Aktivin i inhibin

Aktivin i inhibin su dva blisko srodna proteina, kompleksi koji imaju gotovo direkto suprotne biološke efekte. Identificiran 1986.,^[1][2] aktivin pojačava lučenje FSH, biosintezu i izlučivanje i sudjeluje u regulaciji menstruacijskog ciklusa. Ustanovljeno je da aktivin obavlja i mnoge druge funkcije, uključujući uloge u proliferaciji ćelija, diferencijaciji, apoptozi,^[3] metabolizmu, homeostazi, imunskom odgovoru, zacjeljivanju rana,^[4] i endokrinoj funkciji. Suprotno tome, inhibin smanjuje sintezu FSH i inhibira lučenje FSH.^[5] Postojanje inhibina pretpostavljeno je još 1916; međutim, nije dokazano da postoje sve dok Neena Schwartz i Cornelia Channing nisu sredinom 1970-ih, objavile rad o tome, nakon čega su molekule oba proteina okarakterane deset godina kasnije.^[6]

Alfa inhibin
Identifikatori
Simbol	INHA
NCBI gen	3623
HGNC	6065
OMIM	147380
RefSeq	NM_002191
UniProt	P05111
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 2 q33-qter
Pretraga za Strukture Swiss-model Domene InterPro

Beta inhibin A
Aktivinski dimer, iz 2ARV.pdb
Identifikatori
Simbol	INHBA
Alt. simboli	activin A
NCBI gen	3624
HGNC	6066
OMIM	147290
RefSeq	NM_002192
UniProt	P08476
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 7 p15-p13
Pretraga za Strukture Swiss-model Domene InterPro

Beta inhibin, beta B
Identifikatori
Simbol	INHBB
Alt. simboli	activin B
NCBI gen	3625
HGNC	6067
OMIM	147390
RefSeq	NM_002193
UniProt	P09529
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 2 cen-q13
Pretraga za Strukture Swiss-model Domene InterPro

Beta inhibin, beta C
Identifikatori
Simbol	INHBC
Alt. simboli	activin C
NCBI gen	3626
HGNC	6068
OMIM	601233
RefSeq	NM_005538
UniProt	P55103
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 12 q13
Pretraga za Strukture Swiss-model Domene InterPro

Beta inhibin, beta E
Identifikatori
Simbol	INHBE
Alt. simboli	activin E
NCBI gen	83729
HGNC	24029
OMIM	612031
RefSeq	NM_031479
UniProt	P58166
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 12 q13.2
Pretraga za Strukture Swiss-model Domene InterPro

Aktivin je proteinski dimer, sastavljen od dvije identične ili vrlo slične beta podjedinice. Inhibin je također dimer u kojem je prva komponenta beta podjedinice slična ili identična beta podjedinici u aktivinu. Međutim, za razliku od aktivina, druga komponenta dimera inhibina je alfa podjedinica koja je u većoj mjeri različita.^[7][8] Aktivin, inhibin i niz drugih strukturno povezanih proteina poput antimullerskog hormona, morfogenetskog hormona kostiju i diferencijacijskog faktora rasta pripadaju proteinskoj superporodici TGF-β.^[9]

Struktura

Proteinski kompleksi aktivin i inhibin su dimerne strukture, a u svakom kompleksu su dva monomera međusobno povezana jednostavnom disulfidnom vezom. .^[10] Osim toga, oba kompleksa su izvedena iz iste porodice srodnih gena i proteina, ali se razlikuju po sastavu podjedinica.^[7] Ispod je popis najčešćih inhibinskih i aktivin kompleksa i njihov podjedinični sastav:

Klasa Djelovanje Kompleks Dimerne podjedinice 1 2 Inhibin inhibira lučenje FSH Inhibin A α βA Inhibin B α βB Aktivin Stimulira lučenje FSH Aktivin A βA βA Aktivin AB βA βB Aktivin B βB βB

Dijagram jednodimenzijske strukture inhibina i aktivina. Crna linija između monomera predstavlja disulfidnu vezu.

Alfa i beta podjedinice dijele otprilike 25% sličnosti sekvenci, dok je sličnost beta podjedinica približno 65%.^[9]

Kod sisara su opisane četiri beta podjedinice, zvane aktivin β_A, aktivin β_B, aktivin β_C i aktivin β_E. Aktivini β_A i β_B su dvije identične podjedinice inhibina. Peta podjedinica, activin β_D, opisana je kod afričke žabe has been described in Xenopus laevis. Dvije podjedinice aktivina β_A dovode do aktiviranja A, jedna podjedinica β_A i jedna β_B podstiču aktivizam AB, i tako dalje. Opisani su različiti, ali ne svi teorijski mogući heterodimiri.^[11][12] The subunits are linked by a single covalent disulfide bond.

Podjedinica β_C je u stanju da formira aktivne heterodimere sa β _A ili β _B podjedinicama, ali ne može da se dimerizira sa inhibinom α.^[13]

Funkcije

Aktivin

Aktivin se proizvodi u gonadama, hipofizi, placenti i drugim organima:

• U jajničkom folikulu, aktivin povećava vezanje FSH i FSH-induciranu aromatizaciju. Sudjeluje u sintezi androgena, pojačavajući djelovanje LH u jajnicima i sjemeniku. Kod muškaraca, aktivin pojačava spermatogenezu.
• Aktivin je snažno izražen u ranjenoj koži, a prekomjerna ekspresija aktivina u epidermi transgenim miševima poboljšava zarastanje rana i pojačava formiranje ožiljka. Njegovo djelovanje u obnavljanju rana i morfogenezi kože odvija se stimulacijom keratinocita i ćelija strome koja ovisi o dozi.^[14]
• Aktivin također regulira morfogenezu razgranatih organa, poput prostate, pluća, a posebno bubrega. Aktivin A povećava razinu ekspresije kolagena tipa I, sugerirajući da deluje kao moćan aktivator fibroblasta.
• Nedostatak aktivnosti u toku razvoja dovodi do oštećenja stvaranja neurona.
• Nadregulacija aktivina A vodi pluripotentne matične ćelije u pravcu razvoja mezoendoderma i na taj način pruža korisno sredstvo za diferencijaciju matičnih ćelija i formiranje organela.^[15]

Inhibin

I kod žena i kod muškaraca, inhibin sprečava proizvodnju FSH. Inhibin ne koči izlučivanje GnRH iz hipotalamusa.^[16][17] Međutim, cjelokupni mehanizam se razlikuje između spolova.

Ženke

Inhibin se proizvodi u spolnim žlijezdama, hipofizi, placenti, žutom tijelu i drugim organima.

FSH stimulira izlučivanje inhibina iz granulozne ćelije folikula u jajnicima. Zauzvrat, inhibin suzbija FSH.

• Inhibin B dostiže vrhunac u ranim do srednjim periodima folikulske faze, a drugi vrhunac u ovulaciji.
• Inhibin A dostiže svoj vrhunac u sredini luteinske faze.

Izlučivanje inhibina smanjuje se djelovanjem GnRH-om, a pojačava insunolikim faktorom rasta - 1 (IGF-1).

Mužjaci

Kod muškaraca, izlučuje se iz Sertolijevih ćelija,^[18] koje se nalaze sjemenskim cijevima u testisima. Androgeni stimuliraju proizvodnju inhibina; ovaj protein može također pomoći u lokalnoj regulaciji spermatogeneze.^[19]

Mehanizam djelovanja

Aktivin

Kao i kod drugih članova superporodice, aktivini uzajamno djeluju u interakciji sa dva tipa ćelijske površine transmiterskih receprora (tipovi I i II), koji imaju svojstvene serin / treonin-kinaze u njihovim citoplazmatskim domenima:

• Receptori aktivina tipa 1: ACVR1, ACVR1B, ACVR1C;
• Receptori aktivina tipa 2: ACVR2A, ACVR2B.

Aktivin se veže na receptor tipa II i pokreće kaskadnu reakciju koja dovodi do angažiranja, fosforilacije i aktiviranja receptora aktivina tipa I. Oni tada stupaju u interakciju i potom fosforiliraju SMAD2 i SMAD3, dva citoplazmatska proteina SMAD.

Smad3 zatim prelazi u jedro i interakcijom s SMAD4, putem multimerizacije rezultira njihovom modulacijom kao faktor transkripcije kompleksa odgovornih za ekspresiju velike raznolikosti gena.

Inhibin

Za razliku od aktivina, mnogo se manje zna o mehanizmu djelovanja inhibina, ali može uključivati nadmetanje s aktivinom za vezanje na receptore za aktivin i / ili za inhibin-specifične receptore.^[8]

Klinički značaj

Aktivin

Ativin A je obilniji u masnom tkivu gojaznih, u odnosu na mršave osobe.^[20] Aktivin A podstiče proliferaciju adipocitnih progenatorskih ćelija, dok inhibira njihovu diferencijaciju u adipocite.^[20] Aktivin A fakođer povećava razinu upalnih citokina u makrofagima.^[20]

Mutacija u genu za aktivinski receptor ACVR1 rezultira u fibrodysplasia ossificans progressiva, fatalnu bolest koja uzrokuje da mišići i mehka tkiva postepeno budu zamijenjeni koštanim tkivom.^[21] Ovo stanje karakterizira formiranje dodatnog skeleta koji stvara imobilizaciju i na kraju smrt gušenjem.^[21] Mutacija u ACVR1 uzrokuje da se aktivin A, koji obično djeluje kao antagonist receptora i blokira osteogenezu (rast kostiju), ponaša kao agonist receptora i da inducira hiperaktivan rast kostiju.^[21] 2. septembra 2015. Regeneron Pharmaceuticals objavio je da su razvili antitijelo za aktivin A koja efikasno liječi bolest u životinjskom modelu stanja.^[22]

Mutacije gena ACVR1 također su povezane sa kancerom, posebno difuznim intrinzičnim pontskim gliomom (DIPG).^[23][24][25]

U januaru 2017., Journal of Translational Medicine je izvijestio da je povišena razina aktivina B s normalnim nivoima aktivina A biomarker za mijalgijski encefalomijelitis / sindrom kroničnog umora.^[26]

Inhibin

Kvantifikacija inhibina A dio je prenatalnog četverostranog snimmanja "skrininga", koji se može primjenjivati i tokom trudnoće, u gestacijskoj dobi od 16-18 nedelja. Povišeni inhibin A (zajedno s povećanim beta-hCG, smanjenim AFP, i smanjenim estriolom) sugerira prisustvo fetusa sa Downovim sindromom.^[27] Kao skrining test, nenormalni rezultati četverostranog ekrana trebaju se pratiti sa konačnijim testovima.

Također se koristi kao marker za rak jajnika,^[28][29]

Inhibin B može se koristiti kao marker funkcije spermatogeneze i muške neplodnosti. Srednja razina inhibina B u serumu značajno je viša među plodnim muškarcima (otprilike 140 pg / mL) nego kod neplodnih (otprilike 80 pg/mL).^[30] Kod muškaraca sa azoospermijom, pozitivan test na inhibin B malo povećava šanse za uspješno postizanje trudnoće putem vađenja sperme iz testisa (TESE), iako ta povezanost nije velika, s osjetljivošću od 0,65 (interval pouzdanosti od 95% [CI]: 0,56–0,74) i specifičnosti 0,83 (CI: 0,64–0,93) za predviđanje prisutnosti sperme u testisima u neopstruktivnoj azoospermiji,^[31]

Reference

1. Vale W, Rivier J, Vaughan J, McClintock R, Corrigan A, Woo W, Karr D, Spiess J (1986). "Purification and characterization of an FSH releasing protein from porcine ovarian follicular fluid". Nature. 321 (6072): 776–9. doi:10.1038/321776a0. PMID 3012369.
2. Ling N, Ying SY, Ueno N, Shimasaki S, Esch F, Hotta M, Guillemin R (1986). "Pituitary FSH is released by a heterodimer of the beta-subunits from the two forms of inhibin". Nature. 321 (6072): 779–82. doi:10.1038/321779a0. PMID 3086749.
3. Chen YG, Wang Q, Lin SL, Chang CD, Chuang J, Chung J, Ying SY (maj 2006). "Activin signaling and its role in regulation of cell proliferation, apoptosis, and carcinogenesis". Experimental Biology and Medicine. 231 (5): 534–44. doi:10.1177/153537020623100507. PMID 16636301.^{[mrtav link]}
4. Sulyok S, Wankell M, Alzheimer C, Werner S (oktobar 2004). "Activin: an important regulator of wound repair, fibrosis, and neuroprotection". Molecular and Cellular Endocrinology. 225 (1–2): 127–32. doi:10.1016/j.mce.2004.07.011. PMID 15451577.
5. van Zonneveld P, Scheffer GJ, Broekmans FJ, Blankenstein MA, de Jong FH, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER (mart 2003). "Do cycle disturbances explain the age-related decline of female fertility? Cycle characteristics of women aged over 40 years compared with a reference population of young women". Human Reproduction. 18 (3): 495–501. doi:10.1093/humrep/deg138. PMID 12615813.
6. Makanji Y, Zhu J, Mishra R, Holmquist C, Wong WP, Schwartz NB, Mayo KE, Woodruff TK (oktobar 2014). "Inhibin at 90: from discovery to clinical application, a historical review". Endocrine Reviews. 35 (5): 747–94. doi:10.1210/er.2014-1003. PMC 4167436. PMID 25051334.
7. Burger HG, Igarashi M (april 1988). "Inhibin: definition and nomenclature, including related substances". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 66 (4): 885–6. PMID 3346366.
8. Robertson DM, Burger HG, Fuller PJ (mart 2004). "Inhibin/activin and ovarian cancer". Endocrine-Related Cancer. 11 (1): 35–49. doi:10.1677/erc.0.0110035. PMID 15027884.
9. Kingsley DM (Jan 1994). "The TGF-beta superfamily: new members, new receptors, and new genetic tests of function in different organisms". Genes & Development. 8 (2): 133–46. doi:10.1101/gad.8.2.133. PMID 8299934.
10. Ying SY (decembar 1987). "Inhibins and activins: chemical properties and biological activity". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 186 (3): 253–64. doi:10.3181/00379727-186-42611a. PMID 3122219.
11. Xu P, Hall AK (novembar 2006). "The role of activin in neuropeptide induction and pain sensation". Developmental Biology. 299 (2): 303–9. doi:10.1016/j.ydbio.2006.08.026. PMID 16973148.
12. Deli A, Kreidl E, Santifaller S, Trotter B, Seir K, Berger W, Schulte-Hermann R, Rodgarkia-Dara C, Grusch M (mart 2008). "Activins and activin antagonists in hepatocellular carcinoma". World Journal of Gastroenterology. 14 (11): 1699–709. doi:10.3748/wjg.14.1699. PMC 2695910. PMID 18350601.
13. Mellor SL, Cranfield M, Ries R, Pedersen J, Cancilla B, de Kretser D, Groome NP, Mason AJ, Risbridger GP (decembar 2000). "Localization of activin beta(A)-, beta(B)-, and beta(C)-subunits in humanprostate and evidence for formation of new activin heterodimers of beta(C)-subunit". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 85 (12): 4851–8. doi:10.1210/jc.85.12.4851. PMID 11134153.
14. Bamberger C, Schärer A, Antsiferova M, Tychsen B, Pankow S, Müller M, Rülicke T, Paus R, Werner S (septembar 2005). "Activin controls skin morphogenesis and wound repair predominantly via stromal cells and in a concentration-dependent manner via keratinocytes". The American Journal of Pathology. 167 (3): 733–47. doi:10.1016/S0002-9440(10)62047-0. PMC 1698729. PMID 16127153.^{[trajno mrtav link]}
15. Pauklin S, Vallier L (2015). "Activin/Nodal signalling in stem cells". Development. 142 (4): 607–19. doi:10.1242/dev.091769. PMID 25670788.
16. Luisi S, Florio P, Reis FM, Petraglia F (2005). "Inhibins in female and male reproductive physiology: role in gametogenesis, conception, implantation and early pregnancy". Human Reproduction Update. 11 (2): 123–35. doi:10.1093/humupd/dmh057. PMID 15618291.
17. Le T, Bhushan V, Hofmann J (2012). First Aid for the USMLE Step 1. McGraw Hill. str. 534. ISBN 978-0-07-177636-3.
18. Skinner MK, McLachlan RI, Bremner WJ (oktobar 1989). "Stimulation of Sertoli cell inhibin secretion by the testicular paracrine factor PModS". Molecular and Cellular Endocrinology. 66 (2): 239–49. doi:10.1016/0303-7207(89)90036-1. hdl:1773/4395. PMID 2515083.
19. Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M (novembar 2001). "Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance". European Journal of Endocrinology. 145 (5): 561–71. doi:10.1530/eje.0.1450561. PMID 11720872.
20. Zaragosi LE, Wdziekonski B, Villageois P, Keophiphath M, Maumus M, Tchkonia T, Bourlier V, Mohsen-Kanson T, Ladoux A, Elabd C, Scheideler M, Trajanoski Z, Takashima Y, Amri EZ, Lacasa D, Sengenes C, Ailhaud G, Clément K, Bouloumie A, Kirkland JL, Dani C (2010). "Activin a plays a critical role in proliferation and differentiation of human adipose progenitors". Diabete. 59 (10): 2513–2521. doi:10.2337/db10-0013. PMC 3279533. PMID 20530742.
21. Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho TJ, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, LeMerrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA, Kaplan FS (maj 2006). "A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva". Nature Genetics. 38 (5): 525–527. doi:10.1038/ng1783. PMID 16642017.
22. Julie Steenhuysen (2. 9. 2015). "Regeneron scientists discover key to excess bone growth in rare disease". Reuters.
23. Taylor KR, Mackay A, Truffaux N, Butterfield YS, Morozova O, Philippe C, Castel D, Grasso CS, Vinci M, Carvalho D, Carcaboso AM, de Torres C, Cruz O, Mora J, Entz-Werle N, Ingram WJ, Monje M, Hargrave D, Bullock AN, Puget S, Yip S, Jones C, Grill J (maj 2014). "Recurrent activating ACVR1 mutations in diffuse intrinsic pontine glioma". Nature Genetics. 46 (5): 457–61. doi:10.1038/ng.2925. PMC 4018681. PMID 24705252.
24. "Cure Brain Cancer - News - Multiple Breakthroughs in Childhood Brain Cancer DIPG". Cure Brain Cancer Foundation. Arhivirano s originala, 12. 8. 2020. Pristupljeno 26. 8. 2020.
25. Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, Pajovic S, Letourneau L, Dzamba M, et al. (maj 2014). "Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations". Nature Genetics. 46 (5): 451–6. doi:10.1038/ng.2936. PMC 3997489. PMID 24705254.
26. Lidbury, Brett A.; Kita, Badia; Lewis, Donald P.; Hayward, Susan; Ludlow, Helen; Hedger, Mark P.; de Kretser, David M. (1. 1. 2017). "Activin B is a novel biomarker for chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME) diagnosis: a cross sectional study". Journal of Translational Medicine. 15 (1): 60. doi:10.1186/s12967-017-1161-4. ISSN 1479-5876. PMC 5353946. PMID 28302133.
27. Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA, Swanston IA, van Pareren Y, van Maarle M, Groome NP, Macri JN, Connor JM (maj 1996). "Dimeric inhibin A as a marker for Down's syndrome in early pregnancy". The New England Journal of Medicine. 334 (19): 1231–6. doi:10.1056/NEJM199605093341904. PMID 8606718.
28. Robertson DM, Pruysers E, Jobling T (april 2007). "Inhibin as a diagnostic marker for ovarian cancer". Cancer Letters. 249 (1): 14–7. doi:10.1016/j.canlet.2006.12.017. PMID 17320281.
29. Robertson DM, Pruysers E, Burger HG, Jobling T, McNeilage J, Healy D (oktobar 2004). "Inhibins and ovarian cancer". Molecular and Cellular Endocrinology. 225 (1–2): 65–71. doi:10.1016/j.mce.2004.02.014. PMID 15451569.
30. Myers GM, Lambert-Messerlian GM, Sigman M (decembar 2009). "Inhibin B reference data for fertile and infertile men in Northeast America". Fertility and Sterility. 92 (6): 1920–3. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.09.033. PMID 19006797.
31. Toulis KA, Iliadou PK, Venetis CA, Tsametis C, Tarlatzis BC, Papadimas I, Goulis DG (2010). "Inhibin B and anti-Mullerian hormone as markers of persistent spermatogenesis in men with non-obstructive azoospermia: a meta-analysis of diagnostic accuracy studies". Human Reproduction Update. 16 (6): 713–24. doi:10.1093/humupd/dmq024. PMID 20601364.

Vanjski linkovi

• Activin na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Inhibin na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• http://www.scitopics.com/Activin_and_follistatin_in_liver_biology_and_hepatocellular_carcinoma.html *https://web.archive.org/web/20081209123618/http://www.scitopics.com/Activin_and_follistatin_in_liver_biology_and_hepatocellular_carcinoma.html