A apolipoproteína E (APOE, ApoE) é unha clase de apolipoproteína que forma parte das lipoproteínas que circulan polo sangue do tipo dos quilomicrons e das lipoproteínas de densidade intermedia (IDLs), que é esencial para que haxa un normal catabolismo dos compoñentes das lipoproteínas ricas en triglicéridos.[1] A proteína ten varias isoformas. Nos tecidos periféricos, a APOE prodúcese principalmente no fígado e nos macrófagos, e funciona como mediadora no metabolismo do colesterol de maneira dependente da isoforma. No sistema nervioso central, a APOE prodúcena principalmente os astrocitos, e transporta colesterol ás neuronas por medio de receptores de APOE, que son membros da familia de xenes do receptor de lipoproteína de baixa densidade.[2] Esta proteína está implicada na enfermidade de Alzheimer e en enfermidades cardiovasculares.[3]
Polimorfismos
A APOE é unha proteína polimórfica,[7][8] cuxo xene ten tres alelos principais, que son: ApoE2 (cys112, cys158), ApoE3 (cys112, arg158), e ApoE4 (arg112, arg158).[3][9][10]
Aínda que estas formas alélicas difiren unha doutra en só un ou dous aminoácidos nas posicións 112 e 158,[11][12][13] estas diferenzas alteran a estrutura e función da APOE. Isto ten as seguintes consecuencias fisiolóxicas:
- E2 (rs7412) ten unha frecuencia alélica de aproximadamente o 7 %.[14] Esta variante da apoproteína únese mal os receptores da superficie celular mentres que a E3 e a E4 se unen ben.[15] E2 está asociada tanto co incremento coma coa diminución do risco de aterosclerose, dependendo das combinacións. As persoas cunha combinación homocigótica E2/E2 só poden eliminar a graxa da dieta lentamente e teñen un maior risco de ter enfermidades vasculares temperás e o trastorno xenético hiperlipoproteinemia de tipo III; non obstante, o 94,4% de ditos pacientes son E2/E2, mentres que só ∼2% dos E2/E2 desenvolven a doenza, polo que é probable que estean implicados outros factores xenéticos e ambientais como o colesterol na dieta e a idade).[16][17][18] E2 foi tamén implicada na enfermidade de Parkinson,[19] pero este descubrimento non puido ser reproducido nun estudo de asociación nunha poboación máis grande.[20]
- E3 (rs429358) ten unha frecuencia alélica de aproximadamente o 79 %.[14] Considérase o xenotipo de Apo E "neutro".
- E4 ten unha frecuencia alélica de aproximadamente o 14 %.[14] E4 foi implicada na aterosclerose,[21] enfermidade de Alzheimer,[22][23] a alteración da función cognitiva,[24][25] a redución do volume do hipocampo,[25] HIV,[26] unha progresión máis rápida da doenza na esclerose múltiple,[27][28] resultados desfavorables despois de danos cerebrais traumáticos,[29] enfermidade cerebrovascular isquémica,[30] apnea do sono,[31][32] aceleración do acurtamento dos telómeros[33] e reducido crecemento das neuritas.[34] Unha notable vantaxe do alelo E4 (en relación co E2 e E3) é unha asociacion positiva con niveis altos de vitamina D, que pode axudar a explicar a súa prevalencia malia á súa aparente complicidade en varias doenzas e trastornos.[35]
Aínda queda moito por aprender destas isoformas da APOE, como a interacción con outros polimorfismos xenéticos potencialmente protectores, polo que se debe ter precaución á hora de facer afirmacións rotundas sobre a influencia dos polimorfismos da APOE, e isto é especialmente certo en relación coa súa influencia sobre a cognición e o desenvolvemento da enfermidade de Alzheimer. Ademais, non hai probas de que os polimorfismos da APOE inflúan na cognición en grupos de idade máis novos (distintos dun posible incremento da capcidade de memoria episódica e a eficiencia neural en grupos de idade máis novos de APOE4), nin hai probas de que as isoformas APOE4 orixinen un maior risco de ter doenzas infecciosas.[36]
A APOE transporta lipoproteínas, vitaminas liposolubles, e colesterol ao sistema linfático e despois ao sangue. Sintetízase principalmente no fígado, pero encóntrase tamén noutros tecidos como os do cerebro, riles, e bazo.[9] No sistema nervioso os tipos celulares non neuronais, principalmente a astroglía e a microglía, son os principais produtores de APOE, mentres que as neuronas expresan preferencialmente os receptores de APOE.[37] Identificáronse en mamíferos sete receptores de APOE, que pertencen á familia do LDLR conservada evolutivamente.[38]
A APOE foi recoñecida inicialmente como moi importante no metabolismo das lipoproteínas e nas enfermidades cardiovasculares. Defectos na APOE causan a disbetalipoproteinemia familiar tamén chamada hiperlipoproteinemia de tipo III (HLP III), na cal os incrementos plasmáticos de colesterol e triglicéridos son consecuencia da alteración da eliminación ou aclarado de restos de quilomicrons, VLDL e LDL.[1] Máis recentemete, estudouse o seu papel en varios procesos biolóxicos non directamente relacionados co transporte de lipoproteínas, como a enfermidade de Alzheimer, a inmunorregulación, e a cognición.[3] Aínda que polo momento non se esclareceron os mecanismos exactos, parece que a isoforma 4 da APOE, codificada por un dos alelos APOE, está asociada cun incremento dos niveis de ión calcio e a apoptose despois dunha lesión mecánica no sistema nervioso.[39]
No eido da regulación inmunitaria, un crecente número de estudos apuntan á interacción da APOE con moitos procesos inmunolóxicos, como a proliferación de células T supresoras, regulación do funcionamento dos macrófagos, a facilitación da presentación de antíxenos lipídicos (por CD1) [40] ás células T asasinas naturais así como a modulación da inflamación e a oxidación.[41] A APOE prodúcena os macrófagos e a secreción de APOE está restrinxida a monocitos clásicos en PBMC, e a secreción de APOE polos monocitos é regulada á baixa por citocinas inflamatorias e regulada á alza polo TGF-beta.[42]
Enfermidade de Alzheimer
A variante E4 é o factor de risco xenético coñecido maior para a enfermidade de Alzheimer esporádica de comezo tardío en varios grupos étnicos.[43] Os portadores caucásicos e xaponeses de dous alelos E4 teñen entre 10 e 30 veces máis de risco de desenvolver alzhéimer aos 75 anos de idade, en comparación cos que non portan eses alelos. No se determinou exactamente aínda o mecanismo mediante o cal E4 causa eses drásticos efectos, pero presentáronse probas que suxiren unha interacción co amiloide.[44] A enfermidade de Alzheimer caracterízase por acumulacións de agregados de péptidos beta-amiloides. A apolipoproteína E potencia a rotura proteolítica dese péptido, tanto dentro como entre as células. A isoforma ApoE-ε4 non é efectiva, a diferenza das outras, para promover estas reaccións, o que ten como resultado un inremento na vulnerabilidade ao alzhéimer en persoas con esa variación xenética.[45]
O papel central exercido por ApoE no alzhéimer foi identificado primeiramente por análises de ligamento por Margaret Pericak-Vance[46] cando traballaba no laboratorio Roses na Universidade Duke[47] Aos estudos de ligamento seguíronlles estudos de análise de asociación que confirmaron o papel do alelo da ApoE4 como un forte factor xenético de risco para a enfermidade de Alzheimer.[22][23]
Aínda que o 40-65% dos pacientes de alzhéimer teñen polo menos unha copia do alelo ε4, o ApoE4 non é determinante da doenza, xa que polo menos un terzo dos pacientes de alzhéimer que son ApoE4 negativos e algúns que son homocigotos ApoE4 nunca desenvolven a doenza. Porén, os que teñen dous alelos ε4 teñen ata 20 veces máis risco de desenvolver a enfermidade de Alzheimer.[48] Hai tamén probas de que o alelo ApoE2 pode ter un papel protector na enfermidade de Alzheimer.[49] Así, o xenotipo con máis risco de ter alzhéimer e a unha idade máis temperá é ApoE 4,4. Usando o xenotipo ApoE 3,3 como estándar de comparación (as persoas con este xenotipo considérase que teñen un nivel de risco de 1,0), as persoas con xenotipo ApoE4,4 teñen unha probabilidade de 14,9 de desenvolver o alzhéimer. Os individuos co xenotipo ApoE 3,4 teñen unha probabilidade de 3,2, e as persoas cunha copia do alelo 2 e do 4 (ApoE2,4), teñen unha probabilidade de 2,6. As persoas cunha copia dos alelos 2 e 3 (ApoE2,3) teñen unha probabilidade de 0,6. E nas que teñen dúas copias do alelo 2 (ApoE2,2) tamén é de 0,6.[50]
Máis información Alelo, ε2 ...
Estimación das frecuencias alélicas humanas en todo o mundo de ApoE * en poboación caucásica[50] |
Alelo |
ε2 |
ε3 |
ε4 |
Frecuencia xeral |
8,4% |
77,9% |
13,7% |
Frecuencia de Alzhéimer |
3,9% |
59,4% |
36,7% |
Pechar
Aterosclerose
Os ratos knockout que carecen do xene funcional da apolipoproteína E (ApoE−/−) desenvolven unha extrema hipercolesterolemia cando son alimentados cunha dieta rica en graxas.[51]
Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G (Feb 2013). "Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy". Nature Reviews. Neurology 9 (2): 106–18. PMID 23296339. doi:10.1038/nrneurol.2012.263.
(ed.), Ian P. Stolerman (2010). Encyclopedia of psychopharmacology (Online-Ausg. ed.). Berlin: Springer. ISBN 9783540686989.
Chawla A, Boisvert WA, Lee CH, Laffitte BA, Barak Y, Joseph SB, Liao D, Nagy L, Edwards PA, Curtiss LK, Evans RM, Tontonoz P (Jan 2001). "A PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis". Molecular Cell 7 (1): 161–71. PMID 11172721. doi:10.1016/S1097-2765(01)00164-2.
Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (Dec 2008). "Novel MITF targets identified using a two-step DNA microarray strategy". Pigment Cell & Melanoma Research 21 (6): 665–76. PMID 19067971. doi:10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x.
Singh PP, Singh M, Mastana SS (2006). "APOE distribution in world populations with new data from India and the UK". Annals of Human Biology 33 (3): 279–308. PMID 17092867. doi:10.1080/03014460600594513.
Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW (Mar 1982). "Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human E apoprotein due to cysteine-arginine interchange at a single site". The Journal of Biological Chemistry 257 (5): 2518–21. PMID 6277903.
Civeira F, Pocoví M, Cenarro A, Casao E, Vilella E, Joven J, González J, Garcia-Otín AL, Ordovás JM (Dec 1996). "Apo E variants in patients with type III hyperlipoproteinemia". Atherosclerosis 127 (2): 273–82. PMID 9125318. doi:10.1016/S0021-9150(96)05969-2.
Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA (Aug 1993). "Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families". Science 261 (5123): 921–3. PMID 8346443. doi:10.1126/science.8346443.
Deary IJ, Whiteman MC, Pattie A, Starr JM, Hayward C, Wright AF, Carothers A, Whalley LJ (Aug 2002). "Cognitive change and the APOE epsilon 4 allele". Nature 418 (6901): 932. PMID 12198535. doi:10.1038/418932a.
Burt TD, Agan BK, Marconi VC, He W, Kulkarni H, Mold JE, Cavrois M, Huang Y, Mahley RW, Dolan MJ, McCune JM, Ahuja SK (Jun 2008). "Apolipoprotein (apo) E4 enhances HIV-1 cell entry in vitro, and the APOE epsilon4/epsilon4 genotype accelerates HIV disease progression". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (25): 8718–23. PMID 18562290. doi:10.1073/pnas.0803526105.
Chapman J, Vinokurov S, Achiron A, Karussis DM, Mitosek-Szewczyk K, Birnbaum M, Michaelson DM, Korczyn AD (Feb 2001). "APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS". Neurology 56 (3): 312–6. PMID 11171894. doi:10.1212/wnl.56.3.312.
Schmidt S, Barcellos LF, DeSombre K, Rimmler JB, Lincoln RR, Bucher P, Saunders AM, Lai E, Martin ER, Vance JM, Oksenberg JR, Hauser SL, Pericak-Vance MA, Haines JL (Mar 2002). "Association of polymorphisms in the apolipoprotein E region with susceptibility to and progression of multiple sclerosis". American Journal of Human Genetics 70 (3): 708–17. PMID 11836653. doi:10.1086/339269.
Friedman G, Froom P, Sazbon L, Grinblatt I, Shochina M, Tsenter J, Babaey S, Yehuda B, Groswasser Z (Jan 1999). "Apolipoprotein E-epsilon4 genotype predicts a poor outcome in survivors of traumatic brain injury". Neurology 52 (2): 244–8. PMID 9932938. doi:10.1212/wnl.52.2.244.
McCarron MO, Delong D, Alberts MJ (Oct 1999). "APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis". Neurology 53 (6): 1308–11. PMID 10522889. doi:10.1212/wnl.53.6.1308.
Kadotani H, Kadotani T, Young T, Peppard PE, Finn L, Colrain IM, Murphy GM, Mignot E (Jun 2001). "Association between apolipoprotein E epsilon4 and sleep-disordered breathing in adults". Jama 285 (22): 2888–90. PMID 11401610. doi:10.1001/jama.285.22.2888.
Gottlieb DJ, DeStefano AL, Foley DJ, Mignot E, Redline S, Givelber RJ, Young T (Aug 2004). "APOE epsilon4 is associated with obstructive sleep apnea/hypopnea: the Sleep Heart Health Study". Neurology 63 (4): 664–8. PMID 15326239. doi:10.1212/01.wnl.0000134671.99649.32.
Huebbe P, Nebel A, Siegert S, Moehring J, Boesch-Saadatmandi C, Most E, Pallauf J, Egert S, Müller MJ, Schreiber S, Nöthlings U, Rimbach G (Sep 2011). "APOE ε4 is associated with higher vitamin D levels in targeted replacement mice and humans". FASEB Journal 25 (9): 3262–70. PMID 21659554. doi:10.1096/fj.11-180935.
Mondadori CR, de Quervain DJ, Buchmann A, Mustovic H, Wollmer MA, Schmidt CF, Boesiger P, Hock C, Nitsch RM, Papassotiropoulos A, Henke K (Aug 2007). "Better memory and neural efficiency in young apolipoprotein E epsilon4 carriers". Cerebral Cortex 17 (8): 1934–47. PMID 17077159. doi:10.1093/cercor/bhl103.
Zhang Z, Mu J, Li J, Li W, Song J (Jan 2013). "Aberrant apolipoprotein E expression and cognitive dysfunction in patients with poststroke depression". Genetic Testing and Molecular Biomarkers 17 (1): 47–51. PMID 23171142. doi:10.1089/gtmb.2012.0253.
Rogers JT, Weeber EJ (Aug 2008). "Reelin and apoE actions on signal transduction, synaptic function and memory formation". Neuron Glia Biology 4 (3): 259–70. PMID 19674510. doi:10.1017/S1740925X09990184.
van den Elzen P, Garg S, León L, Brigl M, Leadbetter EA, Gumperz JE, Dascher CC, Cheng TY, Sacks FM, Illarionov PA, Besra GS, Kent SC, Moody DB, Brenner MB (Oct 2005). "Apolipoprotein-mediated pathways of lipid antigen presentation". Nature 437 (7060): 906–10. PMID 16208376. doi:10.1038/nature04001.
Sadigh-Eteghad S, Talebi M, Farhoudi M (Oct 2012). "Association of apolipoprotein E epsilon 4 allele with sporadic late onset Alzheimer`s disease. A meta-analysis". Neurosciences 17 (4): 321–6. PMID 23022896.
Wisniewski T, Frangione B (Feb 1992). "Apolipoprotein E: a pathological chaperone protein in patients with cerebral and systemic amyloid". Neuroscience Letters 135 (2): 235–8. PMID 1625800. doi:10.1016/0304-3940(92)90444-C.
Jiang Q, Lee CY, Mandrekar S, Wilkinson B, Cramer P, Zelcer N, Mann K, Lamb B, Willson TM, Collins JL, Richardson JC, Smith JD, Comery TA, Riddell D, Holtzman DM, Tontonoz P, Landreth GE (Jun 2008). "ApoE promotes the proteolytic degradation of Abeta". Neuron (Cell Press) 58 (5): 681–93. PMC 2493297. PMID 18549781. doi:10.1016/j.neuron.2008.04.010. Resumo divulgativo – ScienceDaily (2008-06-13).
Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Rimmler JB, Locke PA, Conneally PM, Schmader KE (Jun 1994). "Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease". Nature Genetics 7 (2): 180–4. PMID 7920638. doi:10.1038/ng0694-180.
Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM (1997). "Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium". Jama 278 (16): 1349–56. PMID 9343467. doi:10.1001/jama.1997.03550160069041.
McNeill E, Channon KM, Greaves DR (Jun 2010). "Inflammatory cell recruitment in cardiovascular disease: murine models and potential clinical applications". Clinical Science 118 (11): 641–55. PMID 20210786. doi:10.1042/CS20090488.
Bibliografía
- Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G (Feb 2013). "Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy". Nature Reviews. Neurology 9 (2): 106–18. PMID 23296339. doi:10.1038/nrneurol.2012.263.
- Gunzburg MJ, Perugini MA, Howlett GJ (Dec 2007). "Structural basis for the recognition and cross-linking of amyloid fibrils by human apolipoprotein E". The Journal of Biological Chemistry 282 (49): 35831–41. PMID 17916554. doi:10.1074/jbc.M706425200.
- Kolovou GD, Anagnostopoulou KK (Aug 2007). "Apolipoprotein E polymorphism, age and coronary heart disease". Ageing Research Reviews 6 (2): 94–108. PMID 17224309. doi:10.1016/j.arr.2006.11.001.
- Lambert JC, Amouyel P (Aug 2007). "Genetic heterogeneity of Alzheimer's disease: complexity and advances". Psychoneuroendocrinology. 32 Suppl 1: S62–70. PMID 17659844. doi:10.1016/j.psyneuen.2007.05.015.
- Raber J (2007). "Role of apolipoprotein E in anxiety". Neural Plasticity 2007: 91236. PMC 1940061. PMID 17710250. doi:10.1155/2007/91236.
- Ye J (Aug 2007). "Reliance of host cholesterol metabolic pathways for the life cycle of hepatitis C virus". PLoS Pathogens 3 (8): e108. PMC 1959368. PMID 17784784. doi:10.1371/journal.ppat.0030108.
- Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, Wensley F, Dahlin A, Ahlbom A, Keavney B, Collins R, Wiman B, de Faire U, Danesh J (Sep 2007). "Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk". Jama 298 (11): 1300–11. PMID 17878422. doi:10.1001/jama.298.11.1300.
- Itzhaki RF, Dobson CB, Shipley SJ, Wozniak MA (Jun 2004). "The role of viruses and of APOE in dementia". Annals of the New York Academy of Sciences 1019 (1): 15–8. PMID 15246985. doi:10.1196/annals.1297.003.
- Ashford JW (2004). "APOE genotype effects on Alzheimer's disease onset and epidemiology". Journal of Molecular Neuroscience 23 (3): 157–65. PMID 15181244. doi:10.1385/JMN:23:3:157.
- Huang Y, Weisgraber KH, Mucke L, Mahley RW (2004). "Apolipoprotein E: diversity of cellular origins, structural and biophysical properties, and effects in Alzheimer's disease". Journal of Molecular Neuroscience 23 (3): 189–204. PMID 15181247. doi:10.1385/JMN:23:3:189.
- Masterman T, Hillert J (Jun 2004). "The telltale scan: APOE epsilon4 in multiple sclerosis". The Lancet. Neurology 3 (6): 331. PMID 15157846. doi:10.1016/S1474-4422(04)00763-X.
- Bocksch L, Stephens T, Lucas A, Singh B (Dec 2001). "Apolipoprotein E: possible therapeutic target for atherosclerosis". Current Drug Targets. Cardiovascular & Haematological Disorders 1 (2): 93–106. PMID 12769659. doi:10.2174/1568006013337944.
- Mahley RW, Rall SC (2002). "Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein". Annual Review of Genomics and Human Genetics 1 (1): 507–37. PMID 11701639. doi:10.1146/annurev.genom.1.1.507.
- Parasuraman R, Greenwood PM, Sunderland T (Apr 2002). "The apolipoprotein E gene, attention, and brain function". Neuropsychology 16 (2): 254–74. PMC 1350934. PMID 11949718. doi:10.1037/0894-4105.16.2.254.
- Mahley RW, Ji ZS (Jan 1999). "Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E". Journal of Lipid Research 40 (1): 1–16. PMID 9869645.
- Beffert U, Danik M, Krzywkowski P, Ramassamy C, Berrada F, Poirier J (Jul 1998). "The neurobiology of apolipoproteins and their receptors in the CNS and Alzheimer's disease". Brain Research. Brain Research Reviews 27 (2): 119–42. PMID 9622609. doi:10.1016/S0165-0173(98)00008-3.
- Roses AD, Einstein G, Gilbert J, Goedert M, Han SH, Huang D, Hulette C, Masliah E, Pericak-Vance MA, Saunders AM, Schmechel DE, Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Xi PT (Jan 1996). "Morphological, biochemical, and genetic support for an apolipoprotein E effect on microtubular metabolism". Annals of the New York Academy of Sciences 777 (1): 146–57. PMID 8624078. doi:10.1111/j.1749-6632.1996.tb34413.x.
- Strittmatter WJ, Roses AD (May 1995). "Apolipoprotein E and Alzheimer disease". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (11): 4725–7. PMC 41779. PMID 7761390. doi:10.1073/pnas.92.11.4725.
- de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Frants RR, Havekes LM (1995). "Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels". Human Mutation 4 (3): 178–94. PMID 7833947. doi:10.1002/humu.1380040303.
- Moriyama K, Sasaki J, Matsunaga A, Arakawa F, Takada Y, Araki K, Kaneko S, Arakawa K (Sep 1992). "Apolipoprotein E1 Lys-146----Glu with type III hyperlipoproteinemia". Biochimica Et Biophysica Acta 1128 (1): 58–64. PMID 1356443. doi:10.1016/0005-2760(92)90257-V.
- Mahley RW (Apr 1988). "Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology". Science 240 (4852): 622–30. PMID 3283935. doi:10.1126/science.3283935.
- Utermann G, Pruin N, Steinmetz A (Jan 1979). "Polymorphism of apolipoprotein E. III. Effect of a single polymorphic gene locus on plasma lipid levels in man". Clinical Genetics 15 (1): 63–72. PMID 759055. doi:10.1111/j.1399-0004.1979.tb02028.x.