración dun intermediario carbanión porque eliminaría fluoruro para formar un dieno conxugado.[15] A ausencia de produtos que conteñan endoperóxido derivados do ácido 10,10-difluoroaraquidónico pensouse que indicaba a importancia dun carbocatión C-10 na síntese de PGG2.[16] Porén, o mecanismo catiónico require que a formación de endoperóxido teña lugar antes da extracción do hidróxeno 13-pro (S ). Isto non está en concordancia cos resultados dos experimentos isotópicos da oxixenación do ácido araquidónico.[17]
Estrutura
A COX-2 (PTGS2) está en forma de homodímero e cada monómero ten un peso molecular duns 70 kDa. As estruturas terciarias e cuaternarias dos encimas COX-1 (PTGS1) e COX-2 (PTGS2) son case idénticas. Cada subunidade ten tres dominios estruiturais: un curto dominio de tipo EGF N-terminal; un resto para a unión á membrana α-helicoidal; e o dominio catalítico C-terminal. Os encimas cilooxixenases son proteínas monotópicas de membrana; o dominio de unión á membrana consiste nunha serie de hélices α anfipáticas con varios aminoácidos hidrófobos expostos a unha monocapa da membrana. A COX-1 (PTGS1) e a COX-2 (PTGS2) son encimas bifuncionais que levan a cabo dúas reaccións químicas consecutivas en sitios activos espacilmente distintos pero mecanisticamente acoplados. Tanto o sitio activo de ciclooxixenase coma o de peroxidase están localizados no dominio catalítico, que comprende aproximadamente o 80% da proteína. O dominio catlítico é homólogo das peroxidases de mamíferos, como a mieloperoxidase.[19][20]
A COX-2 (PTGS2) humana funciona como un heterodímero conformacional e ten un monómero catalítico (E-cat) e un monómero alostérico (E-alo). O hemo únese só ao sitio de peroxidase de E-cat, mentres que os substratos, así como certos inhibidores (por exemplo, celecoxib), únense ao sitio COX de E-cat. E-cat está regulado por E-alo de maneira dependente do ligando que se una a E-alo. Ácidos graxos substrato e non substrato e algúns inhibidores de ciclooxixenases (por exemplo, naproxén) únense preferentemente ao sitio E-alo do encima. O ácido araquidónico pode unirse a E-cat ou a E-alo, pero a afinidade deste ácido por E-allo é 25 veces maior que por Ecat. O ácido palmítico, un estimulador da eficacia de huPGHS-2, únese só a E-alo en cocristais de ácidopalmítico/PGHS-2 murina. Os ácidos graxos non substratos poden potenciar ou atenuar os inhibidores das ciclooxixenases dependendo do ácido graxo de que se trate e de se o inhibidor se une a E-cat ou a E-alo. Os estudos suxiren que a concentración e composición do conxunto de ácidos graxos libres no ambiente no cal funciona a PGHS-2 nas células, tamén denominado ton de ácidos graxos, é un factor clave para regular a actividade da PGHS-2 e a súa resposta aos inhibidores de COX (PTGS).[18]
Importancia clínica
A COX-2 (PTGS1) non se expresa en condicións normais na maioría das células, pero os seus niveis son elevados durante as inflamacións. Ao contrario, a COX-1 (PTGS1) exprésase constitutivamente en moitos tecidos e é a forma predominante na mucosa gástrica e nos riles. A inhibición de COX-1 (PTGS1) reduce a produción basal dos citoprotectores PGE2 e PGI2 no estómago, que poden contribuír o desenvolvemento dunha úlcera gástrica. Como xeralmente a COX-2 (PTGS2) se expresa só en células nas que as prostaglandinas están reguladas á alza (por exemplo, durante a inflamación), os fármacos candidatos que inhiben selectivamente COX-2 (PTGS2) esperábase que producisen poucos efectos secundarios,[20] pero demostraron aumentar substancialmente o risco de sufrir episodios cardiovasculares como ataques ao corazón e ictus. Estes efectos contraditorios poden explicarse por medio de dous mecanismos. A aspirina a baixas doses protexe contra os ataques cardíacos e accidentes cerebrovasculares ao bloquear COX-1 (PTGS1) e impedirlle que forme unha prostaglandina chamada tromboxano A2. Este favorece a agregación plaquetaria e promove a coagulación; a inhibición da súa formación axuda a impedir os ataques cardíacos. Por outra parte, a COX-2 (PTGS2) é unha fonte moi importante de prostaglandinas, especialmente de prostaciclina, que se encontra no recubrimento interno dos vasos sanguíneos. A prostaciclina relaxa ou despega as plaquetas nos agregados, de modo que os inhibidores selectivos de COX-2 (como coxibs) incrementan o risco de episodios cardiovasculares debido á formación de coágulos.[22]
Os antiinflamatorios non esteroides (AINE) inhiben a produción de prostaglandinas que realizan as dúas ciclooxixenases, COX-1 e COX-2. Os AINE selectivos parra inhibición de COX-2 (PTGS2) é menos probable que causen efectos adversos gastrointestinais que os fármacos tradicionais, pero poden causar efectos cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio e ictus. Os estudos de farmacoloxía e xenética humana, e os realizados en roedores manipulados xeneticamente e noutros modelos animais e os ensaios aleatorios indican que isto se debe á supresión das prostaglandinas cardioprotectoras dependentes de COX-2 (PTGS2), especialmente a prostaciclina.[23]
A expresión de COX-2 (PTGS2) está regulada á alza en moitos cancros. A sobreexpresión de COX-2 (PTGS2) xunto cun incremento da anxioxénese e a expresión de SLC2A1 (GLUT-1) está significativamente asociada con carcinomas de vexiga.[24] Ademais, o produto de COX-2 (PTGS2), a PGH2, é convertido pola prostaglandina E2 sintase en PGE2, a cal á súa vez pode estimular a progresión do cancro. En consecuencia, a inhibición de COX-2 (PTGS2) pode ser beneficiosa na prevención e tratamento deste tipo de cancros.[25][26]
A expresión de COX-2 detectouse en membranas epirretinais humanas.[27] O bloqueo das ciclooxixenases polo lornoxicam en estdos agudos de inflamación reduciu a frecuencia de formación destas membranas nun 43% no modelo da protease dispase de vitrorretinopatía proliferativa e nun 31% no modelo de concanavalina. O lornoxicam non só normalizaba a expresión das ciclooxixenases en ambos os modelos de vitrorretinopatía proliferativa, senón tamén neutralizaba os cambios de grosor da coroide e da retina causados pola inxección de axentes proinflamatorios. Estes feitos subliñan a importancia das ciclooxixenases e as prostaglandinas no desenvolvemento da vitrorretinopatía proliferativa.[28]
Na China fixéronse estudos sobre mutacions no xene PTGS2. Os portadores do alelo mutante PTGS2 5939C na poboación han chinesa teñen un maior risco de sufrir cancro gástrico. Ademais, atopuse unha conexión entre a infección pola bacteria Helicobacter pylori e a presenza do alelo 5939C.[29]
Interaccións
A COX-2 ou PTGS2 interacciona coa caveolina 1.[30]
Notas
Véxase tamén
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
