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Nota: Este artigo é sobre sobre uma associação medicamentosa de sais de anfentamina. Para informações gerais, veja anfetamina.Adderall[1] e Mydayis[3] são nomes comerciais[nota 2] de uma associação medicamentosa composta por quatro sais de anfetamina. Essa associação é formada por partes iguais de anfetamina e dextroanfetamina em suas formas racêmicas.[1] O medicamento final é composto por 75% de dextroanfetamina e por 25% de levanfetamina, que são dois enantiômeros da anfetamina. Esses enantiômeros agem como estimulantes, mas possuem um mecanismo de ação único, o que confere ao Adderall um perfil farmacológico distinto de outros medicamentos estimulantes, como os que são compostos apenas por anfetamina ou por dextroanfetamina em suas misturas racêmicas, que são comercializados, respectivamente, sob os nomes comerciais de Evekeo e Dexedrina/Zenzedi.[5] Adderall é utilizado no tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e da narcolepsia. Ele também é utilizado como intensificador do desempenho atlético, intensificador cognitivo e inibidor de apetite. Adderall é um estimulante do sistema nervoso central (SNC) que pertence à classe das feniletilaminas.[3]
| Anfetamina/dextroanfetamina em forma de sais (1:1)[nota 1] Alerta sobre risco à saúde | |
|---|---|
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| Outros nomes | Adderall, Adderall XR, Mydayis |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem | |
| DrugBank | DB00182 |
| ChemSpider | |
| ChEBI | |
| Código ATC | N06 |
| Farmacologia | |
| Página de dados suplementares | |
| Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
| Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
| Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
| Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. | |
Geralmente, o Adderall é eficaz e bem tolerado no tratamento dos sintomas do TDAH e narcolepsia. Em doses terapêuticas, o Adderall induz efeitos emocionais e cognitivos, como euforia, alterações na libido, aumento no estado de vigília e aprimoramento do controle cognitivo.[6] Nessas doses, também induz efeitos físicos, como aceleração do tempo de reação, resistência à fadiga e aumento da força muscular. Por outro lado, doses elevadas de Adderall podem prejudicar o controle cognitivo, causar rápida degradação muscular ou induzir sintomas de psicose (por exemplo, delírios e paranoia).[7] Os efeitos colaterais do Adderall variam bastante entre os indivíduos, mas os mais comuns são insônia, boca seca e perda de apetite. O risco de desenvolvimento de toxicodependência é insignificante quando o Adderall é usado conforme prescrito e em doses terapêuticas, como as que são utilizadas para tratar TDAH.[8][9] No entanto, quando o Adderall é usado diariamente em doses elevadas, há um risco significativo de desenvolvimento de toxicodependência que se deve, particularmente, aos estímulos reforçadores e ao desenvolvimento de tolerância medicamentosa.[10][11] Ainda, o uso recreativo de anfetamina envolve, geralmente, dosagens significativamente maiores do que as doses terapêuticas, o que também aumenta a incidência de efeitos colaterais graves.[12][13][14][15]
Os dois enantiômeros de anfetamina que compõem o Adderall, levanfetamina e dextroanfetamina, aliviam os sintomas do TDAH e da narcolepsia porque aumentam a atividade dos neurotransmissores noradrenalina e dopamina no cérebro. Em parte, esse efeito é resultado das interações dos princípios ativos com o receptor 1 associado a aminas traço (TAAR1) e com o transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) nos neurônios.[16][17][18][19] Em comparação com a levoanfetamina, a dextroanfetamina é um estimulante mais potente, mas a levoanfetamina possui efeitos cardiovasculares e periféricos ligeiramente mais fortes e uma meia-vida de eliminação mais longa, permanecendo no corpo por mais tempo do que a dextroanfetamina.[20] A anfetamina, princípio ativo do Adderall, compartilha muitas propriedades químicas e farmacológicas com as aminas traço, particularmente com a fenetilamina e com a N-Metilfenetilamina (NMPEA), um isômero posicional da anfetamina.[10][20][21][22] Em 2017, Adderall foi a 27ª medicação mais prescrita nos Estados Unidos, contabilizando mais de 24 milhões de prescrições médicas.[23][24]
Adderall é utilizado no tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e da narcolepsia (um tipo de distúrbio do sono).[12][2] Em algumas espécies de animais, a administração de anfetaminas a longo prazo, especialmente em doses elevadas, pode causar transtornos neurológicos e anormalidades no sistema dopaminérgico do cérebro,[25][26] mas em humanos com TDAH, as anfetaminas farmacêuticas, quando utilizadas em dosagens terapêuticas e sob orientação médica, parecem melhorar o desenvolvimento cerebral e o desenvolvimento dos nervos.[27][28] Revisões de estudos de imagem por ressonância magnética sugerem que o tratamento a longo prazo com anfetaminas pode diminuir anormalidades na estrutura e função cerebral de indivíduos com TDAH, além de ampliar a função de algumas regiões do cérebro, como as do núcleo caudado direito e do gânglio basal.[27][28]
Revisões de ensaios clínicos sobre estimulantes estabeleceram a segurança e eficácia do uso contínuo de anfetaminas a longo prazo no tratamento do TDAH.[29][30] Ensaios clínicos controlados e randomizados de terapia contínua, com duração de dois anos, avaliaram que o uso terapêutico de estimulantes em indivíduos com TDAH demonstraram eficácia e segurança.[29] Duas revisões indicaram que a terapia com estimulantes contínua e de longo prazo, em indivíduos com TDAH, é eficaz na redução de seus principais sintomas (ou seja, hiperatividade, desatenção e impulsividade), consequentemente aumentando a qualidade de vida e produzindo melhorias em um grande número de funções desempenhadas pelo paciente, como em atividades escolares e acadêmicas, comportamento antissocial, condução de veículos, redução do consumo de drogas ilegais, tratamento de obesidade, melhoria na autoestima e outras funções sociais.[29][30] Uma revisão destacou um ensaio controlado e randomizado de nove meses sobre o tratamento com estimulantes em crianças com TDAH , que observou um aumento contínuo da atenção e diminuição do comportamento divergente e/ou hiperativo.[31] Outra revisão indicou que, com base nos ensaios clínicos de acompanhamento mais longos realizados até o momento, a terapia com estimulantes que se inicia ainda durante a infância é continuamente eficaz no controle dos sintomas do TDAH e na redução do risco de desenvolvimento de drogadicção quando adulto.[31]
Os modelos clínicos atuais sobre o TDAH sugerem que a patologia está associada a deficiências funcionais que afetam alguns dos sistemas de neurotransmissores do cérebro.[10] Por sua vez, essas deficiências funcionais estão ligadas tanto à neurotransmissão dopaminérgica debilitada na via mesolímbica, como também à neurotransmissão de noradrenalina nas projeções noradrenérgicas do cerúleo para o córtex pré-frontal.[10] Substâncias psicoestimulantes, como metilfenidato e anfetamina, são eficazes no tratamento do TDAH porque aumentam a atividade dos neurotransmissores nessas regiões do cérebro.[10][14][32] Melhorias nos sintomas do TDAH foram observadas em aproximadamente 80% dos pacientes tratados com estimulantes.[33] De modo geral, crianças com TDAH que são tratadas com medicamentos estimulantes são menos distraídas e impulsivas, apresentam melhores relacionamentos com colegas e familiares, possuem melhor desempenho na escola e uma maior capacidade de concentração.[34][35] Revisões sistemáticas, realizadas pela Colaboração Cochrane,[nota 3] sobre o tratamento com anfetaminas em crianças, adolescentes e adultos com TDAH concluíram que estudos de curto prazo demonstram que psicoestimulantes diminuem a gravidade dos sintomas, mas possuem taxas de descontinuação mais altas do que em tratamentos com medicamentos não estimulantes, devido aos efeitos colaterais.[37][38] Uma revisão da Cochrane sobre o tratamento de TDAH em crianças com transtornos de tiques, como a síndrome de Tourette, indicou que psicoestimulantes não costumam piorar os tiques, mas altas doses de dextroanfetamina podem exacerbar os tiques em alguns indivíduos.[39]
Adderall está disponível em formas farmacêuticas de comprimidos de liberação imediata (IR), e em duas formulações diferentes de liberação estendida (XR).[12] Normalmente, as formulações de liberação estendida são tomadas durante a manhã.[40] Uma formulação de liberação estendida mais curta está disponível sob a marca Adderall XR, com efeito de aproximadamente 12 horas, e que foi projetada para fornecer um efeito terapêutico e concentrações plasmáticas semelhantes a tomar duas doses do medicamento, na forma de liberação imediata, com um intervalo de 4 horas entre as administrações.[41] Uma formulação de liberação estendida mais longa, com efeito que se estende por aproximadamente 16 horas, também está disponível.[41]
Uma revisão sistemática e uma metanálise de ensaios clínicos de alta qualidade descobriram que, quando utilizada em doses baixas e terapêuticas, a anfetamina produz melhorias modestas, mas clinicamente relevantes, no controle cognitivo de adultos saudáveis, o que inclui memória de trabalho, memória episódica e em alguns aspectos da atenção.[42][43] Os efeitos de aumento da cognição ocasionados pela anfetamina são parcialmente mediados pela ativação indireta do receptor de dopamina D1 e do receptor adrenérgico α2 no córtex pré-frontal.[14][42] Uma revisão sistemática, publicada em 2014, descobriu que baixas doses de anfetamina também melhoram a consolidação da memória que, por sua vez, aumenta a capacidade da memória em recordar informações.[44] Doses terapêuticas de anfetamina também aumentam a eficiência da rede cortical, efeito que media o aprimoramento da memória de trabalho dos indivíduos.[14][45] A anfetamina, bem como outros estimulantes usados no tratamento do TDAH, também aumentam o estado de vigília e a saliência de incentivo (ou seja, motivação e desejo) para a realização de tarefas, aperfeiçoando o comportamento direcionado a atingir metas.[14][46][47] Estimulantes, como a anfetamina, podem melhorar o desempenho em tarefas difíceis e repetitivas, e são usados por alguns estudantes para fins acadêmicos.[14][48][49] Nos Estados Unidos, com base em estudos autorreportados de usos ilícitos de estimulantes, estima-se que entre 5% a 35% dos estudantes universitários utilizam estimulantes obtidos sem prescrição médica.[50][51][52] Altas doses de anfetamina, sobretudo as que estão acima do índice terapêutico, podem interferir negativamente na memória de trabalho e em outros aspectos do controle cognitivo.[14][47]
Devido aos efeitos estimulantes, a anfetamina é usada por alguns atletas que buscam, por exemplo, obter aumento da resistência física ou do alerta mental.[13][20] Entretanto, o uso não medicinal de anfetamina é proibido em eventos esportivos que, geralmente, são regulamentados por agências antidoping nacionais e internacionais.[53][54] Em pessoas saudáveis e em doses terapêuticas, evidências demonstram que a anfetamina aumenta a força muscular, aceleração, desempenho anaeróbico e atrasa o início da fadiga, ao mesmo tempo em que melhora o tempo de reação.[13][55][56] Os efeitos de intensificação do desempenho físico são resultado, principalmente, da ação da anfetamina na inibição de receptação e liberação de dopamina no sistema nervoso central.[55][56][57] A anfetamina e outras drogas dopaminérgicas também aumentam a produção de energia na classificação da percepção subjetiva do esforço, permitindo, através de alterações na termorregulação, um aumento no limite da temperatura corporal.[56][58] Em doses terapêuticas, os efeitos adversos da anfetamina não impedem o desempenho atlético,[13][55] entretanto, em doses elevadas, a anfetamina pode induzir efeitos que prejudicam o desempenho de modo substancial, como a síndrome de destruição do músculo esquelético e hipertemia.[13][55]
Nos Estados Unidos, o Adderall foi banido da National Football League (NFL), Major League Baseball (MLB), National Basketball Association (NBA) e National Collegiate Athletics Association (NCAA).[59] Em ligas como a NFL, mesmo quando o atleta obtém uma prescrição médica de anfetamina, um processo adicional rigoroso é necessário para obter uma isenção que permite o uso.[59]
Adderall tem alto potencial de abuso quando usado como uma droga recreativa.[60] Os comprimidos podem ser esmagados e cheirados, ou dissolvidos em água e injetados.[61] A injeção na corrente sanguínea é particularmente perigosa porque componentes insolúveis, que estão na composição dos comprimidos, podem bloquear vasos sanguíneos, formando coágulos.[62] Muitos estudantes relatam utilizar Adderall com o objetivo de aprimorar o desempenho cognitivo em atividades acadêmicas. Alguns dos fatores de risco para o uso indevido de estimulantes incluem: possuir características de comportamento divergente (ou seja, exibir comportamento delinquente ou desviante), baixa autoestima, desempenho acadêmico ruim, e a presença de doenças psiquiátricas não diagnosticadas.[62]
Aderall é contraindicado em pessoas com histórico de abuso de drogas, doença cardiovascular, agitação ou ansiedade severa.[12][63][64] Também é contraindicado em pessoas com arteriosclerose avançada (endurecimento das artérias), glaucoma (aumento da pressão ocular), hipertireoidismo (produção excessiva de hormônio tireoidiano) ou hipertensão moderada a grave.[12][63][64] Pessoas que tiveram reações alérgicas a outros estimulantes ou que estão tomando inibidores da monoamina oxidase (IMAO), uma classe de antidepressivoss, não devem ser tratadas com anfetaminas,[12][63][64] embora o uso concomitante e seguro de anfetaminas e inibidores da monoamina oxidase tenha sido reportado.[65][66] Além disso, em pessoas com anorexia nervosa, transtorno bipolar, depressão, hipertensão, problemas hepáticos ou renais, mania, psicose, fenômeno de Raynaud, convulsões, problemas de tiroide, tiques ou síndrome de Tourette, os sintomas devem ser cautelosamente monitorados durante o tratamento com anfetaminas.[63][64] Evidências de estudos com humanos indicam que o uso terapêutico de anfetaminas não causa anormalidades no desenvolvimento do feto ou recém-nascidos (ou seja, não possui efeitos teratogênicos), porém o abuso de anfetaminas apresenta riscos para o feto.[64] Também foi demonstrado que a anfetamina passa para o leite materno, portanto, é aconselhável que a amamentação não ocorra durante o uso de anfetaminas.[12][64] Devido ao potencial de deficiências reversíveis no crescimento, recomenda-se a monitoração da altura e peso de crianças e adolescentes prescritos com um medicamento anfetamínico.[12]
Os efeitos colaterais do Adderall são muitos e variados, e a quantidade consumida da substância costuma ser o principal fator para determinar a gravidade dos efeitos colaterais.[67] Atualmente, o Adderall é aprovado para uso terapêutico de longo prazo pelo Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USFDA).[67] Geralmente, o uso recreativo de Adderall envolve doses muito maiores do que aquelas utilizadas terapeuticamente e, portanto, é significativamente mais perigoso e mais capaz de gerar efeitos colaterais mais graves.[68]
No sistema cardiovascular, os efeitos colaterais podem incluir hipertensão ou hipotensão arterial resultantes de uma síncope vasovagal.[12] Também pode ocorrer síndrome de Raynaud (redução do fluxo sanguíneo para as mãos e pés) e taquicardia (aumento da frequência cardíaca).[12][20][69] Em homens, efeitos colaterais na esfera sexual podem incluir disfunção erétil, ereções prolongadas ou ereções frequentes.[12] Os efeitos colaterais gastrointestinais mais comuns são dor abdominal, constipação, diarreia e náusea.[70][12][71] Outros efeitos colaterais físicos incluem perda de apetite, visão turva, boca seca, bruxismo, sangramento nasal, sudorese, rinite medicamentosa, redução do limiar de convulsão, tiques e perda de peso.[12][20][70][72] Em doses farmacêuticas típicas, a incidência de efeitos físicos colaterais graves é rara.[20]
A anfetamina estimula o centro respiratório, produzindo respirações mais rápidas e profundas.[20] Em uma pessoa saudável tratada com doses terapêuticas, esse efeito geralmente não é perceptível, mas pode se tornar evidente quando a respiração já está, de algum modo, comprometida.[20] A anfetamina também induz contração no músculo detrusor da bexiga urinária, que é o músculo que controla a micção, o que pode causar dificuldades para urinar. Esse efeito colateral pode ser útil no tratamento da incontinência urinária e da perda do controle da bexiga.[20] Os efeitos da anfetamina no trato gastrointestinal são imprevisíveis.[20] Caso a atividade intestinal for alta, a anfetamina pode reduzir a motilidade gastrointestinal.[20] Por outro lado, a anfetamina também pode aumentar a motilidade quando o músculo liso do trato gastrointestinal está relaxado.[20] A anfetamina também tem um efeito analgésico leve, e pode aumentar a ação dos medicamentos opioides.[20][70]
Estudos encomendados pelo USFDA, publicados em 2011, indicam que em crianças, adolescentes e adultos, não há associação entre o uso terapêutico de anfetaminas e uma maior incidência de efeitos colaterais cardiovasculares graves, como morte súbita, ataque cardíaco e derrame.[73][74][75] No entanto, os medicamentos anfetamínicos são contraindicados em indivíduos portadores de doenças cardiovasculares.[12][75]
Em doses terapêuticas, os efeitos colaterais psicológicos mais comuns da anfetamina incluem maior vigilância, apreensão, concentração mental, autoconfiança e sociabilidade, alterações de humor (humor exacerbado seguido de humor levemente deprimido), insônia e diminuição da sensação de fadiga.[12][20] Efeitos colaterais menos comuns incluem ansiedade, alterações na libido, senso irrealista de superioridade, irritabilidade, comportamentos repetitivos ou obsessivos e inquietação.[6][12][20][76] Esses efeitos colaterais são influenciados pela personalidade e estado mental de cada indivíduo.[20] Casos de psicose anfetamínica (por exemplo, delírio e paranoia) pode ocorrer em indivíduos que fazem uso de doses elevadas.[7][12][77] Embora seja mais rara, a psicose anfetamínica também pode ocorrer em indivíduos tratados com doses terapêuticas a longo prazo.[11][77] De acordo com o USFDA, "não há evidência sistemática" de que os estimulantes provoquem comportamento agressivo ou hostil.[12]
A anfetamina, em doses terapêuticas, demonstrou produzir uma preferência condicionada por lugar (PCL),[37][78] ou seja, os indivíduos adquirem preferências em passar o tempo em locais onde consumiram anfetaminas anteriormente.[78][79]
Uma overdose de anfetaminas pode desencadear diversos sintomas, mas quando tratada de modo adequado raramente é fatal.[80][70] A gravidade dos sintomas de overdose aumenta de acordo com a dose ingerida, enquanto diminui de acordo com a tolerância medicamentosa do indivíduo a anfetaminas.[81] Estudos mostram que pessoas com tolerância alta podem chegar a ingerir até 5 gramas de anfetamina em um dia, o que é cerca de 100 vezes mais que a dose terapêutica diária recomendada.[81] Os sintomas de uma overdose moderada e potencialmente fatal envolvem convulsões e coma.[82]
| Sistema | Overdose leve a moderada[12][20][64] | Overdose severa[83][12][20][84][85] |
|---|---|---|
| Cardiovascular |
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| Sistema |
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| Locomotor |
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| Respiratório |
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| Urinário |
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| Outros |
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A empresa farmacêutica Rexar reformulou seu medicamento para perda de peso que se mostrou ineficaz, o Obetrol, após sua retirada obrigatória do mercado em 1973, devido à Emenda Kefauver Harris, que complementou a Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos (Lei FD&C). A nova formulação substituiu dois componentes de metanfetamina por componentes de dextroamfetamina e anfetamina em igual proporção, e manteve o nome comercial Obetrol. Apesar de não ter sido aprovado pela Food and Drug Admnistration (FDA), o Obetrol chegou ao mercado e foi comercializado e vendido pela Rexar por vários anos.[93] Em 1994, a Richwood Pharmaceuticals adquiriu a Rexar e começou a promover o Obetrol como um tratamento para TDAH (e, posteriormente, também para narcolepsia), que passou a ser comercializado sob o novo nome comercial, Adderall.[94]
A FDA questionou a empresa por inúmeras violações relacionadas ao Obetrol, que foram descobertas durante inspeções de rotina após a venda da Rexar, e emitiu uma carta formal de advertência à Richwood Pharmaceuticals devido a violações das "novas disposições sobre medicamentos e da Lei FD&C". Após discussões prolongadas com a Richwood Pharmaceuticals, a FDA aprovou formalmente as primeiras revisões de rotulagem/sNDA do Obetrol em 1996, incluindo sua mudança de nome para Adderall e uma restauração de seu status como um produto medicamentoso aprovado. Em 1997, a Richwood Pharmaceuticals foi adquirida pela Shire Pharmaceuticals em uma transação de US$ 186 milhões, e a Shire introduziu o Adderall ao mercado, inicialmente apenas em forma de comprimido de liberação imediata.[94][95]
Em dezembro de 2013, dez empresas diferentes produziam medicamentos genéricos do Adderall em forma de liberação imediata, e as empresas Teva Pharmaceutical Industries, Actavis, e Barr Pharmaceuticals produziam genéricos do Adderall em comprimidos de liberação prolongada.[96]
A fórmula química do Adderall é uma mistura de quatro sais de anfetamina. Mais especificamente, o Adderal é composto por partes iguais (considerando a massa molar) de aspartato de anfetamina monoidratado, sulfato de anfetamina, sulfato de dextroamfetamina e sacarato de dextroanfetamina. Essa mistura de princípios ativos tem efeitos no sistema nervoso central ligeiramente mais potentes do que a anfetamina em sua forma racêmica, devido à maior proporção de dextroamfetamina presente na formulação do Adderall.[16]
. PMID 23539642. doi:10.1177/0269881113482532. Consultado em 2 de outubro de 2020. PMID 19160215. doi:10.1002/14651858.cd003026.pub3. Consultado em 6 de outubro de 2020. Uma minoria de indivíduos que usam anfetaminas desenvolve psicose, exigindo atendimento em departamentos de emergência ou hospitais psiquiátricos. Nesses casos, os sintomas de psicose anfetamínica comumente incluem delírios paranoicos e persecutórios, bem como alucinações auditivas e visuais na presença de agitação extrema. No entanto, o mais comum (cerca de 18%) é que usuários frequentes de anfetaminas relatem sintomas psicóticos que são subclínicos e que não requerem intervenção de alta intensidade [...] Cerca de 5 a 15% dos usuários que desenvolvem psicose por anfetamina não conseguem se recuperar completamente (Hofmann 1983) [...] Os resultados de um estudo indicam que o uso de medicamentos antipsicóticos resolve efetivamente os sintomas da psicose aguda induzida por anfetamina.
Em pacientes com TDAH, quando as formulações orais de psicoestimulantes são usadas nas doses e frequências recomendadas, é improvável que produzam efeitos consistentes compo o tencial de abuso.
Doses terapêuticas (relativamente baixas) de psicoestimulantes, como metilfenidato e anfetamina, melhoram o desempenho em tarefas de memória de trabalho tanto em indivíduos normais quanto naqueles com TDAH [...] os estimulantes atuam não apenas na função da memória de trabalho, mas também nos níveis gerais de excitação e, dentro do núcleo accumbens, melhoram a execução das tarefas. Assim, os estimulantes melhoram o desempenho em tarefas difíceis, porém tediosas [...] por meio da estimulação indireta dos receptores de dopamina e noradrenalina. [...] Além desses efeitos, a dopamina (atuando através dos receptores D1) e a noradrenalina (atuando em vários receptores) podem, em níveis ideais, melhorar a memória de trabalho e outros aspectos da atenção.
As anfetaminas e a cafeína são estimulantes que aumentam o estado de alerta, melhoram o foco, diminuem o tempo de reação e a fadiga, permitindo um aumento da intensidade e duração do treinamento físico. Efeitos fisiológicos e de desempenho: 1) As anfetaminas aumentam a liberação de dopamina e noradrenalina e inibem sua recaptação, levando à estimulação do sistema nervoso central (SNC); 2) As anfetaminas parecem melhorar o desempenho atlético em certas condições anaeróbicas; 3) Melhor tempo de reação ; 4) Aumento da força muscular e retardo da fadiga muscular; 5) Maior aceleração; 6) Maior alerta e atenção à tarefa
Esses agentes também têm utilizações terapêuticas importantes; a cocaína, por exemplo, é usada como anestésico tópico (Capítulo 2), e as anfetaminas e o metilfenidato são usados em doses baixas para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e em doses mais altas para tratar a narcolepsia (Capítulo 12). Apesar de seus usos clínicos, essas drogas são fortemente reforçadoras, e seu uso a longo prazo em altas doses está associado a um potencial vício, especialmente quando são administradas rapidamente ou quando são administradas em doses de alta potência.
. PMID 21073468. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. Consultado em 2 de outubro de 2020. PMID 21272013. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. Consultado em 6 de outubro de 2020. VMAT2 é o transportador vesicular do SNC não apenas para as aminas biogênicas (AB) dopamina (DA), noradrenalina (NE), adrenalina (EPI), serotonina (5-HT) e histamina (HIS), mas provavelmente também para os traços de aminas TYR, PEA e tironamina (THYR).
. PMID 22037049. doi:10.1016/j.bmc.2011.10.007. Consultado em 6 de outubro de 2020. PMID 18991959. doi:10.1196/annals.1441.031. Consultado em 2 de outubro de 2020. PMID 24107764. doi:10.4088/JCP.12r08287. Consultado em 2 de outubro de 2020. PMID 25714373. doi:10.1371/journal.pone.0116407. Consultado em 2 de outubro de 2020. PMID 21596055. doi:10.1016/j.pbb.2011.05.002. Consultado em 6 de outubro de 2020. PMID 24082796. doi:10.2147/prbm.s49114. Consultado em 6 de outubro de 2020. Apenas um artigo, que examinou resultados por mais de 36 meses, atendeu aos critérios de revisão. [...] Há evidências de alto nível sugerindo que o tratamento farmacológico pode ter um grande efeito benéfico sobre os principais sintomas do TDAH (hiperatividade, desatenção e impulsividade) em aproximadamente 80% dos casos, em comparação com placebo, em curto prazo.
. PMID 30091808. doi:10.1002/14651858.cd007813.pub3. Consultado em 6 de outubro de 2020. PMID 29944175. doi:10.1002/14651858.cd007990.pub3. Consultado em 6 de outubro de 2020. PMID 25499957. doi:10.1016/j.biopsych.2014.09.013. Consultado em 6 de outubro de 2020. As ações cognitivas benéficas dos psicoestimulantes estão associadas apenas a baixas doses. Apesar de quase 80 anos de uso clínico, a neurobiologia das ações cognitivas de psicoestimulantes só foi sistematicamente investigada recentemente. Os resultados desta pesquisa demonstram, inequivocamente, que os efeitos de aumento da cognição dos psicoestimulantes envolvem a elevação preferencial das catecolaminas no córtex pré-frontal e a ativação dos receptores adrenérgicos α2 e de dopamina D1. [...] Essa evidência indica que, em doses baixas e clinicamente relevantes, os psicoestimulantes são desprovidos das ações comportamentais e neuroquímicas que definem esta classe de drogas e, em vez disso, agem amplamente como intensificadores cognitivos [...] Particularmente, em animais e humanos, doses mais baixas melhoram ao máximo o desempenho em testes de memória de trabalho e inibição de resposta.
Especificamente, em um conjunto de experimentos que selecionou projetos de alta qualidade, encontramos um aprimoramento significativo de várias habilidades cognitivas. [...] Os resultados desta meta-análise confirmam a realidade dos efeitos de aprimoramento cognitivo para adultos normais e saudáveis, ao mesmo tempo que indicam que esses efeitos são modestos em tamanho.
. PMID 24749160. doi:10.1111/add.12460. Consultado em 6 de outubro de 2020. Demonstrou-se que a anfetamina melhora a consolidação da memória (0,02 ≥ P ≤ 0,05), levando a uma melhor recordação.
A dopamina atua no núcleo accumbens, aumentando o significado motivacional dos estímulos associados à recompensa.
. PMID 24344115. doi:10.1124/pr.112.007054. Consultado em 6 de outubro de 2020. PMID 16999660. doi:10.1592/phco.26.10.1501. Consultado em 6 de outubro de 2020. PMID 25228824. doi:10.2147/PRBM.S47013. Consultado em 6 de outubro de 2020No geral, os dados sugerem que o uso indevido e o desvio de medicamentos destinados ao tratamento do TDAH são problemas de saúde comuns para medicamentos estimulantes, com prevalência estimada em cerca de 5% a 10% dos estudantes do ensino médio e de 5% a 35% dos universitários, dependendo do estudo.
. PMID 18500382. doi:10.1038/bjp.2008.124. Consultado em 6 de outubro de 2020Em 1980, Chandler e Blair mostraram aumentos significativos na força de extensão do joelho, aceleração, capacidade anaeróbica, frequência cardíaca pré-exercício e máxima e tempo de exaustão durante o teste de consumo máximo de oxigênio (VO2 máximo) após a administração de 15mg de dextroanfetamina comparada a placebo.
Em altas temperaturas ambientes, as substâncias dopaminérgicas claramente melhoram o desempenho. A distribuição da produção de energia revela que, após a inibição da recaptação da dopamina, os indivíduos são capazes de manter uma produção de energia mais alta em comparação com o placebo.
. PMID 24198770. doi:10.3389/fnint.2013.00075. Consultado em 6 de outubro de 2020. As manipulações da sinalização dopaminérgica influenciam profundamente o tempo de intervalo, levando à hipótese de que a dopamina influencia a atividade do marcapasso interno, ou "relógio". Por exemplo, a anfetamina, que aumenta as concentrações de dopamina na fenda sináptica, aumenta o início da resposta durante o tempo de intervalo, enquanto os antagonistas dos receptores de dopamina do tipo D2 normalmente reduzem esse tempo.
. PMID 25852568. doi:10.3389/fphys.2015.00079. Consultado em 6 de outubro de 2020. Drogas estimulantes dopaminérgicas são conhecidas por melhorar aspectos do desempenho no exercício (Roelands et al., 2008)
. PMID 28985738. doi:10.1186/s12954-017-0194-6. Consultado em 2 de outubro de 2020. PMID 28985738. doi:10.1186/s12954-017-0194-6. Consultado em 2 de outubro de 2020. PMID 18295156. doi:10.1016/j.chc.2007.11.010. Consultado em 6 de outubro de 2020DYANAVEL XR contém d-anfetamina e l-anfetamina em uma proporção de 3,2 para 1 ... As reações adversas mais comuns (≥2% no grupo DYANAVEL XR e maiores do que no grupo placebo) relatadas no estudo controlado de Fase 3, conduzido em 108 pacientes com TDAH (de 6 a 12 anos), foram: epistaxe, rinite alérgica e dor abdominal.
. PMID 22043968. doi:10.1056/NEJMoa1110212. Consultado em 7 de outubro de 2020. PMID 22161946. doi:10.1001/jama.2011.1830. Consultado em 7 de outubro de 2020. PMID 23216941. doi:10.1186/1471-244X-12-221. Consultado em 7 de outubro de 2020. Nesses estudos, a anfetamina foi administrada em doses aumentadas progressivamentes até que a psicose fosse precipitada, o que aconteceu muitas vezes após a admnistração de 100–300 mg de anfetamina [...] Em segundo lugar, a psicose foi vista como um efeito colateral, embora raro, em crianças com TDAH tratadas com medicamentos anfetamínicos
. PMID 19111278. doi:10.1016/j.biopsych.2008.11.016. Consultado em 7 de outubro de 2020. Este estudo demonstra que os humanos, como os não humanos, preferem um local associado à administração de anfetaminas. Tais descobertas apoiam a ideia de que as respostas subjetivas a uma droga contribuem para sua capacidade de estabelecer uma preferência condicionada de lugar
. PMID 25530442. doi:10.1016/s0140-6736(14)61682-2. Consultado em 2 de outubro de 2020Anfetamina, dextroanfetamina e metilfenidato atuam como substratos para o transportador celular de monoamina, especialmente o transportador de dopamina (DAT) e menos para o transportador de noradrenalina (NET) e serotonina (SERT). O mecanismo de toxicidade está principalmente relacionado ao excesso extracelular de dopamina, noradrenalina e serotonina.
. PMID 15922018. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. Consultado em 6 de outubro de 2020Embora não tenhamos encontrado um número suficiente de estudos qualificados para uma metanálise da feniletilamina (PEA) e do TDAH, três estudos confirmaram que os níveis urinários de PEA foram significativamente menores em pacientes com TDAH [...] A administração de D-anfetamina e metilfenidato aumentou a excreção urinária de PEA, sugerindo que os tratamentos de TDAH normalizam os níveis de feniletilamina. [...] Da mesma forma, os níveis de aminas traços de PEA na urina podem ser um biomarcador importante para o diagnóstico do TDAH [...] Com relação à suplementação de zinco, um ensaio controlado com placebo relatou que doses de até 30 mg/dia de zinco eram seguras por, pelo menos, 8 semanas, mas o efeito clínico foi ambíguo, exceto pela redução de 37% na dose efetiva de anfetamina quando coadministrada com zinco.
O zinco se liga a sítios extracelulares de dopamina pré-sinápticos (DAT), servindo como um inibidor do DAT. Nesse contexto, estudos duplo-cegos controlados em crianças são de particular interesse, pois mostraram efeitos positivos [da suplementação] com zinco nos sintomas do TDAH. Por enquanto, deve-se afirmar que [a suplementação] com zinco não está integrada a nenhum modelo de tratamento do TDAH.
. PMID 21338876. doi:10.1016/j.neuron.2011.02.010. Consultado em 6 de outubro de 2020. Estudos não confirmaram a relação direta prevista entre a absorção e a liberação, mas descobriram que alguns compostos, incluindo anfetaminas, eram melhores liberadores do que substratos para a absorção. Além disso, o zinco estimula o fluxo intracelular de 3H-dopamina, apesar de sua concomitante inibição de captação (Scholze et al., 2002)
O transportador de dopamina (DAT) contém um local de ligação endógeno de Zn2+ (íon zinco), que possui alta afinidade com três resíduos de coordenação em sua face extracelular (His193, His375 e Glu396). [...] Embora o Zn2+ tenha inibido a captação, ele também facilitou a liberação de [3H]MPP+ induzida por anfetamina, MPP+, ou despolarização induzida por K+, mas não obteve o mesmo efeito na serotonina e no transportador de noradrenalina (NET). [...] Surpreendentemente, esse fluxo adicional provocado pelos efeitos de anfetamina aumentou consideravelmente, em vez de ser inibido, por meio da adição de 10μM de Zn2+ ao tampão de superfusão. Ressaltamos que o Zn2+, per se, não afetou os níveis de expressão basal [...] Em muitas regiões do cérebro, o Zn2+ é armazenado em vesículas sinápticas e liberado em conjunto com o glutamato; sob condições basais, os níveis extracelulares de Zn2+ são baixos (∼10 nM). Após a estimulação neuronal, no entanto, o Zn2+ é liberado junto aos neurotransmissores e, consequentemente, a concentração livre de Zn2+ pode atingir, transitoriamente, valores que variam entre 10–20 μM a 300 μM. As concentrações de Zn2+ mostradas neste estudo, necessárias para a estimulação da liberação de dopamina (bem como para a inibição da captação), cobriram essa faixa, que é fisiologicamente relevante, com a estimulação máxima ocorrendo em 3-30μM. Portanto, a ação do Zn2+ sobre o DAT parece não refletir apenas uma peculiaridade bioquímica, mas se tratar de uma interação fisiologicamente relevante. [...] Assim, quando o Zn2+ é liiberado em conjunto ao glutamato, o fluxo adicional de dopamina pode se elevar significativamente.
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