Proteína precursora amiloide

A proteína precursora amiloide ou do amiloide ou APP (do inglés amyloid precursor protein) é unha proteína integral de membrana expresada en moitos tecidos biolóxicos e concentrada nas sinapses das neuronas, a partir da cal se forman os depósitos amiloides que se observan en doenzas como o Alzheimer. A súa función primaria non se coñece, pero foi implicada na regulación da formación das sinapses,^[2] plasticidade neural^[3] e exportación de ferro.^[4] Polo que mellor se coñece a APP é por ser a molécula precursora que por proteólise xera o beta amiloide (Aβ), que é un péptido de 37 a 49 aminoácidos cuxa forma fibrilar amiloide é o compoñente principal das placas amiloides que se encontran nos cerebros dos pacientes da enfermidade de Alzheimer.

Ver tamén Beta amiloide, Placa senil e Amiloide.

Proteína precursora amiloide (A4) PDB 1aap
proteína precursora do amiloide-beta (A4) (peptidase nexina-II, enfermidade de Alzheimer)
Identificadores
Símbolo	APP
Símbolos alt.	AD1
Entrez	351
HUGO	620
OMIM	104760
RefSeq	NM_000484
UniProt	P05067
Outros datos
Locus	Cr. 21 q21.2

Dominio de unión a metais da APP cun ión cobre unido. As cadeas laterais de dous residuos de histidinas e unha tirosina que xogan un papel na coordinación de metais móstranse nas conformacións ligadas a Cu(I), a Cu(II), e non ligadas, as cales difiren só en pequenos cambios de orientación.

Dominio extracelular E2, unha hélice superenrolada dimérica e unha das rexións máis conservadas da proteína desde Drosophila aos humanos. Este dominio, que lembra á estrutura da espectrina, pénsase que se une ao proteoglicano heparán sulfato.^[1]

Xenética

A APP é unha proteína moi antiga e moi conservada.^[5] Nos humanos o xene que codifica a APP está localizado no cromosoma 21 e contén polo menos 18 exóns e 240 quilobases.^[6][7] Nos humanos hai varias isoformas de splicing alternativo da APP, que varían en lonxitude desde os 365 aos 770 aminoácidos, e certas isoformas exprésanse preferencialmente nas neuronas; os cambios na proporción neuronal destas isoformas foron asociadas coa enfermidade de Alzheimer.^[8] Identificáronse proteínas homólogas noutros organismos como a mosca da froita Drosophila, o verme nematodo C. elegans, e en todos os mamíferos.^[9] A rexión amiloide beta da proteína, localizada no dominio de membrana, non está ben conservada entre especies e non ten unha conexión obvia coas funcións biolóxicas do estado nativo da APP.^[9]

As mutacións en rexións críticas da proteína precursora amiloide, incluíndo a rexión que xera o amiloide beta (Aβ), causan un aumento da susceptibilidade a ter a enfermidade de Alzheimer familiar.^[10][11][12] Por exemplo, varias mutacións situadas fóra da rexión Aβ asociadas co Alzheimer familiar incrementan drasticamente a produción de Aβ.^[13]

A mutación A673T no xene da APP protexe contra a enfermidade de Alzheimer. Esta substitución está adxacente ao sitio de clivaxe da beta-secretase e dá lugar a un 40% de redución na formación de amiloide beta in vitro.^[14]

Estrutura

Identificáronse varios dominios estruturais que en grande medida se pregan independentemente na secuencia da APP. A rexión extracelular, que é moito máis grande que a intracelular, está dividida nos dominios E1 e E2, unidos por un dominio ácido (AcD); o E1 contén dous subdominios incluíndo o dominio similar ao do factor de crecemento (GFLD) e un dominio para a unión ao cobre (CuBD) que interaccionan estreitamente.^[15] Un dominio inhibidor da serina protease, ausente na isoforma que se expresa diferencialmente no cerebro, encóntrase entre a rexión ácida e o dominio E2.^[16] A estrutura cristalina completa da APP non foi aínda resolta; porén, cristalizáronse con éxito dominios individuais, o dominio similar ao do factor de crecementoi,^[17] o dominio de unión ao cobre,^[18] o dominio E1 completo^[15] e o dominio E2.^[1]

Procesamento postraducional

A APP sofre amplas modificacións postraducionais como glicosilacións, fosforilacións, e sulfatación de tirosina, e moitos tipos de procesamento proteolítico para xerar fragmentos de péptidos.^[19] Xeralmente é clivada por proteases da familia das secretases; a alfa secretase e a beta secretase poden ambas as dúas cortar o dominio extracelular case completo para liberar fragmentos C-terminais que estaban ancorados á maembrana, os cales poden estar asociados coa apoptose.^[9] A clivaxe feita pola gamma-secretase no dominio de membrana despois da clivaxe da beta-secretase, xera o fragmento de amiloide-beta. A gamma-secretase é un grande complexo de moitas unidades cuxos compoñentes non foron aínda ben caracterizados, pero inclúen a presenilina, cuxo xene foi identificado como un factor de risco xenético principal para o Alzheimer.^[20]

O procesamento amiloidoxénico da APP foi ligado á súa poresenza en balsas lipídicas. Cando as moléculas de APP ocupan unha rexión da membrana de balsa lipídica, son máis acesibles ao encima e clivados diferencialmente pola beta-secretase, mentres que as moléculas de APP fóra dunha balsa son clivadas diferencialmente pola alfa-secretase non amiloidoxénica.^[21] A actividade de gamma-secretase foi tamén asocidada con balsas lipídicas.^[22] O papel do colesterol no mantemento das balsas lipídicas foi citado como unha posible explicación das observacións de que os xenotipos con niveis altos de colesterol e de apolipoproteína E son fctores de risco importantes para a enfermidade de Alzheimer.^[23]

Función biolóxica

Aínda que o papel biolóxico nativo da APP é de interese obvio para a investigación do Alzheimer, non se conseguiu ter unha comprensión completa das súas funcións.

Formación e reparación sináptica

O papel máis claro exercido pola APP é na formación e reparación de sinapses.^[2] A súa expresión está regulada á alza durante a diferenciación neuronal e despois dunha lesión neural. Propuxéronse tamén funcións na sinalización celular, potenciación a longo prazo, e adhesión celular apoiándose en investigacións aínda limitadas.^[9] En particular, as semellanzas no procesamento postraducional motivaron comparacións co papel de sinalización da proteína receptora de superficie Notch.^[24]

Os ratos knockout para APP son viables e teñen efectos fenotipicos menores incluíndo a alteración da potenciación a longo prazo e a perda de memoria sen unha perda de neuronas xeral.^[25] Por outra parte, os ratos transxénicos coa expresión da APP regulada á alza tamén mostran unha potenciación a longo prazo alterada.^[26]

A inferencia lóxica é que ao acumularse excesivamente o Aβ na enfermidade de Alzheimer, os niveis do seu precursor a APP, deberían estar elevados tamén. Porén, os corpos das células neuronais conteñen menos APP en función da súa proximidade ás placas amiloides.^[27] Os datos indican que este déficit na APP orixínase dun declive na produción máis que dun incremento na catálise. A perda da APP das neuronas pode afectar a déficit fisiolóxicos que contribúen á demencia.

Exportación de ferro

Un estudo feito en ratos revelou unha perspectiva diferente sobre a enfermidade de Alzheimer, xa que encontrou que a APP posuía actividade ferroxidase similar á da ceruloplasmina, a cal facilita a exportación de ferro por medio da interacción coa ferroportina. Parece que esta actividade está bloqueada polo cinc atrapado polo Aβ que se acumula no Alzheimer.^[4] Atopouse que un polimorfismo dun só nucleótido na 5'UTR do ARNm da APP pode alterar a súa tradución.^[28]

A hipótese de que a APP ten unha actividade de ferroxidase no seu dominio E2 e facilita a exportación do Fe(II) é posiblemente incorrecta xa que o sitio ferroxidase proposto da APP localizado no dominio E2 en realidade non ten actividade de ferroxidase.^[29][30]

Regulación hormonal

A proteína precursoa do amiloide β e todas as secretases asociadas exprésanse moi cedo no desenvolvemento e xogan un papel chave na endocrinoloxía da reprodución, na que hai un procesamento diferencial da proteína precursora do amiloide β polas secretases que regula a proliferación das células nai embrionarias humanas (hESC) e a súa diferenciación celular en células precursoras neurais (NPC). A hormona do embarazo gonadotropina coriónica humana (hCG) incrementa a expresión da proteína precursora do amiloide β^[31] e a proliferacións das células nai embrionarias humanas, mentres que a proxesterona dirixe o procesamento da proteína precursora do amiloide β cara á vía non amiloidoxénica, o cal promove a diferenciación das célula nais embrionarias en células precursoras neurais.^[32][33][34]

A proteína precursora do amiloide β e os seus produtos de clivaxe non promoven a proliferación e diferenciación de neuronas posmitóticas; senón que a sobreexpresión do tipo salvaxe ou do mutante da proteína precursora do amiloide β en neuronas posmitóticas induce a morte apoptótica que segue á súa reentrada no ciclo celular.^[35] Postulouse que a perda de esteroides sexuais (incluíndo a proxesterona) pero a elevación na hormona luteinizante, que é o equivalente adulto da hCG, na posmenopausa e durante a andropausa leva á produción de amiloide-β^[36] e á reentrada das neuronas posmitóticas no ciclo celular.

Artrite

Recentemente, demostrouse a orixe da APP con animais artritoxénicos. A fonte atopada é a degradación de inmunocomplexos, nos que os agregados amiloides quedan degradados e únense para formar estruturas de tipo enrolado que non son reabsorbidas. Ademais, induce a inflamación secundaria, que pode causar danos locais.^[37]

Interaccións

A proteína precursora amiloide interacciona con:

• APBA1,^[38][39]
• APBA2,^[38][40][41]
• APBA3,^[38][42]
• APBB1,^{[39][43][44][45][46]}
• APPBP1,^[47]
• APPBP2,^[48]
• BCAP31,^[49]
• BLMH^[50]
• CLSTN1,^[40][51]
• CAV1,^[52]
• COL25A1,^[53]
• FBLN1,^[54]
• GSN,^[55]
• HSD17B10,^[56] e
• SHC1.^[57]

A APP interacciona coa reelina, unha proteína implicada en diversos trastornos do cerebro, como a enfermidade de Alzheimer.^[58]