A ferroportina-1 (FPN1) tamén chamada membro 1 da familia 40 de transportadores de solutos (SLC40A1)[1] ou transportador 1 regulado por ferro é unha proteína que nos humanos está codificada no xene SLC40A1 do cromosoma 2.[2] A ferroportina é unha proteína transmembrana que transporta ferro desde o interior da célula ao exterior dela, e é importante no metabolismo do ferro humano.
A ferroportina-1 consta de 571 residuos de aminoácidos,[3] e presenta unha histidina moi conservada na posición do residuo 32. Cando está mutada, obsérvase unha menor actividade na súa función de transporte de ferro.[4]
A ferroportina atópase na superficie das células que almacenan ou transportan ferro, como:[5]
A ferroportina-1 xoga un importante papel no peche do tubo neural e a modelaxe do prosencéfalo durante a fase embrionaria.[6]
Os embrións de rato que carecen do xene Scl40a1 abortan antes de que se produza a gastrulación, o que proba que a proteína ferroportina 1 codificada nel é necesaria e esencial para o normal desenvolvemento embrionario.[5] A ferroportina 1 exprésase nas células do sincitiotrofoblasto da placenta e endoderma visceral dos ratos.[2][5] Ademais, varios estudos retrospectivos detectaron unha maior incidencia de espiña bífida cando hai unha baixa inxestión materna de ferro durante a fase embrionaria e fetal do desenvolvemento.[7][8]
Un estudo recente que examinou as consecuencias de varias mutacións diferentes no xene Slc40a1 do rato concluíu que se producían varios defectos graves do tubo neural e do patrón de desenvolvemento como resultado delas, entre as que estaban a espiña bífida, exencefalia, e prosencéfalo truncado, entre outras.[6] Actualmente, parece haber significativas evidencias de que manter intactos os mecanismos de transporte do ferro é fundamental para un peche normal do tubo neural. Ademais, outros experimentos suxiren que se require o produto Fpn1 e a súa corecta actividade ao longo de todo o eixe anteroposterior do animal para asegurar o peche correcto do tubo neural.[6]
A ferroportina que se encontra na membrana basolateral dos enterocitos serve para introducir no interior do corpo o ferro da dieta que absorberon os enterocitos.
Recentes investigacións suxiren que a ferroportina é inhibida pola hepcidina, a cal se une á ferroportina e induce que esta sexa introducida na célula e degradada.[9] Isto ten como resultado a retención do ferro dentro das células, e unha redución dos niveis de ferro no plasma. Isto é especialmente significativo nos enterocitos que se desprenden da mucosa intestinal ao final da súa vida, nos que a ferroportina se expresa nas súas membranas basolaterais. O ferro extra retido neles non só non entra na circulación sanguínea senón que acaba sendo excretado nas feces. A hepcidina é así o "regulador mestre" do metabolismo do ferro humano.
Isto forma parte do mecanismo que causa a anemia asociada a enfermidade crónica; a hepcidina libérase do fígado en resposta a citocinas inflamatorias, como a interleucina-6, o cal orixina un incremento da concentración de hepcidina e unha consecuente diminución dos niveis de ferro no plasma.[10]
As mutacións no xene da ferroportina causan un forma autosómica dominante de sobrecarga de ferro denominada de hemocromatose tipo IV ou enfermidade da ferroportina. Os efectos das mutacións non son xeralmente graves pero hai todo un espectro de resultados clínicos con diferentes mutacións. A ferroportina está tamén asociada coa sobrecarga de ferro africana. A ferroportina e a hepcidina son proteínas fundamentais na regulación da homeostase do ferro sistémica. Tanto a ferroportina coma a hepcidina exprésanse en células epiteliais humanas do seo cultivadas e a hepcidina regula á ferroportina en ditas células. A transfección de células de cancro de mama con ferroportina reduce significativamente o seu crecemento cando se implanta ortotropicamente no tecido graxo mamario de rato. A ferroportina é unha proteína esencial na bioloxía da mama e serve para predicir o prognóstico do cancro de mama.[11]
Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, Paw BH, Drejer A, Barut B, Zapata A, Law TC, Brugnara C, Lux SE, Pinkus GS, Pinkus JL, Kingsley PD, Palis J, Fleming MD, Andrews NC, Zon LI (2000). "Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter". Nature 403 (6771): 776–81. PMID 10693807. doi:10.1038/35001596. Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, Pinkus GS, Zon LI, Robine S, Andrews NC (2005). "The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis". Cell Metab. 1 (3): 191–200. PMID 16054062. doi:10.1016/j.cmet.2005.01.003. Felkner MM, Suarez L, Brender J, Scaife B, Hendricks K (2005). "Iron status indicators in women with prior neural tube defect-affected pregnancies". Matern Child Health J 9 (4): 421–8. PMID 16315101. doi:10.1007/s10995-005-0017-3. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J (2004). "Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization". Science 306 (5704): 2090–3. PMID 15514116. doi:10.1126/science.1104742. Pinnix ZK, Miller LD, Wang W, D'Agostino R Jr, Kute T, Willingham MC, Hatcher H, Tesfay L, Sui G, Di X, Torti SV, Torti FM (2010). "Ferroportin and Iron Regulation in Breast Cancer Progression and Prognosis". Science Translational Medicine 2 (43): 43ra56. doi:10.1126/scitranslmed.3001127. PMID 20686179.
Bibliografía
- Schimanski LM, Drakesmith H, Merryweather-Clarke AT, Viprakasit V, Edwards JP, Sweetland E, Bastin JM, Cowley D, Chinthammitr Y, Robson KJ, Townsend AR (2005). "In vitro functional analysis of human ferroportin (FPN) and hemochromatosis-associated FPN mutations". Blood 105 (10): 4096–102. PMID 15692071. doi:10.1182/blood-2004-11-4502.
- Pietrangelo A (2004). "The ferroportin disease". Blood Cells Mol. Dis. 32 (1): 131–8. PMID 14757427. doi:10.1016/j.bcmd.2003.08.003.
- Robson KJ, Merryweather-Clarke AT, Cadet E, Viprakasit V, Zaahl MG, Pointon JJ, Weatherall DJ, Rochette J (2004). "Recent advances in understanding haemochromatosis: a transition state". J. Med. Genet. 41 (10): 721–30. PMC 1735598. PMID 15466004. doi:10.1136/jmg.2004.020644.
- Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides". Gene 138 (1-2): 171–4. PMID 8125298. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library". Gene 200 (1-2): 149–56. PMID 9373149. doi:10.1016/S0378-1119(97)00411-3.
- Abboud S, Haile DJ (2000). "A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism". J. Biol. Chem. 275 (26): 19906–12. PMID 10747949. doi:10.1074/jbc.M000713200.
- Haile DJ (2000). "Assignment of Slc11a3 to mouse chromosome 1 band 1B and SLC11A3 to human chromosome 2q32 by in situ hybridization". Cytogenet. Cell Genet. 88 (3-4): 328–9. PMID 10828623. doi:10.1159/000015522.
- McKie AT, Marciani P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D, Miret S, Bomford A, Peters TJ, Farzaneh F, Hediger MA, Hentze MW, Simpson RJ (2000). "A novel duodenal iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation". Mol. Cell 5 (2): 299–309. PMID 10882071. doi:10.1016/S1097-2765(00)80425-6.
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2000). "DNA cloning using in vitro site-specific recombination". Genome Res. 10 (11): 1788–95. PMC 310948. PMID 11076863. doi:10.1101/gr.143000.
- Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, Berghuis B, van Dongen JW, Breuning MH, Snijders PJ, Rutten WP, Sandkuijl LA, Oostra BA, van Duijn CM, Heutink P (2001). "A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis". Nat. Genet. 28 (3): 213–4. PMID 11431687. doi:10.1038/90038.
- Montosi G, Donovan A, Totaro A, Garuti C, Pignatti E, Cassanelli S, Trenor CC, Gasparini P, Andrews NC, Pietrangelo A (2001). "Autosomal-dominant hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene". J. Clin. Invest. 108 (4): 619–23. PMC 209405. PMID 11518736. doi:10.1172/JCI13468.
- Press RD (2001). "Hemochromatosis caused by mutations in the iron-regulatory proteins ferroportin and H ferritin". Mol. Diagn. 6 (4): 347. PMID 11774199. doi:10.1054/modi.2001.0060347.
- Lee PL, Gelbart T, West C, Halloran C, Felitti V, Beutler E (2001). "A study of genes that may modulate the expression of hereditary hemochromatosis: transferrin receptor-1, ferroportin, ceruloplasmin, ferritin light and heavy chains, iron regulatory proteins (IRP)-1 and -2, and hepcidin". Blood Cells Mol. Dis. 27 (5): 783–802. PMID 11783942. doi:10.1006/bcmd.2001.0445.
- Rolfs A, Bonkovsky HL, Kohlroser JG, McNeal K, Sharma A, Berger UV, Hediger MA (2002). "Intestinal expression of genes involved in iron absorption in humans". Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 282 (4): G598–607. PMID 11897618. doi:10.1152/ajpgi.00371.2001.
- Thomas C, Oates PS (2002). "IEC-6 cells are an appropriate model of intestinal iron absorption in rats". J. Nutr. 132 (4): 680–7. PMID 11925460.
- Wallace DF, Pedersen P, Dixon JL, Stephenson P, Searle JW, Powell LW, Subramaniam VN (2002). "Novel mutation in ferroportin1 is associated with autosomal dominant hemochromatosis". Blood 100 (2): 692–4. PMID 12091366.
- Devalia V, Carter K, Walker AP, Perkins SJ, Worwood M, May A, Dooley JS (2002). "Autosomal dominant reticuloendothelial iron overload associated with a 3-base pair deletion in the ferroportin 1 gene (SLC11A3)". Blood 100 (2): 695–7. PMID 12091367. doi:10.1182/blood-2001-11-0132.
- Roetto A, Merryweather-Clarke AT, Daraio F, Livesey K, Pointon JJ, Barbabietola G, Piga A, Mackie PH, Robson KJ, Camaschella C (2002). "A valine deletion of ferroportin 1: a common mutation in hemochromastosis type 4". Blood 100 (2): 733–4. PMID 12123233. doi:10.1182/blood-2002-03-0693.
Ligazóns externas
- MeshName - ferroportin1+protein
