O PPAR-alfa é activado esencialmente pola unión de ligandos. Entre os ligandos endóxenos están ácidos graxos como o ácido araquidónico e outros ácidos graxos poliinsaturados e varios compostos derivados de ácidos graxos como certos membros da familia do ácido 15-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos do ácido araquidónico, como por exemplo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE e 15(S)-HpETE e o ácido 13-hidroxioctadecadienoico, un metabolito do ácido linoleico. Moitos dos efectos do ácido palmitoleico débense á súa activación do PPAR-alfa.[3] Ligandos sintéticos son os fármacos fibratos, que se utilizan para tratar a hiperlipidemia e un diverso conxunto de insecticidas, herbicidas, plastificantes e solventes orgánicos, denominados colectivamente proliferadores do peroxisoma.
O PPAR-alfa é un factor de transcrición e un importante regulador do metabolismo lipídico no fígado. O PPAR-alfa actívase en condicións de privación de enerxía e cómpre para o proceso da cetoxénese, unha resposta adaptativa clave ao xaxún prolongado.[4][5] A activación do PPAR-alfa promove a captación, utilización e catabolismo de ácidos graxos por regulación á alza de xenes implicados no transporte de ácidos graxos, unión e activacion de ácidos graxos e a β-oxidación de ácidos graxoa nas mitocondrias e peroxisomas.[6]
A expresión de PPAR-alfa é máxima en tecidos que oxidan ácidos graxos a rápida velocidade. En roedores, os niveis de expresión máis altos do ARNm de PPAR-alfa encóntranse no fígado e tecido adiposo marrón, seguido do corazón e riles.[7] Os niveis de expresión menores de PPAR-alfa encóntranse no intestino delgado e groso, músculo esquelético e glándulas adrenais. O PPAR-alfa humano parece expresarse de forma máis ou menos igual en varios tecidos coa súa expresión máxima en fígado, intestino, corazón e ril.
Os estudos feitos con ratos que carecen de PPAR-alfa funcional (ratos knockout) indican que o PPAR-alfa é esencial para que se produza a indución da proliferación do peroxisoma por un diverso conxunto de compostos sintéticos denominados proliferadores do peroxisoma.[8] Os ratos que carecen de PPAR-alfa tamén teñen alteracións á resposta ao xaxún, caracterizadas por perturbacións metabólicas importantes como baixos niveis en plasma de corpos cetóncos, hipoglicemia e fígado graxo.[4]
O PPAR-alfa é a diana farmacéutica dos fibratos, unha clase de fármacos usada no tratamento da dislipidemia. Os fibratos fan diminuír eficazmente os triglicéridos séricos e elevan os niveis séricos de colesterol-HDL.[9] Aínda que se observaron beneficios clínicos do tratamento con fibrato, os resultados globais son variados e formuláronse obxeccións sobre unha aplicación ampla dos fibratos para o tratamento da enfermidade coronaria, a diferenza das estatinas. Os agonistas do PPAR-alfa poden ter valor terapéutico para o tratamento da enfermidade do fígado graxo non alcohólica. O PPAR-alfa pode tamén ser un sitio de actuación de certos antiepilépticos.[10][11]
O PPAR-alfa goberna diversos procesos biolóxicos ao alterar a expresión dun gran número de xenes diana. En consecuencia, o papel funcional do PPAR-alfa está directamente relacionado coa función biolóxica dos seus xenes diana. Os estudos de perfil de expresión xénica indicaron que o número de xenes diana do PPAR-alfa pode ser de centos.[6] Entre os xenes diana clásicos do PPAR-alfa están: PDK4, ACOX1 e CPT1. As análises de expresión de xenes de baixo e alto rendemento permitiron a creación de mapas completos que ilustran o papel do PPAR-alfa como regulador mestre do metabolismo de lípidos por medio da regulación de numerosos xenes implicados en varios aspectos do metabolismo lipídico. Os mapas, construídos para o fígado de rato e o humano, poñen o PPAR-alfa no centro dun nodo regulatorio que afecta á captación de ácidos graxos e á súa unión intracelular, a β-oxidación mitocondrial e a oxidación de ácidos graxos peroxisómica, a cetoxénese, a recambio de triglicéridos, a gliconeoxénese e a síntese/secreción de bile.
O receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa presenta interaccións con:
Issemann I, Green S (October 1990). "Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators.". Nature347 (6294): 645–54. PMID2129546. doi:10.1038/347645a0.
de Souza CO, Vannice GK, Rosa Neto JC, Calder PC (2018). "Is Palmitoleic Acid a Plausible Nonpharmacological Strategy to Prevent or Control Chronic Metabolic and Inflammatory Disorders?". Molecular Nutrition & Food Research62 (1). PMID28980402. doi:10.1002/mnfr.201700504.
Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W (January 1995). "Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat.". Endocrinology137 (1): 354–66. PMID8536636. doi:10.1210/endo.137.1.8536636.
Staels B, Maes M, Zambon A (September 2008). "Peroxisome Fibrates and future PPARα agonists in the treatment of cardiovascular disease.". Nat Clin Pract Cardiovasc Med5 (9): 542–53. PMID18628776. doi:10.1038/ncpcardio1278.
Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A, De Sarro G (2013). "Antiepileptic action of N-palmitoylethanolamine through CB1 and PPAR-α receptor activation in a genetic model of absence epilepsy.". Neuropharmacology69: 115–26. PMID23206503. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.017.
Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (February 2003). "Evidence that peroxisome proliferator-activated receptor alpha is complexed with the 90-kDa heat shock protein and the hepatitis virus B X-associated protein 2". J. Biol. Chem.278 (7): 4467–73. PMID12482853. doi:10.1074/jbc.M211261200.
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (December 1997). "p300 functions as a coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha". J. Biol. Chem.272 (52): 33435–43. PMID9407140. doi:10.1074/jbc.272.52.33435.
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (May 1999). "Identification of nuclear receptor corepressor as a peroxisome proliferator-activated receptor alpha interacting protein". J. Biol. Chem.274 (22): 15901–7. PMID10336495. doi:10.1074/jbc.274.22.15901.
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (June 1998). "A regulatory role for RIP140 in nuclear receptor activation". Mol. Endocrinol.12 (6): 864–81. PMID9626662. doi:10.1210/mend.12.6.0123.
van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). "Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha: a pharmacological target with a promising future.". Pharm. Res.21 (9): 1531–8. PMID15497675. doi:10.1023/B:PHAM.0000041444.06122.8d.
Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "Human and rat peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) demonstrate similar tissue distribution but different responsiveness to PPAR activators.". J. Steroid Biochem. Mol. Biol.51 (3–4): 157–66. PMID7981125. doi:10.1016/0960-0760(94)90089-2.
Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). "The orphan nuclear hormone receptor LXR alpha interacts with the peroxisome proliferator-activated receptor and inhibits peroxisome proliferator signaling.". J. Biol. Chem.271 (16): 9189–92. PMID8621574. doi:10.1074/jbc.271.16.9189.
Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Cloning and identification of rat deoxyuridine triphosphatase as an inhibitor of peroxisome proliferator-activated receptor alpha.". J. Biol. Chem.271 (44): 27670–6. PMID8910358. doi:10.1074/jbc.271.44.27670.
Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). "Peroxisome proliferator-activated receptors: structures and function.". Ann. N. Y. Acad. Sci.804: 252–65. PMID8993548. doi:10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x.
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300 functions as a coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha.". J. Biol. Chem.272 (52): 33435–43. PMID9407140. doi:10.1074/jbc.272.52.33435.
Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR alpha) in primary cultures of human vascular endothelial cells.". Biochem. Biophys. Res. Commun.246 (2): 370–4. PMID9610365. doi:10.1006/bbrc.1998.8622.
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "A regulatory role for RIP140 in nuclear receptor activation.". Mol. Endocrinol.12 (6): 864–81. PMID9626662. doi:10.1210/mend.12.6.0123.
Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). "Characterization of Brx, a novel Dbl family member that modulates estrogen receptor action.". Oncogene16 (19): 2513–26. PMID9627117. doi:10.1038/sj.onc.1201783.
Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). "Activation of proliferator-activated receptors alpha and gamma induces apoptosis of human monocyte-derived macrophages.". J. Biol. Chem.273 (40): 25573–80. PMID9748221. doi:10.1074/jbc.273.40.25573.
Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha-isoform deficiency leads to progressive dyslipidemia with sexually dimorphic obesity and steatosis.". J. Biol. Chem.273 (45): 29577–85. PMID9792666. doi:10.1074/jbc.273.45.29577.
Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Nuclear receptor binding factor-1 (NRBF-1), a protein interacting with a wide spectrum of nuclear hormone receptors.". Gene221 (2): 225–33. PMID9795230. doi:10.1016/S0378-1119(98)00461-2.