O CD44, grupo (cluster) de diferenciación 44 ou antíxeno 44, é unha glicoproteína da superficie celular implicada en interaccións célula-célula, a adhesión e a migración celulares. En humanos, o antíxeno CD44 está codificado no xene CD44 do cromosoma 11.[1] O CD44 foi tamén denominado molécula de adhesión celular de homing (HCAM), Pgp-1 (glicoproteína fagocítica-1), antíxeno Hermes, receptor de homing do linfocito (LHR), ECM-III e HUTCH-1.
Datos rápidos Estruturas dispoñibles, PDB ...
CD44 |
---|
|
Estruturas dispoñibles |
---|
PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
|
---|
Identificadores |
---|
Nomenclatura |
Outros nomes
- CD44, CDW44, CSPG8, ECMR-III, HCELL, HUTCH-I, IN, LHR, MC56, MDU2, MDU3, MIC4, Pgp1, molécula CD44 (grupo sanguíneo indio)
|
---|
Identificadores externos | |
---|
Locus | Cr. 11 p13
|
---|
|
---|
Padrón de expresión de ARNm |
---|
|
|
|
Máis información
|
|
---|
Ortólogos |
---|
Especies | |
---|
Entrez | |
---|
Ensembl | |
---|
UniProt | |
---|
RefSeq (ARNm) | |
---|
RefSeq (proteína) NCBI | |
---|
Localización (UCSC) | |
---|
PubMed (Busca) | |
---|
Pechar
O CD44 exprésase nun gran número de tipos celulares de mamíferos. A isoforma estándar, designada como CD44s, comprende os exóns 1–5 e 16–20 e exprésase na maioría dos tipos celulares. As variantes de empalme do CD44 conteñen exóns variables e desígnanse CD44v. Algunhas células epiteliais tamén expresan unha isoforma máis grande (CD44E), que inclúe os exóns v8–10.[2]
O CD44 participa nunha ampla variedade de funcións celulares, como a activación do linfocito, a recirculación e o homing, a hematopoese e a metástase tumoral.
O CD44 é un receptor para o ácido hialurónico e tamén pode interaccionar con outros ligandos, como a osteopontina, coláxenos e metaloproteinases de matriz (MMPs). A función do CD44 é controlada polas súas modificacións postraducionais. Unha modificación esencial consiste en sialofucosilacións discretas que orixinan a glicoforma que se une á selectina do CD44 chamada HCELL[3] (véxase máis abaixo).
Os transcritos deste xene sofren un complexo empalme alternativo que ten como resultado a formación de moitas isoformas funcionalmente distintas; porén, a natureza de lonxitude completa dalgunhas destas variantes non foi determinada. O empalme alternativo é no que se basea a diversidade estrutural e funcional desta proteína e pode estar relacionado coa metástase tumoral. As variantes de empalme do CD44 en células de cancro de colon presentan glicoformas HCELL sialofucosiladas que serven como ligandos das P-, L-, e E-selectinas e da fibrina, pero non do fibrinóxeno, receptores baixo condicións de fluxo hemodinámico importantes no proceso da metástase do cancro.[4][5]
A transcrición do xene CD44 está polo menos en parte activada pola beta-catenina e a vía de sinalización Wnt (tamén ligada ao desenvolvemento de tumores).
HCELL
A glicoforma HCELL (do inglés Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand,[3] ligando de E-selectina/L-selectina de célula hematopoética) foi descuberta orixinalmente en células nais hematopoéticas humanas e blastos leucémicos,[3][6][7][8] e foi posterioremnte identificada en células cancerosas.[5][9][10][11][12] As funcións de HCELL son ser un a "receptor de homing óseo", que dirixe a migración de células nais hematopoéticas humanas e células nais mesenquimais á medula ósea.[7] A enxeñaría de glicanos ex vivo da superficie de células vivas é un método que se utilizou para impoñer a expresión de HCELL en calquera célula que exprese o CD44.[13] A glicosilación do CD44 tamén controla directamente a súa capacidade de unión á fibrina e ao fibrinóxeno inmobilizado.[4][14]
Esta proteína é un determinante para o sistema do grupo sanguíneo indio.
- O CD44, xunto co CD25, utilízase para rastrexar o desenvolvemento temperán dos timocitos na súa conversión en células T no timo.
- A expresión do CD44 é un marcador indicativo das células T efectoras-de memoria. A proliferación das células T de memoria (activación) pode tamén ser ensaiada in vitro con etiquetaxe química con CFSE.
Ademais, as variacións no CD44 son consideradas marcadores da superficie celular para algunhas células nai cancerosas de mama e próstata. Na investigación do cancro de mama a expresión de CD44+/CD24- utilízase habitualmente como marcador para as células nais cancerosas de mama e úsase para distinguir células de cancro de mama nunha poboación enriquecida con células con características similares a células nais[15] e considerouse un indicador do incremento do tempo de supervivencia en pacientes de cancro de ovario epitelial.[16]
As células endometriais en mulleres con endometriose mostran un aumento da expresión de variantes de empalme do CD44, e un aumento da adherencia de células peritoneais.[17]
As isoformas variantes do CD44 son tamén importantes na progresión do carcinoma de célula escamosa de cabeza e pescozo.[18][19]
Entre os anticorpos monoclonais contra variantes de CD44 está o bivatuzumab para CD44v6.
O CD44 é unha molécula da superficie celular multiestrutural e multifuncional implicada na proliferación celular, diferenciación celular, migración celular, anxioxénese, presentación de citocinas, quimiocinas e factores de crecemento aos seus correspondentes receptores e no atraque de proteases na membrana plasmática, así como na sinalización para a supervivencia celular. Todas estas propiedades biolóxicas son esenciais para as actividades fisiolóxicas de células normais, pero están tamén asociadas coas actividades patolóxicas das células cancerosas. Os experimentos en animais mostraron que a unión ao CD44 de anticorpos, oligonucleótidos antisentido e proteínas CD44 solubles reduce marcadamente as actividades malignas de varios neoplasmas, acentuando o potencial terapéutico de axentes anti-CD44.
Son esenciais altos niveis da molécula de adhesión CD44 en células leucémicas para xerar leucemia.[20] Ademais, como o empalme alternativo e as modificacións postraducionais xeran moitas secuencias diferentes do CD44, incluíndo, quizais, secuencias específicas de tumores, a produción de axentes anti-CD44 específicos de tumores pode ser unha estratexia terapéutica realista.[21]
En moitos cancros (o cancro renal e o linfoma non de Hodgkin son excepcións), un alto nivel de expresión de CD44 non está sempre asociado cun resultado desfavorable.[22] Ao contrario, nalgúns neoplasmas a regulación á alza de CD44 está asociada cun resultado favorable. Isto é certo no cancro de próstata, onde a variante de transcrición CD44v5 (que inclúe o quinto exón 'v5') está asociada cun mellor prognóstico (aumento do tempo de recorrencia despois da cirurxía).[23][22] No cancro de próstata a exclusión do exón v5 por empalme alternativo está asociado coa presenza da proteína de unión ao ARN KHDRBS1, pero queda incluído en presenza dun aumento de YTHDC1 ou da expresión de metadherina.[23]
Noutros casos, diferentes grupos de investigadores que analizaron a mesma doenza neoplástica chegaron a conclusións contaditorias sobre a correlación entre a expresión de CD44 e a prognose da doenza, posiblemente debido a diferenzas na metodoloxía. Estes problemas deben resolverse antes de aplicar terapias anti-CD44 en cancros humanos.[22]
CD44 interacciona con:
- ARHGEF1,[24]
- Ezrina, vía PIP2,[25]
- Receptor do factor de crecemento epidérmico (dependente de hialurona),[26]
- Fibrina e fibrinóxeno inmobilizado,[4][14]
- Fibronectina,[27]
- FYN,[28]
- Hialurona,[29]
- Lck,[28][30]
- Osteopontina[31]
- Selectinas,[10][11][12] e
- Src.[32]
Alves CS, Burdick MM, Thomas SN, Pawar P, Konstantopoulos K (abril de 2008). "The dual role of CD44 as a functional P-selectin ligand and fibrin receptor in colon carcinoma cell adhesion". American Journal of Physiology. Cell Physiology 294 (4): C907–16. PMID 18234849. doi:10.1152/ajpcell.00463.2007.
Hanley WD, Burdick MM, Konstantopoulos K, Sackstein R (xullo de 2005). "CD44 on LS174T colon carcinoma cells possesses E-selectin ligand activity". Cancer Research 65 (13): 5812–7. PMID 15994957. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-4557.
Sackstein R, Dimitroff CJ (outubro de 2000). "A hematopoietic cell L-selectin ligand that is distinct from PSGL-1 and displays N-glycan-dependent binding activity". Blood 96 (8): 2765–74. PMID 11023510. doi:10.1182/blood.V96.8.2765.
Sackstein R, Merzaban JS, Cain DW, Dagia NM, Spencer JA, Lin CP, Wohlgemuth R (febreiro de 2008). "Ex vivo glycan engineering of CD44 programs human multipotent mesenchymal stromal cell trafficking to bone". Nature Medicine 14 (2): 181–7. PMID 18193058. doi:10.1038/nm1703.
Burdick MM, Chu JT, Godar S, Sackstein R (maio de 2006). "HCELL is the major E- and L-selectin ligand expressed on LS174T colon carcinoma cells". The Journal of Biological Chemistry 281 (20): 13899–905. PMID 16565092. doi:10.1074/jbc.M513617200.
Napier SL, Healy ZR, Schnaar RL, Konstantopoulos K (febreiro de 2007). "Selectin ligand expression regulates the initial vascular interactions of colon carcinoma cells: the roles of CD44v and alternative sialofucosylated selectin ligands". The Journal of Biological Chemistry 282 (6): 3433–41. PMID 17135256. doi:10.1074/jbc.M607219200.
Assimakopoulos D, Kolettas E, Patrikakos G, Evangelou A (outubro de 2002). "The role of CD44 in the development and prognosis of head and neck squamous cell carcinomas". Histology and Histopathology 17 (4): 1269–81. PMID 12371152.
Eibl RH, Pietsch T, Moll J, Skroch-Angel P, Heider KH, von Ammon K, Wiestler OD, Ponta H, Kleihues P, Herrlich P (decembro de 1995). "Expression of variant CD44 epitopes in human astrocytic brain tumors". Journal of Neuro-Oncology 26 (3): 165–70. PMID 8750182. doi:10.1007/bf01052619.
Naor D, Nedvetzki S, Golan I, Melnik L, Faitelson Y (novembro de 2002). "CD44 in cancer". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 39 (6): 527–79. PMID 12484499. doi:10.1080/10408360290795574.
Luxton, Hayley J.; Simpson, Benjamin S.; Mills, Ian G.; Brindle, Nicola R.; Ahmed, Zeba; Stavrinides, Vasilis; Heavey, Susan; Stamm, Stefan; Whitaker, Hayley C. (2019-08-23). "The Oncogene Metadherin Interacts with the Known Splicing Proteins YTHDC1, Sam68 and T-STAR and Plays a Novel Role in Alternative mRNA Splicing". Cancers 11 (9): 1233. ISSN 2072-6694. PMC 6770463. PMID 31450747. doi:10.3390/cancers11091233.
Bourguignon LY, Singleton PA, Zhu H, Diedrich F (agosto de 2003). "Hyaluronan-mediated CD44 interaction with RhoGEF and Rho kinase promotes Grb2-associated binder-1 phosphorylation and phosphatidylinositol 3-kinase signaling leading to cytokine (macrophage-colony stimulating factor) production and breast tumor progression". The Journal of Biological Chemistry 278 (32): 29420–34. PMID 12748184. doi:10.1074/jbc.M301885200.
Chen X, Khajeh JA, Ju JH, Gupta YK, Stanley CB, Do C, Heller WT, Aggarwal AK, Callaway DJ, Bu Z (marzo de 2015). "Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate clusters the cell adhesion molecule CD44 and assembles a specific CD44-Ezrin heterocomplex, as revealed by small angle neutron scattering". The Journal of Biological Chemistry 290 (10): 6639–52. PMC 4358296. PMID 25572402. doi:10.1074/jbc.M114.589523.
Ilangumaran S, Briol A, Hoessli DC (maio de 1998). "CD44 selectively associates with active Src family protein tyrosine kinases Lck and Fyn in glycosphingolipid-rich plasma membrane domains of human peripheral blood lymphocytes". Blood 91 (10): 3901–8. PMID 9573028. doi:10.1182/blood.V91.10.3901.
Taher TE, Smit L, Griffioen AW, Schilder-Tol EJ, Borst J, Pals ST (febreiro de 1996). "Signaling through CD44 is mediated by tyrosine kinases. Association with p56lck in T lymphocytes". The Journal of Biological Chemistry 271 (5): 2863–7. PMID 8576267. doi:10.1074/jbc.271.5.2863.
Bourguignon LY, Zhu H, Shao L, Chen YW (marzo de 2001). "CD44 interaction with c-Src kinase promotes cortactin-mediated cytoskeleton function and hyaluronic acid-dependent ovarian tumor cell migration". The Journal of Biological Chemistry 276 (10): 7327–36. PMID 11084024. doi:10.1074/jbc.M006498200.
Shi XR, Leng L, Wang T, Wang WK, Du X, Li J, McDonald C, Chen Z, Murphy JW, Lolis E, Noble P, Knudson W, Bucala R (outubro de 2006). "CD44Is the Signaling Component of the Macrophage Migration Inhibitory Factor-CD74 Receptor Complex". Journal of Immunity 25 (4): 595–606. PMC 3707630. PMID 17045821. doi:10.1016/j.immuni.2006.08.020.
Bibliografía
- Sackstein R (Jul 2011). "The biology of CD44 and HCELL in hematopoiesis: the 'step 2-bypass pathway' and other emerging perspectives". Current Opinion in Hematology 18 (4): 239–48. PMC 3145154. PMID 21546828. doi:10.1097/MOH.0b013e3283476140.
- Sackstein R (Jul 2009). "Glycosyltransferase-programmed stereosubstitution (GPS) to create HCELL: engineering a roadmap for cell migration". Immunological Reviews 230 (1): 51–74. PMC 4306344. PMID 19594629. doi:10.1111/j.1600-065X.2009.00792.x.
- Sackstein R (maio de 2004). "The bone marrow is akin to skin: HCELL and the biology of hematopoietic stem cell homing". The Journal of Investigative Dermatology 122 (5): 1061–9. PMID 15140204. doi:10.1111/j.0022-202X.2004.09301.x.
- Konstantopoulos K, Thomas SN (2009). "Cancer cells in transit: the vascular interactions of tumor cells". Annual Review of Biomedical Engineering 11: 177–202. PMID 19413512. doi:10.1146/annurev-bioeng-061008-124949.
- Günthert U (1994). "CD44: a multitude of isoforms with diverse functions". Adhesion in Leukocyte Homing and Differentiation (PDF). Current Topics in Microbiology and Immunology 184. pp. 47–63. ISBN 978-3-642-78255-8. PMID 7508842. doi:10.1007/978-3-642-78253-4_4.
- Yasuda M, Nakano K, Yasumoto K, Tanaka Y (2003). "CD44: functional relevance to inflammation and malignancy". Histology and Histopathology 17 (3): 945–50. PMID 12168806.
- Sun CX, Robb VA, Gutmann DH (Nov 2002). "Protein 4.1 tumor suppressors: getting a FERM grip on growth regulation". Journal of Cell Science 115 (Pt 21): 3991–4000. PMID 12356905. doi:10.1242/jcs.00094.
- Ponta H, Sherman L, Herrlich PA (Jan 2003). "CD44: from adhesion molecules to signalling regulators". Nature Reviews Molecular Cell Biology 4 (1): 33–45. PMID 12511867. doi:10.1038/nrm1004.
- Martin TA, Harrison G, Mansel RE, Jiang WG (maio de 2003). "The role of the CD44/ezrin complex in cancer metastasis". Critical Reviews in Oncology/Hematology 46 (2): 165–86. PMID 12711360. doi:10.1016/S1040-8428(02)00172-5.