Receptor 5-HT1A

Receptor 5-HT_1A, receptor serotoninowy 1A – białko przezbłonowe kodowane u człowieka genem HTR1A w locus chromosomowym 5q12.3, należące do rodziny receptorów serotoninowych^[1]. Aktywacja receptora 5-HT_1A jest mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych i przeciwpsychotycznych.

Schemat białka ludzkiego receptora 5-HT_1A

Funkcja

Gen HTR1A koduje wielokrotnie przechodzące przez błonę komórkową białko przezbłonowe pełniące funkcję receptora serotoniny (5-hydroksytryptaminy) sprzężonego z białkiem G, którego pobudzenie obniża komórkowy poziom cAMP dzięki białkom G_i i G_o^[2][3][4].

Rozmieszczenie

Receptor 5-HT_1A występuje w wielu strukturach ośrodkowego układu nerwowego: w korze mózgowej, hipokampie, przegrodzie przezroczystej, ciele migdałowatym i jądrach szwu. Mniej gęsto rozmieszczony jest w neuronach jąder podstawy i wzgórza. Receptory 5-HT_1A w jądrach szwu są głównie autoreceptorami, w innych strukturach mózgowia są receptorami postsynaptycznymi^[5][6][7]. Receptory 5-HT_1A rozmieszczone są nie tylko na neuronach, ale również na astrocytach i innych komórkach glejowych^[8].

Znaczenie w psychofarmakologii

Działanie na presynaptyczne i postsynaptyczne receptory 5-HT_1A jest postulowanym mechanizmem szeregu substancji stosowanych jako leki.

Zaburzenia lękowe

Uważa się, że receptor 5-HT_1A odgrywa rolę w mechanizmach powstawania lęku^[9]. Myszy z wyłączonym genem dla 5-HT_1A są zwierzęcym modelem zachowań lękowych. Podwyższony poziom lęku u tych myszy nie jest redukowany przez leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny^[10]. Nadmierna ekspresja genu Htr1a u myszy skutkuje zmniejszeniem poziomu lęku u dorosłych myszy^[11]. Buspiron ma działanie przeciwlękowe, wiązane z pełnym agonizmem wobec presynaptycznych receptorów 5-HT_1A (hamuje nadmierną aktywność neuronów serotoninergicznych) oraz częściowym agonizmem wobec postsynaptycznych receptorów 5-HT_1A w hipokampie i korze mózgowej^[12].

Zaburzenia nastroju

Dysfunkcja receptorów 5-HT_1A odgrywa rolę w patogenezie dużej depresji. Wszystkie metody leczenia depresji o udokumentowanej skuteczności (w tym różne klasy leków przeciwdepresyjnych i elektrowstrząsy) pośrednio lub bezpośrednio wpływają na aktywację receptorów 5-HT_1A. U osób z depresją które popełniły samobójstwo stwierdzono zwiększoną ilość receptorów presynaptycznych 5-HT_1A w jądrach szwu^[13]. W badaniach PET wykazano zmniejszony potencjał wiązania receptora 5-HT_1A w grzbietowym jądrze szwu, przyśrodkowej części kory przedczołowej (mPFC), ciele migdałowatym i hipokampie^[14]. Jeden z nowszych leków przeciwdepresyjnych, wilazodon, wywiera swoje działanie przez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT_1A. Częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT_1A jest też jednym z mechanizmów działania wortioksetyny. Flibanseryna, agonista 5-HT_1A i antagonista 5-HT_2A, nie ma działania przeciwdepresyjnego, została natomiast zarejestrowana do leczenia zaburzeń libido u kobiet.

Zaburzenia psychotyczne

Nowsze leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki), stosowane w leczeniu schizofrenii i innych psychoz, oprócz antagonizmu wobec receptorów D₂ często mają powinowactwo do receptorów 5-HT_1A. Uważa się, że zrównoważony agonizm 5-HT_1A i antagonizm D₂ może odpowiadać za ich skuteczność. Do neuroleptyków działających na receptory 5-HT_1A zalicza się klozapina, ziprasidon, arypiprazol, brekspiprazol i kariprazyna.

Pełne agonisty

• 8-OH-DPAT
• alnespiron
• befiradol
• eptapiron
• F-15,599^[15]
• flibanseryna^[16]
• repinotan
• serotonina
• U-92,016-A
• kannabidiol^[17][18]

Częściowe agonisty

• 5-MeO-DMT
• amfetamina
• arypiprazol
• asenapina
• bifeprunoks
• brekspiprazol
• buspiron
• etoperidon
• kariprazyna
• klozapina
• norkwetiapina
• LSD
• lurazidon
• MDMA
• naluzotan^[19]
• osemozotan (MN-305)
• psylocybina
• SB-649,915
• tandospiron
• trazodon
• VPI-013
• wilazodon
• wortioksetyna
• ziprasidon

Antagonisty

• alprenolol
• AV965
• BMY-7,378
• cyjanopindolol
• dotaryzyna
• flopropion
• izamoltan
• jodocyjanopindolol
• lekozotan
• Mefway (¹⁸F)
• metysergid
• MPPF
• NAN-190
• pindolol
• propranolol
• risperidon
• robalzotan
• SB-649,915
• SDZ-216,525
• spiperon
• spiramid
• spiroksatryna
• WAY-100,135^[20]
• WAY-100,635^[21]

Genetyka

Odkryto wiele polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w ludzkim genie HTR1A. Badania ich związku z zaburzeniami psychicznymi nie przyniosły wiążących wyników^[22].