T细胞 （英语：T cell ；T lymphocyte ）是淋巴细胞 的一种，在免疫反应 中扮演着重要的角色，T是胸腺 （thymus）的英文 缩写 。T细胞在骨髓 被制造出来之后，在胸腺内进行“新兵训练”分化成熟为不同亚型的效应T细胞，成熟后就移居于周围淋巴组织 中开始工作。
Quick Facts T细胞, 基本信息 ...
Close
维基百科 中的医学内容
仅供参考 ，并
不能 视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。详见
医学声明 。
T细胞膜表面分子有两大类：T细胞受体 （TCR）和分化群 分子（CD molecules），其与T细胞的功能相关，也是T细胞的表面标志 （cell-surface marker），可以用以分离、鉴定不同亚群的T细胞[ 1]
所有的T细胞都来源于造血干细胞 （HSC），造血干细胞会分化为多能祖细胞 （MPP），多能祖细胞又会分化为共同淋巴祖细胞（CLP），之后CLP只有三种分化路径，即T细胞、B细胞 和NK细胞 [ 2] 胸腺 ，并成为早期胸腺祖细胞(ETP)，现在这些细胞既不表达CD4 也不表达CD8 [ 3] 分裂 之后会进入DN1阶段。
在DN2阶段(CD44+CD25+)，细胞上调RAG1/2并重排TCR（T细胞受体） -β基因座 ，V-D-J序列 和恒定区序列，目的是产生一个有功能的TCR-β链。当细胞经过DN3阶段(CD44-CD25+)时，细胞将会和TCRβ一起表达一个未经重排的α-链（pre-Tα），如果重排后的β-链可以和pre-Tα形成二聚体，细胞将产生信号停止β-链的重排[ 4] 细胞膜 上表达，不过它与pre-TCR和配体 的结合无关。如果pre-TCR形成了，细胞会下调CD25并进入DN4阶段(CD25-CD44-)，这些细胞将继续分裂并重排TCRα的基因座。
双阳性(CD4+/CD8+)的T细胞会向胸腺皮层深处迁移，并会接触到胸腺皮层上皮细胞 表面的“自体抗原”（self-antigens）。这些自体抗原结合在胸腺上皮细胞表面的MHC分子 上，只有与胸腺细胞的MHC分子表现出足够强的结合力的T细胞，才能接收到必要的“存活信号”，而无法接收到足够“存活信号”的T细胞将会凋亡 。在这个持续几天的阳性选择过程中，大部分的T细胞都会死去[ 5]
一个T细胞的命运就在阳性选择的过程中被决定。在双阳性(CD4+/CD8+)T细胞中，能够与MHC Ⅱ类分子 结合得较好的将成为CD4+细胞 ，而和MHC Ⅰ类分子 有更高亲和力的将成为CD8+细胞 。将成为CD4+细胞的细胞将会逐渐下调自己的CD8，最终成为单阳性的CD4+细胞[ 6]
在阳性选择中存活下来的T细胞将会向胸腺皮质边缘和髓质区迁移；在髓质区，它们又会接触到胸腺髓质上皮细胞（mTECs）表面的自体抗原[ 7] MHC Ⅰ类分子 上呈递来自全身各个组织的自体抗原。一些mTECs被胸腺树状细胞 吞噬，它们的自体抗原就会呈递在树状细胞的MHC Ⅱ类分子 上（经过了阳性选择的CD4+细胞只能识别MHC Ⅱ类分子）。在这里，与自体抗原表现出过强的亲和力的T细胞会接收到凋亡信号并凋亡（在这些细胞中也有一部分会成为调节T细胞 ），存活下来的细胞就作为成熟的初级T细胞 离开胸腺[ 8] 免疫耐受 的重要组成部分，其意义在于筛选掉可能对自体抗原产生反应的T细胞，从而避免自体免疫疾病 的发生。
经过阳性选择和阴性选择，最初到达胸腺的T细胞中有98%死亡，存活下来的2%成为了具有成熟免疫功能的T细胞。胸腺产生成熟T细胞的数量大致随着个体衰老而减少，在中年人的体内，胸腺的大小平均每年缩小3%[ 9]
T细胞根据功能的差异被分为几个亚型。虽然在胸腺中就分化 出了CD4+和CD8+两者，但是在外周Ｔ细胞还会发生进一步的分化。
辅助性T细胞 （TH 细胞）对其他淋巴细胞 的活动起辅助作用，包括B细胞 向浆细胞 和记忆B细胞 的发育，以及细胞毒性T细胞 和巨噬细胞 的激活。它们也被称为CD4+ T细胞，因为它们的细胞表面有CD4 蛋白的表达。辅助T细胞在遇到抗原呈递细胞 （APC）表面MHC-II分子结合的外部抗原 时被激活，一旦被激活就会快速分裂并开始分泌调节免疫反应的细胞因子 。辅助T细胞在受到不同细胞因子刺激的情况下，也会进一步分化成不同亚型的辅助T细胞[ 10] HIV病毒 的目标细胞，在艾滋病 发病时会急剧减少。滤泡辅助性T细胞 是参与体液应答的CD4阳性辅助性T细胞的一个亚群[ 11] [ 12]
调节性T细胞 （Treg 细胞）旧称抑制性T细胞，对于免疫耐受 至关重要。它们的主要工作就是及时有效的结束免疫反应，以及抑制那些从阴性筛选中逃逸的自体免疫T细胞，防止免疫反应对抑制性机体自身造成过度损害。
调节性T细胞既可以在胸腺 中发育分化完成，称为胸腺调节T细胞；也可以在外周组织受免疫反应诱导分化，称为外周调节T细胞[ 13] FOXP3 作为其细胞表面标志物，FOXP3基因的突变 会影响调节T细胞的发育，并诱发致命的自体免疫病IPEX 。
其他几类不表达FOXP3基因的T细胞具有免疫抑制作用，例如Tr1细胞和Th3细胞。Tr1与IL-10相关，Th3与TGF-beta 相关。最近，Th17细胞也被列入此类免疫抑制细胞之中[ 14]
细胞毒性T细胞 (CTLs, killer T cells)负责杀伤被病毒 感染的细胞和癌细胞 ，在对器官移植 的免疫排斥 中也有参与。其特点在于细胞表面的CD8 蛋白质。它通过识别所有有核细胞 表面的MHC-I分子上的短肽 抗原，来分辨正常细胞和应杀伤的异常细胞。细胞毒性T细胞还可分泌重要的细胞因子IL-2 和IFNγ ，来影响其他免疫细胞的功能，特别是巨噬细胞 和NK细胞 。
还未结合过外部抗原的初级T细胞，一旦结合了抗原呈递细胞表面MHC分子所包裹的外部抗原，就会开始增殖分化为效应T细胞 和记忆T细胞 [ 15] 免疫系统 保存了对之前感染过病原体 的“记忆”。记忆T既可以是CD4+也可以是CD8+，一般会表达CD45RO [ 16]
自然杀伤T细胞 (NKT细胞)，请不要把它和固有免疫 中的自然杀伤细胞 （NK细胞）混淆。 与一般T细胞识别MHC分子上的肽链抗原不同，NKT识别的是CD1d 分子上结合的糖蛋白 抗原。被激活后，它们可以执行类似辅助T细胞和细胞毒性T细胞的功能，即释放细胞因子和细胞毒素 。有证据表明，它们能够识别并杀灭某些肿瘤细胞和被疱疹病毒 感染的细胞[ 17]
粘膜相关的不变T细胞 （MAIT）具有固有免疫效应细胞的特质[ 18] [ 19] 血液 、肝脏 、肺部 、黏膜 ，具有抵御微生物 感染的能力[ 18] 细菌 产生的代谢物抗原[ 20] [ 21] [ 22] 炎症 细胞因子 并裂解被细菌感染的细胞[ 18] [ 22] [ 22] 固有免疫 的功能外，MAIT细胞也辅助获得性免疫 反应，甚至表现出类似记忆细胞 的特征[ 18] 自体免疫病 中发挥作用，如多发性硬化 、风湿 和炎症性肠病 [ 23] [ 24] [ 25] [ 26] [ 27] [ 28]
γδ T细胞 代表了T细胞中一小部分不表达αβ-TCR 而表达γδ-TCR的类型，在小鼠 和人体内仅占全部T细胞的2%；在兔子、绵羊和鸡体内，γδ T细胞占全部T细胞的比例则可能高达60%。它们主要分布在肠道 粘膜，作为一类上皮内淋巴细胞。关于其抗原识别的细节我们仍知之甚少，不过似乎γδ T细胞并不受限于MHC分子的呈递。特别的是，γδ T细胞能够对一类磷酸类抗原 做出快速的反应，而这类抗原物质在各种细胞（细菌、植物、癌细胞等）中都有发现。
T细胞的活化途径：T细胞主要从两方面为免疫反应做出贡献：一些细胞负责指导和调节免疫反应进程，另一些细胞负责直接杀死感染或癌变的细胞。[ 29] CD4+ T细胞 的激活需要T细胞上的TCR 和共受体（CD28 或ICOS ），抗原呈递细胞 上的MHCII和共激活分子 两对分子的分别，同时结合。仅其中一对的结合，无法产生有效的T细胞激活。理想的CD8+ T细胞 激活则依赖于CD4+ T细胞的信号转导[ 30] 感染 的后期维持CD8+ 记忆T细胞的活性。所以，CD4+ T的激活对于CD8+ T细胞的活动是有利的[ 31] [ 32] [ 33]
相比于MHC分子上的抗原，抗原呈递细胞的共激活分子一般是由病原体的副产物、热休克蛋白 或者坏死 的细胞碎片诱导表达的。共刺激机制被认为可以避免自体免疫 的发生，因为即使T细胞错误地结合了自体抗原，也可能因为没有受到合适的共刺激而无法正常活化。一旦T细胞被正确地活化，它的细胞表面蛋白表达就会发生巨大的改变，活化T细胞的标志蛋白包括CD69 ，CD71 ，CD25 (也是调节T细胞 的标志)和HLA-DR (人类T细胞的特异标志)。CTLA-4在活化T细胞表面的上调，对共激活受体有竞争性抑制作用，可以避免活化T细胞的过度活化。活化T细胞的表面糖基化 情况也有改变[ 34]
T细胞受体 （TCR）是由几种蛋白质 组合成的复合体。TCR的两个主要组分是由两个独立基因 分别编码的TCRα和TCRβ，其他的组分包括CD3家族的蛋白：CD3εγ和CD3εδ的异二聚体，以及最重要的CD3ζ同二聚体。CD3ζ同二聚体上共有6个ITAM基序，可被磷酸化 并启动一系列级联反应，导致TCR复合体的聚集。
虽然在绝大部分情况下T细胞活化都依赖于TCR对抗原的识别，其他的活化途径也有被发现，例如细胞毒性T细胞 可以被其他CD8 T细胞识别并导致自身的极化[ 35] 活性氧类 物质的影响[ 36]
T细胞的主要特点就是能够分辨正常细胞和异常细胞的能力[ 37] MHC -抗原多肽复合体（pMHC）。虽然T细胞与正常细胞的pMHC有一定结合力，但是T细胞并不会被激活；但即使异常细胞的pMHC与正常细胞只有细微的差别，也能够刺激T细胞发生免疫反应。这样对不同抗原完全不同的反应特征称为T细胞的抗原识别 ，关于这一机理实现的具体细节如今仍然没有定论[ 38]
T细胞缺陷 可能意味着T细胞数量的减少或者T细胞功能的缺失。完全的T细胞缺陷可能来自于一些遗传因素，例如严重复合型免疫缺乏症 (SCID)、欧门氏症候群 或软骨毛发发育不全 。[46]部分的T细胞缺陷可能是由于获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、遗传性的迪乔治综合征 (DGS)、染色体断裂综合征 (CBSs)，或者B细胞 和T细胞的复合缺陷，例如毛细血管扩张性运动失调 (AT) 和欧德里综合征（Wiskott–Aldrich syndrome [ 39]
T细胞缺陷患者面临的主要风险，主要是一些细胞内病原体，例如单纯疱疹病毒 、分枝杆菌 和李斯特菌 。同时，真菌感染 在T细胞缺陷患者身上往往也很常见且严重[ 40]
T细胞癌变 诱发的肿瘤称为T细胞淋巴瘤 ，在非霍奇金淋巴瘤 中约占10%[ 41]
T细胞耗竭 是一种T细胞功能失常的状态，其表现为进展性的功能丧失、基因表达谱 的变化、和抑制性细胞因子 的持续分泌。T细胞耗竭可能发生于慢性感染、败血症 、癌症 的进程中[ 42] 抗原 刺激之中也无法恢复正常功能[ 43]
T细胞耗竭的直接原因包括持续的抗原刺激、以及CD4细胞 的缺失[ 44] 病毒 负载可以加重T细胞耗竭的程度。2-4周的持续抗原暴露就可导致T细胞耗竭[ 45] PD-1 在内的一系列抑制性受体[ 46] [ 47] IL-10 或TGF-β 也可以导致耗竭[ 48] [ 49] 调节T细胞 因为可以分泌IL-10和TGF-β，也与T细胞耗竭相关[ 50] [ 51] 细胞因子风暴 也会造成T细胞耗竭[ 52] [ 53] [ 54] [ 55] [ 56]
与感染时的情况类似，器官移植 带来的持续异种抗原暴露也会造成T细胞耗竭[ 57] 肾 移植后，T细胞应答能力会随时间减弱[ 58] [ 59] [ 60] [ 61] [ 62] [ 63]
在癌症进程中，T细胞耗竭显然对癌组织的存活有利。已有研究证明癌细胞和一些癌症相关细胞可以主动地诱导T细胞耗竭的发生[ 64] [ 65] [ 66] 白血病 中，T细胞耗竭也与其复发相关[ 67] [ 68] 临床使用 [ 69] [ 70]
Osborne, Lisa C.; Dhanji, Salim; Snow, Jonathan W.; Priatel, John J.; Ma, Melissa C.; Miners, M. Jill; Teh, Hung-Sia; Goldsmith, Mark A.; Abraham, Ninan. Impaired CD8 T cell memory and CD4 T cell primary responses in IL-7R alpha mutant mice . The Journal of Experimental Medicine. 2007-03-19, 204 (3): 619–631 [2020-02-23 ] . ISSN 0022-1007 PMC 2137912 PMID 17325202 doi:10.1084/jem.20061871 存档 于2020-03-18）. Pekalski, Marcin L.; García, Arcadio Rubio; Ferreira, Ricardo C.; Rainbow, Daniel B.; Smyth, Deborah J.; Mashar, Meghavi; Brady, Jane; Savinykh, Natalia; Dopico, Xaquin Castro. Neonatal and adult recent thymic emigrants produce IL-8 and express complement receptors CR1 and CR2 . JCI insight. 2017-08-17, 2 (16) [2020-02-23 ] . ISSN 2379-3708 PMC 5621870 PMID 28814669 doi:10.1172/jci.insight.93739 存档 于2020-03-18）. Crotty S (2014) T follicular helper cell differentiation, function, and roles in disease.Immunity 41:529–542.
Abbas, Abul K.; Benoist, Christophe; Bluestone, Jeffrey A.; Campbell, Daniel J.; Ghosh, Sankar; Hori, Shohei; Jiang, Shuiping; Kuchroo, Vijay K.; Mathis, Diane. Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature . Nature Immunology. 2013-04, 14 (4): 307–308 [2020-02-23 ] . ISSN 1529-2916 PMID 23507634 doi:10.1038/ni.2554 存档 于2020-03-18）. Mallevaey, Thierry; Fontaine, Josette; Breuilh, Laetitia; Paget, Christophe; Castro-Keller, Alexandre; Vendeville, Catherine; Capron, Monique; Leite-de-Moraes, Maria; Trottein, François. Invariant and noninvariant natural killer T cells exert opposite regulatory functions on the immune response during murine schistosomiasis . Infection and Immunity. 2007-05, 75 (5): 2171–2180 [2020-02-23 ] . ISSN 0019-9567 PMC 1865739 PMID 17353286 doi:10.1128/IAI.01178-06 存档 于2020-03-18）. Eckle SB, Corbett AJ, Keller AN, Chen Z, Godfrey DI, Liu L, Mak JY, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J. Recognition of Vitamin B Precursors and Byproducts by Mucosal Associated Invariant T Cells . The Journal of Biological Chemistry. December 2015, 290 (51): 30204–11. PMC 4683245 PMID 26468291 doi:10.1074/jbc.R115.685990 Bianchini E, De Biasi S, Simone AM, Ferraro D, Sola P, Cossarizza A, Pinti M. Invariant natural killer T cells and mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis. Immunology Letters. March 2017, 183 : 1–7. PMID 28119072 doi:10.1016/j.imlet.2017.01.009 Serriari NE, Eoche M, Lamotte L, Lion J, Fumery M, Marcelo P, Chatelain D, Barre A, Nguyen-Khac E, Lantz O, Dupas JL, Treiner E. Innate mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases . Clinical and Experimental Immunology. May 2014, 176 (2): 266–74. PMC 3992039 PMID 24450998 doi:10.1111/cei.12277 Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L, Bhati M, Chen Z, Kostenko L, Reantragoon R, Williamson NA, Purcell AW, Dudek NL, McConville MJ, O'Hair RA, Khairallah GN, Godfrey DI, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J. MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells (PDF) . Nature. November 2012, 491 (7426): 717–23. Bibcode:2012Natur.491..717K PMID 23051753 doi:10.1038/nature11605 Milstein O, Hagin D, Lask A, Reich-Zeliger S, Shezen E, Ophir E, Eidelstein Y, Afik R, Antebi YE, Dustin ML, Reisner Y. CTLs respond with activation and granule secretion when serving as targets for T cell recognition . Blood. January 2011, 117 (3): 1042–52. PMC 3035066 PMID 21045195 doi:10.1182/blood-2010-05-283770 The Lymphomas (PDF) . The Leukemia & Lymphoma Society: 2. May 2006 [2008-04-07 ] . （原始内容 (PDF) 存档于2008-07-06）.Wang, Qin; Pan, Wen; Liu, Yanan; Luo, Jinzhuo; Zhu, Dan; Lu, Yinping; Feng, Xuemei; Yang, Xuecheng; Dittmer, Ulf. Hepatitis B Virus-Specific CD8+ T Cells Maintain Functional Exhaustion after Antigen Reexposure in an Acute Activation Immune Environment . Frontiers in Immunology. 2018, 9 : 219 [2020-02-23 ] . ISSN 1664-3224 PMC 5816053 PMID 29483916 doi:10.3389/fimmu.2018.00219 存档 于2020-03-26）. Okagawa T, Konnai S, Nishimori A, Maekawa N, Goto S, Ikebuchi R, Kohara J, Suzuki Y, Yamada S, Kato Y, Murata S, Ohashi K. + T cells during bovine leukemia virus infection . Veterinary Research. June 2018, 49 (1): 50. PMC 6006750 PMID 29914540 doi:10.1186/s13567-018-0543-9 （英语） . Penaloza-MacMaster P, Kamphorst AO, Wieland A, Araki K, Iyer SS, West EE, O'Mara L, Yang S, Konieczny BT, Sharpe AH, Freeman GJ, Rudensky AY, Ahmed R. Interplay between regulatory T cells and PD-1 in modulating T cell exhaustion and viral control during chronic LCMV infection . The Journal of Experimental Medicine. August 2014, 211 (9): 1905–18. PMC 4144726 PMID 25113973 doi:10.1084/jem.20132577 Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, Bricker TL, Jarman SD, Kreisel D, Krupnick AS, Srivastava A, Swanson PE, Green JM, Hotchkiss RS. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure . JAMA. December 2011, 306 (23): 2594–605. PMC 3361243 PMID 22187279 doi:10.1001/jama.2011.1829 Wei Z, Li P, Yao Y, Deng H, Yi S, Zhang C, Wu H, Xie X, Xia M, He R, Yang XP, Tang ZH. Alpha-lactose reverses liver injury via blockade of Tim-3-mediated CD8 apoptosis in sepsis. Clinical Immunology. July 2018, 192 : 78–84. PMID 29689313 doi:10.1016/j.clim.2018.04.010 Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino Lopez M, Matas A, Picton M, de Freitas D, Bromberg J, Serón D, Sellarés J, Einecke G, Reeve J. Disappearance of T Cell-Mediated Rejection Despite Continued Antibody-Mediated Rejection in Late Kidney Transplant Recipients . Journal of the American Society of Nephrology. July 2015, 26 (7): 1711–20. PMC 4483591 PMID 25377077 doi:10.1681/ASN.2014060588 de Mare-Bredemeijer EL, Shi XL, Mancham S, van Gent R, van der Heide-Mulder M, de Boer R, Heemskerk MH, de Jonge J, van der Laan LJ, Metselaar HJ, Kwekkeboom J. Cytomegalovirus-Induced Expression of CD244 after Liver Transplantation Is Associated with CD8+ T Cell Hyporesponsiveness to Alloantigen. Journal of Immunology. August 2015, 195 (4): 1838–48. PMID 26170387 doi:10.4049/jimmunol.1500440 Gassa A, Jian F, Kalkavan H, Duhan V, Honke N, Shaabani N, Friedrich SK, Dolff S, Wahlers T, Kribben A, Hardt C, Lang PA, Witzke O, Lang KS. IL-10 Induces T Cell Exhaustion During Transplantation of Virus Infected Hearts. Cellular Physiology and Biochemistry. 2016, 38 (3): 1171–81. PMID 26963287 doi:10.1159/000443067 （英语） . Shi XL, de Mare-Bredemeijer EL, Tapirdamaz Ö, Hansen BE, van Gent R, van Campenhout MJ, Mancham S, Litjens NH, Betjes MG, van der Eijk AA, Xia Q, van der Laan LJ, de Jonge J, Metselaar HJ, Kwekkeboom J. CMV Primary Infection Is Associated With Donor-Specific T Cell Hyporesponsiveness and Fewer Late Acute Rejections After Liver Transplantation. American Journal of Transplantation. September 2015, 15 (9): 2431–42. PMID 25943855 doi:10.1111/ajt.13288 Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape . Cancer Research. February 2012, 72 (4): 917–27. PMC 3288154 PMID 22186141 doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1620 Liu L, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Wang Y, Liu KY, Huang XJ. T cell exhaustion characterized by compromised MHC class I and II restricted cytotoxic activity associates with acute B lymphoblastic leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clinical Immunology. May 2018, 190 : 32–40. PMID 29477343 doi:10.1016/j.clim.2018.02.009 
