Transportador de serotonina

O transportador de serotonina (SERT ou 5-HTT), também conhecido como transportador de serotonina dependente de sódio e transportador de soluto família 6 membro 4, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene SLC6A4.^[1] SERT é um tipo de transportador de proteína monoamina que transporta serotonina da fenda sináptica para o neurônio pré-sináptico.^[2]

Este transporte de serotonina pela proteína SERT termina a ação da serotonina e a recicla em um maneira dependente de sódio. Esta proteína é o alvo de muitos medicamentos antidepressivos do SSRI e da classe dos antidepressivos tricíclicos.^[3] É um membro da família sodium: neurotransmitter symporter. Um polimorfismo de repetição no promotor deste gene mostrou que afeta a taxa de absorção de serotonina e pode desempenhar um papel na síndrome da morte súbita infantil, no comportamento agressivo em pacientes com a doença de Alzheimer, estresse pós-traumático e susceptibilidade a depressão em pessoas com trauma emocional.^[4]

Mecanismo de ação

Os transportadores de serotonina  dependem tanto da concentração de íon potássio no citoplasma  concentrações de íon sódio e cloreto no fluido extracelular. Para funcionar corretamente o Transportador de Serotonina precisa do potencial de membrana criado pela adenosina trifosfatase de sódio-potássio.

Primeiro um íon de sódio se liga ao transportador de serotonina, seguido pela serotonina, e então por íons de cloreto, assim, devido ao potencial de membrana, pode entrar na célula e liberar os elementos anteriormente vinculados. Logo após a liberação da serotonina no citoplasma um íon de potássio se liga ao transportador, que é agora capaz de voltar e retornar ao seu estado ativo.^[5]

Função

O transportador de serotonina remove serotonina da fenda sináptica e devolve para o botão sináptico. Assim, ele termina os efeitos da serotonina e, simultaneamente, permite a sua reutilização pelo neurônio pré-sináptico.

Os neurônios se comunicam usando mensageiros químicos, como a serotonina, entre as células. O transportador de proteína, através da reciclagem de serotonina, regula a sua concentração na fenda, ou sinapse, e, portanto, seus efeitos sobre a recepção de neurônio receptores.

Estudos médicos tem mostrado que as alterações no metabolismo do transportador de serotonina parecem ser associados com diferentes fenômenos, incluindo o alcoolismo, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), amor romântico,^[6] hipertensão e fobia social generalizada.^[7]

O transportador de serotonina também está presente nas plaquetas; lá, a serotonina funciona como um substância vasoconstritora. Ele também serve como uma molécula de sinalização para induzir a agregação plaquetária.

• 
  A serotonina

Farmacologia

O SERT atravessa a membrana plasmática 12 vezes. Ele pertence à família de transportadores monoaminas NE, DA, SERT. Os transportadores são alvos importantes para os agentes de tratamento de transtornos psiquiátricos. Drogas que reduzem a ligação da serotonina aos transportadores (inibidores da recaptação de serotonina, ou SRIs) são usados para tratar perturbações mentais. O inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SIRS), fluoxetina, e os antidepressivos tricíclicos (TCA), clomipramina, são exemplos de inibidores da recptação de serotonina(SRIs).

A seguir a elucidação de estruturas homólogas bacteriana transportador, LeuT, co-cristalizada com antidepressivos tricíclicos no vestíbulo de líderes do espaço extracelular para o substrato central foi deduzido que este sítio de ligação também representa o sítio de ligação relevante para antidepressivos obrigatório em SERT.^[8] No Entanto, estudos sobre SERT mostram que os antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina  ligam o sitio de ligação central sobrepondo-se ao sítio de ligação do substrato.^[9][10][11] A Drosophila transportador de dopamina, que exibe farmacologia semelhante a do SERT, foi cristalizada com antidepressivos tricíclicos e confirmou a anterior constatação de que o sítio de ligação do substrato é também o sítio de ligação do antidepressivo.^[12] A estrutura cristalina do SERT humano também foi resolvida recentemente.^[13]

12a

4b

Ligantes

• DASB
• composto 4b: Ki = 17 pM; 710 vezes e 11,100 vezes seletivo sobre DAT e NET^[14]
• composto de (+)-12a: Ki = 180 pM, na hSERT; >1000 vezes seletiva sobre hDAT, hNET, 5-HT_1A, e 5-HT₆.^[15] Isosteres^[16]
• 3-cis-(3-Aminocyclopentyl)indol 8a: Ki = 220 pM^[17]
• alostéricos modulador: 3'-Metoxi-8-metil-spiro{8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,5'(4 H)-isoxazole} (composto 7a)^[18]

Genética

Slc6a4 é expresso no núcleo mediano e dorsal da raphe no mesencéfalo da rata pós-natal, dia 56.^[19] Allen Brain Atlases

Cromossomo 17.

O gene que codifica o transportador de serotonina é chamado de portador de soluto família 6 (transportador do neurotransmissor, serotonina), membro 4 (SLC6A4, consulte Solute carrier family). Em humanos, o gene é encontrado no cromossomo 17 na localização 17q11.1–p12.^[20]

Mutações associadas com o gene podem resultar em alterações na função do transportador de serotonina, e experimentos com ratos identificaram mais de 50 diferentes alterações fenotípicas como resultado de uma variação genética. Estas alterações fenotípicas podem, por exemplo, aumentar a ansiedade e disfunção do intestino.^[21] Algumas das variações genéticas humanas associadas com o gene são:

• Comprimento da variação do  serotonina-transportador-gene ligado região polimórfica (5-HTTLPR)
• rs25531 — um único nucleotide polymorphism (SNP) no 5-HTTLPR
• rs25532 — outro SNP no 5-HTTLPR
• STin2 — um número variável de tandem repeats (VNTR) no funcional intron 2
• G56A no segundo éxon
• I425V no nono exão

Variação de comprimento em 5-HTTLPR

A região promotora do gene SLC6A4 contém um polimorfismo com repetições "short" e "long" em uma região: Região polimórfica ligada a 5-HTT (5-HTTLPR ou SERTPR).^[22] A variação short tem 14 repetições de uma sequência, enquanto a variação long tem 16 repetições. A variação "short" leva a uma menor transcrição para SLC6A4, e descobriu-se que ela pode em parte explicar os traços de personalidade relacionados à ansiedade.^[23] Este polimorfismo tem sido amplamente investigado em mais de 300 estudos científicos (desde 2006).^[24] O 5-HTTLPR polimorfismo pode ser subdividido ainda: Um estudo publicado em 2000 encontrou 14 variantes de alelos (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D 16-E, 16-F, 19, 20 e 22) em um grupo de cerca de 200 Japoneses e pessoas caucasianas.

Além de alterar a expressão da proteína SERT e das concentrações extracelular de serotonina no cérebro, a variação de 5-HTTLPR está associada com alterações na estrutura do cérebro. Um estudo descobriu menos matéria cinzenta no córtex cingulado perigenual anterior e na amígdala para o alelo curto portadores do polimorfismo 5-HTTLPR em comparação com indivíduos do genótipo long/long.^[25]

Em contraste, uma meta-análise, feita em 2008, não encontrou nenhuma associação significativa entre o polimorfismo  5-HTTLPR e o autismo.^[26] Uma hipótese de gene-ambiente de interação entre o alelo short/short do 5-HTTLPR e o estresse de vida como preditor para depressão sofreu um destino semelhante: depois de um influente^[27] relatório inicial^[28] houve resultados mistos em replicação,^[29] e uma meta-análise de 2009 foi negativa.^[30] Ver o 5-HTTLPR para obter mais informações.

rs25532

rs25532 é um SNP (C>T) próximo ao sítio do 5-HTTLPR. Ele foi examinado em conexão com transtorno obsessivo compulsivo (TOC).^[31]

I425V

I425V é uma mutação rara no nono éxon. Os pesquisadores encontraram essa variação genética em famílias não relacionadas com o TOC, que leva a problemas na função e regulação do transportador. Uma segunda variante no mesmo gene de alguns pacientes com esta mutação sugere um "double hit" genético, resultando em maiores efeitos bioquímicos e sintomas mais graves.^[32][33][34]

VNTR no STin2

Outro polimorfismo não codificado é um VNTR no segundo íntron(STin2). Ele é encontrado com três alelos: 9, 10 e 12 repetições. Uma metanálise concluiu que os 12 alelos repetidos do STin2 MVNTR tinham algumas pequenas (com razão de possibilidades de 1,24), mas estatisticamente significativa associação com a esquizofrenia.^[35] Uma metanálise de 2008 não encontrou nenhuma associação significativa entre o STin2 MVNTR e autismo. Além disso, em 2003, uma metanálise de transtornos afetivos, transtorno depressivo maior e transtorno bipolar, encontrou uma pequena associação com o polimorfismo do íntron 2 VNTR, mas os resultados da metanálise dependeram de um grande efeito de um estudo individual.^[36]

O polimorfismo também tem sido relacionado a traços de personalidade com um estudo russo de 2008 encontrando indivíduos com STin2.10 alelo com menor score de neuroticismo conforme medido com o Eysenck Personality Inventory.^[37]

Neuroimagem

A distribuição do transportador de serotonina no cérebro pode ser mapeada com tomografia por emissão de pósitrons usando radioligando chamados DASB e DAPP, os primeiros estudos sobre o cérebro humano foram relatados em 2000.^[38] DASB e DAPP não são os únicos radioligantes para o transportador de serotonina. Existem inúmeros outros, com os mais populares provavelmente sendo o β-CIT com iodo-123 isótopo que é usado para digitalização do cérebro com tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT).^[39] Os radioligantes foram utilizados para examinar se as variáveis como idade, sexo ou genótipo estão associados com a ligação diferencial do transportador de serotonina.^[40] Em indivíduos Saudáveis que tem pontuação elevada de neuroceticismo — um traço de personalidade no Inventário de Personalidade NEO Revisado Revised NEO Personality Inventory— foram encontrados mais ligação do transportador de serotonina no tálamo.^[41]

Neuroimagem e genética

Estudos sobre o transportador de serotonina têm combinado de métodos de neuroimagem e de genética, por exemplo, um estudo de morfometria baseada em voxel descobriu menos matéria cinzenta no córtex perigenual cingulado anterior e na amígdala para portadores de alelos curtos do polimorfismo 5-HTTLPR em comparação com indivíduos com o genótipo long/ long.