Anagrelid

Anagrelid – organiczny związek chemiczny, lek cytostatyczny, stosowany w leczeniu nadpłytkowości samoistnej^[3]. Próbowano również stosować anagrelid w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej^[4]. Anagrelid zsyntetyzowano pierwotnie jako lek antyagregacyjny. Jego zdolność do zmniejszania poziomu płytek krwi wykryto zupełnie przypadkowo, pod koniec lat 80. w trakcie prowadzenia badań nad jego skutecznością w hamowaniu agregacji trombocytów^[5]. Od 1997 roku anagrelid zarejestrowany jest w Stanach Zjednoczonych jako lek przeznaczony do leczenia nadpłytkowości samoistnej^[6].

Anagrelid

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C10H7Cl2N3O
Masa molowa	256,09 g/mol
Wygląd	biały proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS	68475-42-3
PubChem	2182
DrugBank	DB00261
SMILES C1C2=C(C=CC(=C2Cl)Cl)NC3=NC(=O)CN31
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie bardzo słabo rozpuszczalny[2] Temperatura topnienia 280 °C[2] logP 2,4[2]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2015-09-06] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki chlorowodorek anagrelidu Uwaga Zwroty H H302, H315, H319, H335 Zwroty P P261, P305+P351+P338
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01 XX35
Farmakokinetyka Działanie fibrynolityczne, zapobiegające agregacji płytek krwi Procent wchłaniania 70% Okres półtrwania 1,3 h Metabolizm wątrobowy Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie

Mechanizm działania

Anagrelid wykazuje specyficzne i nie do końca zbadane działanie obniżające poziom trombocytów we krwi. W wyniku badań ludzkiej megakariocytopoezy dowiedziono, że anagrelid opóźnia dojrzewanie megakariocytów^[7], zmniejsza ich rozmiar oraz ploidię^{[8][9][10][11][12]}. Anagrelid jest również inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu^[13][14].

U pacjentów z nadpłytkowością samoistną anagrelid powoduje zmniejszenie ilości płytek krwi o ponad 50%, do wartości ≤ 600 × 10⁹/l. Działanie to utrzymuje się do 4 dni^[15][16].

Synteza anagrelidu

Synteza anagrelidu została opracowana przez firmę Shire. Rozpoczyna się ona od reakcji nitrowania 2,3-dichlorobenzaldehydu mieszaniną nitrującą, której produktem jest 2,3-dichloro-6-nitrobenzaldehyd. Związek ten następnie ulega redukcji przez NaBH₄ w środowisku metanolu, tworząc alkohol 2,3-dichloro-6-nitrobenzylowy, który w reakcji z chlorkiem tionylu tworzy pochodną chlorku benzylu. Pochodna ta kondensuje się z estrem etylowym glicyny w obecności trietyloaminy, dając 2-(2,3-dichloro-6-nitrobenzylamino)octan etylu. Redukcja grupy nitrowej przy użyciu zakwaszonego HCl roztworu wodnego SnCl₂^[17] daje pochodną aminową, którą następnie poddaje się cyklizacji z bromkiem cyjanku w toluenie i otrzymuje 2-(5,6-dichloro-2-imino-1,2-dihydrochinazolin-3(4H)-ylo)octan etylu. Związek ten ponownie cyklizuje w środowisku wodnym z trietyloaminą, dając anagrelid. Możliwa jest również synteza anagrelidu z 2,3-chloro-6-nitrobenzaldehydu, który kondensuje się z estrem etylowym glicyny w obecności NaBH₄, z pominięciem dwóch produktów przejściowych (pochodnej alkoholu nitrobenzylowego i chlorku benzylu)^[18].

Synteza anagrelidu

Farmakokinetyka

Z przewodu pokarmowego anagrelid wchłania się w około 70%, osiągając maksymalne stężenie we krwi po godzinie od podania preparatu. Okres półtrwania wynosi 1,3 godziny. Pokarm zmniejsza wartość C_max osiąganą przez anagrelid o 14%, nie jest to jednak istotne klinicznie. Lek jest metabolizowany w wątrobie, głównie przy udziale CYP1A2, przy czym powstają dwa metabolity, z których pierwszy może wykazywać aktywność farmakologiczną: 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina^[19] i N-(5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolin-2-ylo)-2-oksoacetamid. Lek wydalany jest razem z moczem, prawie wyłącznie w postaci metabolitów. Tylko mniej niż 1% leku wydalane jest w postaci niezmienionej.

Wskazania

Anagrelid jest stosowany w celu zmniejszenia liczby płytek krwi u zagrożonych chorych z nadpłytkowością samoistną, szczególnie w przypadku, gdy nie tolerują oni bieżącego leczenia, lub gdy leczenie to nie przynosi wystarczających rezultatów^[20]. Stan zagrożenia pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie występowania jednego lub więcej z następujących czynników^[3][21]:

• wiek powyżej 60 lat
• liczba płytek krwi powyżej 1000 × 10⁹/l
• przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na anagrelid lub jakikolwiek inny składnik preparatu
• Chorzy z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby i nerek
• Ciąża^[22] i karmienie piersią (przeciwwskazania względne).

Ostrzeżenia specjalne

1. Należy zwrócić szczególną uwagę na chorych z lekkimi zaburzeniami funkcjonowania wątroby i nerek. Leczenie należy przerwać, gdy nastąpi niebezpieczne podwyższenie aktywności aminotransferaz lub spadek klirensu kreatyniny.
2. Podczas leczenia anagrelidem należy często monitorować morfologię krwi.
3. Po przerwaniu podawania angrelidu poziom płytek krwi zacznie wzrastać po 4 dniach, a 10–14 dni później powróci do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia.
4. Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji.
5. Donoszono o kilku przypadkach wystąpienia kardiomegalii oraz zastoinowej niewydolności serca. Pacjenci w dowolnym wieku, u których stwierdzono lub podejrzewa się choroby serca, powinni być leczeni anagrelidem ze szczególną ostrożnością i tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko^[23].
6. Ze względu na ograniczone informacje odnośnie do bezpieczeństwa stosowania, zaleca się szczególną ostrożność podczas podawania anagrelidu pacjentom poniżej 18. roku życia^[24][25][26].
7. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wielokrotnych dawek anagrelidu, objawiającą się w postaci krwotoków podwsierdziowych i ogniskowej martwicy mięśnia sercowego. Anagrelid może również wykazywać szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach na szczurach lek powodował zwiększoną częstość resorpcji zarodków i obumierania płodów^[27].

Interakcje

Anagrelid metabolizowany jest głównie przy udziale CYP1A2. Inhibitory tego izoenzymu, takie jak fluwoksamina, omeprazol czy sok z grejpfruta, mogą teoretycznie wpływać niekorzystnie na usuwanie leku z organizmu. Anagrelid może powodować zwiększenie stężenia teofiliny i innych leków metabolizowanych przez CYP1A2.
Anagrelid może nasilać działanie leków o właściwościach inotropowo dodatnich, czyli zwiększających kurczliwość mięśnia sercowego, takich jak: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynol, cylostazol. Stwierdzono niesynergistyczne nasilenie działania kwasu acetylosalicylowego podczas równoczesnego podawania z anagrelidem.
Anagrelid może zmniejszać wchłanianie doustnych środków antykoncepcyjnych.

Działania niepożądane

Pacjenci leczeni anagrelidem najczęściej zgłaszają: bóle głowy (14%), kołatanie serca (9%), obrzęki i nudności (6%) oraz biegunkę (5%). Rzadziej występują:

• niedokrwistość
• małopłytkowość
• pancytopenia
• wylewy podskórne
• krwotoki
• zwiększenie masy ciała
• zawroty głowy
• zaburzenia nerwowe (parestezje, niedoczulica, zaburzenia koordynacji, dyzartria, szum w uszach)
• depresja, bezsenność lub senność, dezorientacja, nadmierna nerwowość, niepamięć
• uczucie suchości w jamie ustnej
• zaburzenia widzenia (diplopia)
• częstoskurcz nadkomorowy, komorowy
• wysięk osierdziowy
• niedociśnienie ortostatyczne
• kardiomiopatia^[28]
• duszność
• nadciśnienie płucne
• nacieki na płucach, zapalenie płuc^[29][30]
• zaburzenia przewodu pokarmowego
• skórne reakcje alergiczne (w tym owrzodzenia nóg)^[31]
• łysienie
• bóle kości i mięśni, bóle pleców
• objawy grypopodobne
• uczucie zmęczenia.

Dawkowanie

Leczenie rozpoczyna się od podawania 1 mg anagrelidu na dobę, w dwóch dawkach po 0,5 mg^[32]. Dawki początkowej nie powinno się modyfikować co najmniej przez tydzień. Po tym czasie dawkę anagrelidu dostosowuje się tak, aby dawka konieczna do osiągnięcia efektu terapeutycznego była jak najmniejsza. Zaleca się, by poziom płytek krwi utrzymywać na poziomie mniejszym niż 600 × 10⁹/l, najlepiej w przedziale od 150 × 10⁹/l do 400 × 10⁹/l^[33]. Tempo zwiększania dawki nie powinno być wyższe niż 0,5 mg/dobę w ciągu tygodnia, natomiast maksymalna jednorazowa dawka nie powinna być większa niż 2,5 mg^[34].

Preparaty

• Xagrid (Shire Pharmaceutical Contracts Ltd) – kapsułki twarde 0,5 mg (substancja czynna w postaci chlorowodorku)

Przypisy

1. DailyMed. [dostęp 2009-04-28]. (ang.).
2. Anagrelide, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00261 (ang.).
3. Reilly JT. Anagrelide for the treatment of essential thrombocythemia: a survey among European hematologists/oncologists. „Hematology”. 14 (1), s. 1–10, luty 2009. DOI: 10.1179/102453309X385115. PMID: 19154658.
4. Voglová J., Maisnar V., Beránek M., Chrobák L. Combination of imatinib and anagrelide in treatment of chronic myeloid leukemia in blastic phase. „Vnitřní Lékařství”. 52 (9), s. 819–22, wrzesień 2006. PMID: 17091608.
5. Andes W.A., Noveck R.J., Fleming J.S., Buynski J.P.. Selective trombocytopenia produced by an antiplatelet drug – anagrelide. „Clin Res”. 30, s. 309A, 1982.
6. Storen EC., Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia.. „Blood”. 97 (4), s. 863–6, luty 2001. PMID: 11159509.
7. Petrides PE. Anagrelide: what was new in 2004 and 2005?. „Seminars in Thrombosis and Hemostasis”. 32 (4 Pt 2), s. 399–408, czerwiec 2006. DOI: 10.1055/s-2006-942760. PMID: 16810615.
8. Mazur EM., Rosmarin AG., Sohl PA., Newton JL., Narendran A. Analysis of the mechanism of anagrelide-induced thrombocytopenia in humans. „Blood”. 79 (8), s. 1931–7, kwiecień 1992. PMID: 1562721.
9. Dingli D., Tefferi A. Anagrelide: an update on its mechanisms of action and therapeutic potential. „Expert Review of Anticancer Therapy”. 4 (4), s. 533–41, sierpień 2004. DOI: 10.1586/14737140.4.4.533. PMID: 15270658.
10. Thiele J., Kvasnicka HM., Schmitt-Graeff A. Effects of anagrelide on megakaryopoiesis and platelet production.. „Seminars in Thrombosis and Hemostasis”. 32 (4 Pt 2), s. 352–61, czerwiec 2006. DOI: 10.1055/s-2006-942756. PMID: 16810611.
11. Cacciola RR., Di Francesco E., Pezzella F., Tibullo D., Giustolisi R., Cacciola E. Effect of anagrelide on platelet coagulant function in patients with essential thrombocythemia. „Acta Haematologica”. 118 (4), s. 215–8, 2007. DOI: 10.1159/000111776. PMID: 18057866.
12. Wang G., Franklin R., Hong Y., Erusalimsky JD. Comparison of the biological activities of anagrelide and its major metabolites in haematopoietic cell cultures. „British Journal of Pharmacology”. 146 (3), s. 324–32, październik 2005. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706341. PMID: 16041400.
13. Jones GH., Venuti MC., Alvarez R., Bruno JJ., Berks AH., Prince A. Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 1. Analogues of cilostamide and anagrelide. „Journal of Medicinal Chemistry”. 30 (2), s. 295–303, luty 1987. PMID: 3027338.
14. Venuti MC., Stephenson RA., Alvarez R., Bruno JJ., Strosberg AM. Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 3. Synthesis and biological evaluation of pyrido and imidazolyl analogues of 1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]quinazoline. „Journal of Medicinal Chemistry”. 31 (11), s. 2136–45, listopad 1988. PMID: 2846839.
15. Birgegård G. Long-term management of thrombocytosis in essential thrombocythaemia. „Annals of Hematology”. 88 (1), s. 1–10, styczeń 2009. DOI: 10.1007/s00277-008-0531-7. PMID: 18629498.
16. Mazzucconi MG., Redi R., Bernasconi S., Bizzoni L., Dragoni F., Latagliata R., Santoro C., Mandelli F. A long-term study of young patients with essential thrombocythemia treated with anagrelide. „Haematologica”. 89 (11), s. 1306–13, listopad 2004. PMID: 15531452.
17. Można również zastosować redukcję wodorem w obecności katalizatora – PtO₂.
18. Lang P.C., Spencer R.P., Yeh W.L., Roth M.J., Method for the Manufacture of Anagrelide, 2001 (opis patentowy).
19. Erusalimsky JD., Hong Y., Franklin R. Is the platelet lowering activity of anagrelide mediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline (RL603)?. „Experimental Hematology”. 30 (7), s. 625–6; author reply 626–7, lipiec 2002. PMID: 12135656.
20. Harrison CN., Campbell PJ., Buck G., Wheatley K., East CL., Bareford D., Wilkins BS., van der Walt JD., Reilly JT., Grigg AP., Revell P., Woodcock BE., Green AR. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. „The New England Journal of Medicine”. 353 (1), s. 33–45, lipiec 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa043800. PMID: 16000354.
21. Brière JB. Essential thrombocythemia. „Orphanet Journal of Rare Diseases”. 2, s. 3, 2007. DOI: 10.1186/1750-1172-2-3. PMID: 17210076.
22. Doubek M., Brychtova Y., Doubek R., Janku P., Mayer J. Anagrelide therapy in pregnancy: report of a case of essential thrombocythemia. „Annals of Hematology”. 83 (11), s. 726–7, listopad 2004. DOI: 10.1007/s00277-004-0904-5. PMID: 15278298.
23. Engel PJ., Johnson H., Baughman RP., Richards AI. High-output heart failure associated with anagrelide therapy for essential thrombocytosis. „Annals of Internal Medicine”. 143 (4), s. 311–3, sierpień 2005. PMID: 16103481.
24. Dame C., Sutor AH. Primary and secondary thrombocytosis in childhood. „British Journal of Haematology”. 129 (2), s. 165–77, kwiecień 2005. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05329.x. PMID: 15813844.
25. Mitura-Lesiuk M., Filiks-Litwin B., Małek U., Kowalczyk JR. Diagnostic and therapeutic management of essential thrombocythemia in children. „Medycyna Wieku Rozwojowego”. 8 (3 Pt 2), s. 834–8, 2004. PMID: 15858255.
26. Scherer S., Ferrari R., Rister M. Treatment of essential thrombocythemia in childhood. „Pediatric Hematology and Oncology”. 20 (5), s. 361–5, 2003. PMID: 12775533.
27. Bieniaszewska M., Hellmann A., Kabata J., Rasze-Ja-Specht A. Essential thrombocythemia--clinical course from personal material. „Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej”. 92 (2), s. 170–5, sierpień 1994. PMID: 7800586.
28. James CW. Anagrelide-induced cardiomyopathy. „Pharmacotherapy”. 20 (10), s. 1224–7, październik 2000. PMID: 11034048.
29. Raghavan M., Mazer MA., Brink DJ. Severe hypersensitivity pneumonitis associated with anagrelide. „The Annals of Pharmacotherapy”. 37 (9), s. 1228–31, wrzesień 2003. DOI: 10.1345/aph.1D071. PMID: 12921504.
30. Spencer EM., Lawrence DS. 'Double hit' from streptococcal pneumonia and hypersensitivity pneumonitis associated with anagrelide. „Clinical and Laboratory Haematology”. 28 (1), s. 63–5, luty 2006. DOI: 10.1111/j.1365-2257.2006.00740.x. PMID: 16430463.
31. Rappoport L., Körber A., Grabbe S., Dissemond J. Appearance of leg ulcers associated with intake of anagrelide. „Deutsche Medizinische Wochenschrift”. 132 (7), s. 319–21, luty 2007. DOI: 10.1055/s-2007-959325. PMID: 17286219.
32. Petrides PE., Gisslinger H., Steurer M., Linkesch W., Krumpl G., Schüller A., Widmann R. Pharmacokinetics, bioequivalence, tolerability, and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. „Clinical Therapeutics”. 31 (2), s. 386–98, luty 2009. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.02.008. PMID: 19302911.
33. Solberg LA., Tefferi A., Oles KJ., Tarach JS., Petitt RM., Forstrom LA., Silverstein MN. The effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis. „British Journal of Haematology”. 99 (1), s. 174–80, październik 1997. PMID: 9359521.
34. Gillespie E. Anagrelide: a potent and selective inhibitor of platelet cyclic AMP phosphodiesterase enzyme activity. „Biochemical Pharmacology”. 37 (14), s. 2866–8, lipiec 1988. PMID: 2456068.

Bibliografia

• Jan Kazimierz Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska, Robert Adamowicz: Leki współczesnej terapii. Warszawa: Split Trading, 2005. ISBN 83-85632-82-4. Brak numerów stron w książce
• Sprawozdanie producenta preparatu (EPAR) – plik pdf. [dostęp 2009-04-29]. [zarchiwizowane z tego adresu (2006-11-22)]. (pol.).
• Informacje o leku w serwisie DailyMed. [dostęp 2009-04-29]. (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.