A proteína precursora amiloide ou do amiloide ou APP (do inglés amyloid precursor protein) é unha proteína integral de membrana expresada en moitos tecidos biolóxicos e concentrada nas sinapses das neuronas, a partir da cal se forman os depósitos amiloides que se observan en doenzas como o Alzheimer. A súa función primaria non se coñece, pero foi implicada na regulación da formación das sinapses,[2]plasticidade neural[3] e exportación de ferro.[4] Polo que mellor se coñece a APP é por ser a molécula precursora que por proteólise xera o beta amiloide (Aβ), que é un péptido de 37 a 49 aminoácidos cuxa forma fibrilar amiloide é o compoñente principal das placas amiloides que se encontran nos cerebros dos pacientes da enfermidade de Alzheimer.
Dominio de unión a metais da APP cun ión cobre unido. As cadeas laterais de dous residuos de histidinas e unha tirosina que xogan un papel na coordinación de metais móstranse nas conformacións ligadas a Cu(I), a Cu(II), e non ligadas, as cales difiren só en pequenos cambios de orientación.Dominio extracelular E2, unha hélice superenrolada dimérica e unha das rexións máis conservadas da proteína desde Drosophila aos humanos. Este dominio, que lembra á estrutura da espectrina, pénsase que se une ao proteoglicanoheparán sulfato.[1]
A APP é unha proteína moi antiga e moi conservada.[5] Nos humanos o xene que codifica a APP está localizado no cromosoma 21 e contén polo menos 18 exóns e 240 quilobases.[6][7] Nos humanos hai varias isoformas de splicing alternativo da APP, que varían en lonxitude desde os 365 aos 770 aminoácidos, e certas isoformas exprésanse preferencialmente nas neuronas; os cambios na proporción neuronal destas isoformas foron asociadas coa enfermidade de Alzheimer.[8] Identificáronse proteínas homólogas noutros organismos como a mosca da froita Drosophila, o verme nematodoC. elegans, e en todos os mamíferos.[9] A rexión amiloide beta da proteína, localizada no dominio de membrana, non está ben conservada entre especies e non ten unha conexión obvia coas funcións biolóxicas do estado nativo da APP.[9]
As mutacións en rexións críticas da proteína precursora amiloide, incluíndo a rexión que xera o amiloide beta (Aβ), causan un aumento da susceptibilidade a ter a enfermidade de Alzheimer familiar.[10][11][12] Por exemplo, varias mutacións situadas fóra da rexión Aβ asociadas co Alzheimer familiar incrementan drasticamente a produción de Aβ.[13]
A mutación A673T no xene da APP protexe contra a enfermidade de Alzheimer. Esta substitución está adxacente ao sitio de clivaxe da beta-secretase e dá lugar a un 40% de redución na formación de amiloide beta in vitro.[14]
Identificáronse varios dominios estruturais que en grande medida se pregan independentemente na secuencia da APP. A rexión extracelular, que é moito máis grande que a intracelular, está dividida nos dominios E1 e E2, unidos por un dominio ácido (AcD); o E1 contén dous subdominios incluíndo o dominio similar ao do factor de crecemento (GFLD) e un dominio para a unión ao cobre (CuBD) que interaccionan estreitamente.[15] Un dominio inhibidor da serina protease, ausente na isoforma que se expresa diferencialmente no cerebro, encóntrase entre a rexión ácida e o dominio E2.[16] A estrutura cristalina completa da APP non foi aínda resolta; porén, cristalizáronse con éxito dominios individuais, o dominio similar ao do factor de crecementoi,[17] o dominio de unión ao cobre,[18] o dominio E1 completo[15] e o dominio E2.[1]
A APP sofre amplas modificacións postraducionais como glicosilacións, fosforilacións, e sulfatación de tirosina, e moitos tipos de procesamento proteolítico para xerar fragmentos de péptidos.[19] Xeralmente é clivada por proteases da familia das secretases; a alfa secretase e a beta secretase poden ambas as dúas cortar o dominio extracelular case completo para liberar fragmentos C-terminais que estaban ancorados á maembrana, os cales poden estar asociados coa apoptose.[9] A clivaxe feita pola gamma-secretase no dominio de membrana despois da clivaxe da beta-secretase, xera o fragmento de amiloide-beta. A gamma-secretase é un grande complexo de moitas unidades cuxos compoñentes non foron aínda ben caracterizados, pero inclúen a presenilina, cuxo xene foi identificado como un factor de risco xenético principal para o Alzheimer.[20]
O procesamento amiloidoxénico da APP foi ligado á súa poresenza en balsas lipídicas. Cando as moléculas de APP ocupan unha rexión da membrana de balsa lipídica, son máis acesibles ao encima e clivados diferencialmente pola beta-secretase, mentres que as moléculas de APP fóra dunha balsa son clivadas diferencialmente pola alfa-secretase non amiloidoxénica.[21] A actividade de gamma-secretase foi tamén asocidada con balsas lipídicas.[22] O papel do colesterol no mantemento das balsas lipídicas foi citado como unha posible explicación das observacións de que os xenotipos con niveis altos de colesterol e de apolipoproteína E son fctores de risco importantes para a enfermidade de Alzheimer.[23]
Aínda que o papel biolóxico nativo da APP é de interese obvio para a investigación do Alzheimer, non se conseguiu ter unha comprensión completa das súas funcións.
Formación e reparación sináptica
O papel máis claro exercido pola APP é na formación e reparación de sinapses.[2] A súa expresión está regulada á alza durante a diferenciación neuronal e despois dunha lesión neural. Propuxéronse tamén funcións na sinalización celular, potenciación a longo prazo, e adhesión celular apoiándose en investigacións aínda limitadas.[9] En particular, as semellanzas no procesamento postraducional motivaron comparacións co papel de sinalización da proteína receptora de superficie Notch.[24]
Os ratos knockout para APP son viables e teñen efectos fenotipicos menores incluíndo a alteración da potenciación a longo prazo e a perda de memoria sen unha perda de neuronas xeral.[25] Por outra parte, os ratos transxénicos coa expresión da APP regulada á alza tamén mostran unha potenciación a longo prazo alterada.[26]
A inferencia lóxica é que ao acumularse excesivamente o Aβ na enfermidade de Alzheimer, os niveis do seu precursor a APP, deberían estar elevados tamén. Porén, os corpos das células neuronais conteñen menos APP en función da súa proximidade ás placas amiloides.[27] Os datos indican que este déficit na APP orixínase dun declive na produción máis que dun incremento na catálise. A perda da APP das neuronas pode afectar a déficit fisiolóxicos que contribúen á demencia.
Exportación de ferro
Un estudo feito en ratos revelou unha perspectiva diferente sobre a enfermidade de Alzheimer, xa que encontrou que a APP posuía actividade ferroxidase similar á da ceruloplasmina, a cal facilita a exportación de ferro por medio da interacción coa ferroportina. Parece que esta actividade está bloqueada polo cinc atrapado polo Aβ que se acumula no Alzheimer.[4] Atopouse que un polimorfismo dun só nucleótido na 5'UTR do ARNm da APP pode alterar a súa tradución.[28]
A hipótese de que a APP ten unha actividade de ferroxidase no seu dominio E2 e facilita a exportación do Fe(II) é posiblemente incorrecta xa que o sitio ferroxidase proposto da APP localizado no dominio E2 en realidade non ten actividade de ferroxidase.[29][30]
Regulación hormonal
A proteína precursoa do amiloide β e todas as secretases asociadas exprésanse moi cedo no desenvolvemento e xogan un papel chave na endocrinoloxía da reprodución, na que hai un procesamento diferencial da proteína precursora do amiloide β polas secretases que regula a proliferación das células nai embrionarias humanas (hESC) e a súa diferenciación celular en células precursoras neurais (NPC). A hormona do embarazogonadotropina coriónica humana (hCG) incrementa a expresión da proteína precursora do amiloide β[31] e a proliferacións das células nai embrionarias humanas, mentres que a proxesterona dirixe o procesamento da proteína precursora do amiloide β cara á vía non amiloidoxénica, o cal promove a diferenciación das célula nais embrionarias en células precursoras neurais.[32][33][34]
A proteína precursora do amiloide β e os seus produtos de clivaxe non promoven a proliferación e diferenciación de neuronas posmitóticas; senón que a sobreexpresión do tipo salvaxe ou do mutante da proteína precursora do amiloide β en neuronas posmitóticas induce a morte apoptótica que segue á súa reentrada no ciclo celular.[35] Postulouse que a perda de esteroides sexuais (incluíndo a proxesterona) pero a elevación na hormona luteinizante, que é o equivalente adulto da hCG, na posmenopausa e durante a andropausa leva á produción de amiloide-β[36] e á reentrada das neuronas posmitóticas no ciclo celular.
Artrite
Recentemente, demostrouse a orixe da APP con animais artritoxénicos. A fonte atopada é a degradación de inmunocomplexos, nos que os agregados amiloides quedan degradados e únense para formar estruturas de tipo enrolado que non son reabsorbidas. Ademais, induce a inflamación secundaria, que pode causar danos locais.[37]
PDB1RW6; Wang Y, Ha Y (August 2004). "The X-ray structure of an antiparallel dimer of the human amyloid precursor protein E2 domain". Mol. Cell15 (3): 343–53. PMID15304215. doi:10.1016/j.molcel.2004.06.037.
Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (July 2006). "Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein". J. Neurosci.26 (27): 7212–21. PMID16822978. doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006.
Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (May 2003). "Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory". Prog. Neurobiol.70 (1): 1–32. PMID12927332. doi:10.1016/S0301-0082(03)00089-3.
Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, Giuffra L, Haynes A, Irving N, James L (February 1991). "Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease". Nature349 (6311): 704–6. PMID1671712. doi:10.1038/349704a0.
Murrell J, Farlow M, Ghetti B, Benson MD (October 1991). "A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer's disease". Science254 (5028): 97–9. PMID1925564. doi:10.1126/science.1925564.
Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K (July 2012). "A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline". Nature487. doi:10.1038/nature11283. Resumo divulgativo–The New York Times.
De Strooper B, Annaert W (June 2000). "Proteolytic processing and cell biological functions of the amyloid precursor protein". J. Cell. Sci. ( Pt 11): 1857–70. PMID10806097.
Chen F, Hasegawa H, Schmitt-Ulms G, Kawarai T, Bohm C, Katayama T, Gu Y, Sanjo N, Glista M, Rogaeva E, Wakutani Y, Pardossi-Piquard R, Ruan X, Tandon A, Checler F, Marambaud P, Hansen K, Westaway D, St George-Hyslop P, Fraser P (April 2006). "TMP21 is a presenilin complex component that modulates gamma-secretase but not epsilon-secretase activity". Nature440 (7088): 1208–12. PMID16641999. doi:10.1038/nature04667.
Matsuyama S, Teraoka R, Mori H, Tomiyama T. (2007). Inverse correlation between amyloid precursor protein and synaptic plasticity in transgenic mice. Neuroreport 18(10):1083-7. PMID 17558301
Barger SW, DeWall KM, Liu L, Mrak RE, Griffin WS (August 2008). "Relationships between expression of apolipoprotein E and beta-amyloid precursor protein are altered in proximity to Alzheimer beta-amyloid plaques: potential explanations from cell culture studies". J. Neuropathol. Exp. Neurol.67 (8): 773–83. PMID18648325. doi:10.1097/NEN.0b013e318180ec47.
Honarmand Ebrahimi K, Dienemann C, Hoefgen S, Than ME, Hagedoorn PL, Hagen WR (2013). "The Amyloid Precursor Protein (APP) Does Not Have a Ferroxidase Site in Its E2 Domain". PLoS ONE8 (8): e72177. PMID23977245. doi:10.1371/journal.pone.0072177.
Porayette P, Gallego MJ, Kaltcheva MM, Meethal SV, Atwood CS (December 2007). "Amyloid-beta precursor protein expression and modulation in human embryonic stem cells: a novel role for human chorionic gonadotropin". Biochem. Biophys. Res. Commun.364 (3): 522–7. PMID17959150. doi:10.1016/j.bbrc.2007.10.021.
McPhie DL, Coopersmith R, Hines-Peralta A, Chen Y, Ivins KJ, Manly SP, Kozlowski MR, Neve KA, Neve RL (July 2003). "DNA synthesis and neuronal apoptosis caused by familial Alzheimer disease mutants of the amyloid precursor protein are mediated by the p21 activated kinase PAK3". J. Neurosci.23 (17): 6914–27. PMID12890786.
Bowen RL, Verdile G, Liu T, Parlow AF, Perry G, Smith MA, Martins RN, Atwood CS (May 2004). "Luteinizing hormone, a reproductive regulator that modulates the processing of amyloid-beta precursor protein and amyloid-beta deposition". J. Biol. Chem.279 (19): 20539–45. PMID14871891. doi:10.1074/jbc.M311993200.
Subramanian S (January 2010). "Immunological and Biochemical factors in amyloidosis of adjuvant arthritic rats". Asian Journal of Experimental Biological Sciences24 (1): 101–105.
Biederer T, Cao Xinwei, Südhof Thomas C, Liu Xinran (September 2002). "Regulation of APP-dependent transcription complexes by Mint/X11s: differential functions of Mint isoforms". J. Neurosci.22 (17): 7340–51. PMID12196555.
Tomita S, Ozaki T, Taru H, Oguchi S, Takeda S, Yagi Y, Sakiyama S, Kirino Y, Suzuki T (January 1999). "Interaction of a neuron-specific protein containing PDZ domains with Alzheimer's amyloid precursor protein". J. Biol. Chem.274 (4): 2243–54. PMID9890987. doi:10.1074/jbc.274.4.2243.
Tanahashi H, Tabira T (February 1999). "X11L2, a new member of the X11 protein family, interacts with Alzheimer's beta-amyloid precursor protein". Biochem. Biophys. Res. Commun.255 (3): 663–7. PMID10049767. doi:10.1006/bbrc.1999.0265.
Zambrano N, Buxbaum J D, Minopoli G, Fiore F, De Candia P, De Renzis S, Faraonio R, Sabo S, Cheetham J, Sudol M, Russo T (March 1997). "Interaction of the phosphotyrosine interaction/phosphotyrosine binding-related domains of Fe65 with wild-type and mutant Alzheimer's beta-amyloid precursor proteins". J. Biol. Chem.272 (10): 6399–405. PMID9045663. doi:10.1074/jbc.272.10.6399.
Tanahashi H, Tabira T (February 1999). "Molecular cloning of human Fe65L2 and its interaction with the Alzheimer's beta-amyloid precursor protein". Neurosci. Lett.261 (3): 143–6. PMID10081969. doi:10.1016/S0304-3940(98)00995-1.
Trommsdorff M, Borg J P, Margolis B, Herz J (Dec 1998). "Interaction of cytosolic adaptor proteins with neuronal apolipoprotein E receptors and the amyloid precursor protein". J. Biol. Chem.273 (50): 33556–60. PMID9837937. doi:10.1074/jbc.273.50.33556.
Chow N, Korenberg J R, Chen X N, Neve R L (May 1996). "APP-BP1, a novel protein that binds to the carboxyl-terminal region of the amyloid precursor protein". J. Biol. Chem.271 (19): 11339–46. PMID8626687. doi:10.1074/jbc.271.19.11339.
Wang B, Nguyen Mai, Breckenridge David G, Stojanovic Marina, Clemons Paul A, Kuppig Stephan, Shore Gordon C (April 2003). "Uncleaved BAP31 in association with A4 protein at the endoplasmic reticulum is an inhibitor of Fas-initiated release of cytochrome c from mitochondria". J. Biol. Chem.278 (16): 14461–8. PMID12529377. doi:10.1074/jbc.M209684200.
Ikezu T, Trapp B D, Song K S, Schlegel A, Lisanti M P, Okamoto T (April 1998). "Caveolae, plasma membrane microdomains for alpha-secretase-mediated processing of the amyloid precursor protein". J. Biol. Chem.273 (17): 10485–95. PMID9553108. doi:10.1074/jbc.273.17.10485.
Ohsawa I, Takamura C, Kohsaka S (March 2001). "Fibulin-1 binds the amino-terminal head of beta-amyloid precursor protein and modulates its physiological function". J. Neurochem.76 (5): 1411–20. PMID11238726. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00144.x.
Chauhan VP, Ray I, Chauhan A, Wisniewski H M (May 1999). "Binding of gelsolin, a secretory protein, to amyloid beta-protein". Biochem. Biophys. Res. Commun.258 (2): 241–6. PMID10329371. doi:10.1006/bbrc.1999.0623.
Yan SD, Fu J, Soto C, Chen X, Zhu H, Al-Mohanna F, Collison K, Zhu A, Stern E, Saido T, Tohyama M, Ogawa S, Roher A, Stern D (October 1997). "An intracellular protein that binds amyloid-beta peptide and mediates neurotoxicity in Alzheimer's disease". Nature389 (6652): 689–95. PMID9338779. doi:10.1038/39522.
Beyreuther K, Pollwein P, Multhaup G; et al. (1993). "Regulation and expression of the Alzheimer's beta/A4 amyloid protein precursor in health, disease, and Down's syndrome.". Ann. N. Y. Acad. Sci.695 (1 Transduction): 91–102. PMID8239320. doi:10.1111/j.1749-6632.1993.tb23035.x.
Straub JE, Guevara J, Huo S, Lee JP (2003). "Long time dynamic simulations: exploring the folding pathways of an Alzheimer's amyloid Abeta-peptide.". Acc. Chem. Res.35 (6): 473–81. PMID12069633. doi:10.1021/ar010031e.
Van Nostrand WE, Melchor JP, Romanov G; et al. (2003). "Pathogenic effects of cerebral amyloid angiopathy mutations in the amyloid beta-protein precursor.". Ann. N. Y. Acad. Sci.977 (1): 258–65. PMID12480759. doi:10.1111/j.1749-6632.2002.tb04824.x.
Ling Y, Morgan K, Kalsheker N (2004). "Amyloid precursor protein (APP) and the biology of proteolytic processing: relevance to Alzheimer's disease.". Int. J. Biochem. Cell Biol.35 (11): 1505–35. PMID12824062. doi:10.1016/S1357-2725(03)00133-X.
Kerr ML, Small DH (2005). "Cytoplasmic domain of the beta-amyloid protein precursor of Alzheimer's disease: function, regulation of proteolysis, and implications for drug development.". J. Neurosci. Res.80 (2): 151–9. PMID15672415. doi:10.1002/jnr.20408.
Maynard CJ, Bush AI, Masters CL; et al. (2005). "Metals and amyloid-beta in Alzheimer's disease.". International journal of experimental pathology86 (3): 147–59. PMID15910549. doi:10.1111/j.0959-9673.2005.00434.x.
Tickler AK, Wade JD, Separovic F (2005). "The role of Abeta peptides in Alzheimer's disease.". Protein Pept. Lett.12 (6): 513–9. PMID16101387. doi:10.2174/0929866054395905.
Watson D, Castaño E, Kokjohn TA; et al. (2006). "Physicochemical characteristics of soluble oligomeric Abeta and their pathologic role in Alzheimer's disease.". Neurol. Res.27 (8): 869–81. PMID16354549. doi:10.1179/016164105X49436.
Calinisan V, Gravem D, Chen RP; et al. (2006). "New insights into potential functions for the protein 4.1 superfamily of proteins in kidney epithelium.". Front. Biosci.11 (1): 1646–66. PMID16368544. doi:10.2741/1911.
Vetrivel KS, Thinakaran G (2006). "Amyloidogenic processing of beta-amyloid precursor protein in intracellular compartments.". Neurology66 (2 Suppl 1): S69–73. PMID16432149. doi:10.1212/01.wnl.0000192107.17175.39.
Gallo C, Orlassino R, Vineis C (2006). "[Recurrent intraparenchimal haemorrhages in a patient with cerebral amyloidotic angiopathy: description of one autopsy case]". Pathologica98 (1): 44–7. PMID16789686.
Coulson EJ (2006). "Does the p75 neurotrophin receptor mediate Abeta-induced toxicity in Alzheimer's disease?". J. Neurochem.98 (3): 654–60. PMID16893414. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03905.x.
Menéndez-González M, Pérez-Pinera P, Martínez-Rivera M; et al. (2006). "APP processing and the APP-KPI domain involvement in the amyloid cascade.". Neuro-degenerative diseases2 (6): 277–83. PMID16909010. doi:10.1159/000092315.