Aktivin i inhibin su dva blisko srodna proteina, kompleksi koji imaju gotovo direkto suprotne biološke efekte. Identificiran 1986.,[1][2] aktivin pojačava lučenje FSH, biosintezu i izlučivanje i sudjeluje u regulaciji menstruacijskog ciklusa. Ustanovljeno je da aktivin obavlja i mnoge druge funkcije, uključujući uloge u proliferaciji ćelija, diferencijaciji, apoptozi,[3] metabolizmu, homeostazi, imunskom odgovoru, zacjeljivanju rana,[4] i endokrinoj funkciji. Suprotno tome, inhibin smanjuje sintezu FSH i inhibira lučenje FSH.[5] Postojanje inhibina pretpostavljeno je još 1916; međutim, nije dokazano da postoje sve dok Neena Schwartz i Cornelia Channing nisu sredinom 1970-ih, objavile rad o tome, nakon čega su molekule oba proteina okarakterane deset godina kasnije.[6]
Aktivin je proteinski dimer, sastavljen od dvije identične ili vrlo slične beta podjedinice. Inhibin je također dimer u kojem je prva komponenta beta podjedinice slična ili identična beta podjedinici u aktivinu. Međutim, za razliku od aktivina, druga komponenta dimera inhibina je alfa podjedinica koja je u većoj mjeri različita.[7][8] Aktivin, inhibin i niz drugih strukturno povezanih proteina poput antimullerskog hormona, morfogenetskog hormona kostiju i diferencijacijskog faktora rasta pripadaju proteinskoj superporodici TGF-β.[9]
Struktura
Proteinski kompleksi aktivin i inhibin su dimerne strukture, a u svakom kompleksu su dva monomera međusobno povezana jednostavnom disulfidnom vezom. .[10] Osim toga, oba kompleksa su izvedena iz iste porodice srodnih gena i proteina, ali se razlikuju po sastavu podjedinica.[7] Ispod je popis najčešćih inhibinskih i aktivin kompleksa i njihov podjedinični sastav:
|
 Crna linija između monomera predstavlja disulfidnu vezu. | |||||||||||||||||||||||||||
Alfa i beta podjedinice dijele otprilike 25% sličnosti sekvenci, dok je sličnost beta podjedinica približno 65%.[9]
Kod sisara su opisane četiri beta podjedinice, zvane aktivin βA, aktivin βB, aktivin βC i aktivin βE. Aktivini βA i βB su dvije identične podjedinice inhibina. Peta podjedinica, activin βD, opisana je kod afričke žabe has been described in Xenopus laevis. Dvije podjedinice aktivina βA dovode do aktiviranja A, jedna podjedinica βA i jedna βB podstiču aktivizam AB, i tako dalje. Opisani su različiti, ali ne svi teorijski mogući heterodimiri.[11][12] The subunits are linked by a single covalent disulfide bond.
Podjedinica βC je u stanju da formira aktivne heterodimere sa β A ili β B podjedinicama, ali ne može da se dimerizira sa inhibinom α.[13]
Funkcije
Aktivin
Aktivin se proizvodi u gonadama, hipofizi, placenti i drugim organima:
- U jajničkom folikulu, aktivin povećava vezanje FSH i FSH-induciranu aromatizaciju. Sudjeluje u sintezi androgena, pojačavajući djelovanje LH u jajnicima i sjemeniku. Kod muškaraca, aktivin pojačava spermatogenezu.
- Aktivin je snažno izražen u ranjenoj koži, a prekomjerna ekspresija aktivina u epidermi transgenim miševima poboljšava zarastanje rana i pojačava formiranje ožiljka. Njegovo djelovanje u obnavljanju rana i morfogenezi kože odvija se stimulacijom keratinocita i ćelija strome koja ovisi o dozi.[14]
- Aktivin također regulira morfogenezu razgranatih organa, poput prostate, pluća, a posebno bubrega. Aktivin A povećava razinu ekspresije kolagena tipa I, sugerirajući da deluje kao moćan aktivator fibroblasta.
- Nedostatak aktivnosti u toku razvoja dovodi do oštećenja stvaranja neurona.
- Nadregulacija aktivina A vodi pluripotentne matične ćelije u pravcu razvoja mezoendoderma i na taj način pruža korisno sredstvo za diferencijaciju matičnih ćelija i formiranje organela.[15]
Inhibin
I kod žena i kod muškaraca, inhibin sprečava proizvodnju FSH. Inhibin ne koči izlučivanje GnRH iz hipotalamusa.[16][17] Međutim, cjelokupni mehanizam se razlikuje između spolova.
Ženke
Inhibin se proizvodi u spolnim žlijezdama, hipofizi, placenti, žutom tijelu i drugim organima.
FSH stimulira izlučivanje inhibina iz granulozne ćelije folikula u jajnicima. Zauzvrat, inhibin suzbija FSH.
- Inhibin B dostiže vrhunac u ranim do srednjim periodima folikulske faze, a drugi vrhunac u ovulaciji.
- Inhibin A dostiže svoj vrhunac u sredini luteinske faze.
Izlučivanje inhibina smanjuje se djelovanjem GnRH-om, a pojačava insunolikim faktorom rasta - 1 (IGF-1).
Mužjaci
Kod muškaraca, izlučuje se iz Sertolijevih ćelija,[18] koje se nalaze sjemenskim cijevima u testisima. Androgeni stimuliraju proizvodnju inhibina; ovaj protein može također pomoći u lokalnoj regulaciji spermatogeneze.[19]
Mehanizam djelovanja
Aktivin
Kao i kod drugih članova superporodice, aktivini uzajamno djeluju u interakciji sa dva tipa ćelijske površine transmiterskih receprora (tipovi I i II), koji imaju svojstvene serin / treonin-kinaze u njihovim citoplazmatskim domenima:
- Receptori aktivina tipa 1: ACVR1, ACVR1B, ACVR1C;
- Receptori aktivina tipa 2: ACVR2A, ACVR2B.
Aktivin se veže na receptor tipa II i pokreće kaskadnu reakciju koja dovodi do angažiranja, fosforilacije i aktiviranja receptora aktivina tipa I. Oni tada stupaju u interakciju i potom fosforiliraju SMAD2 i SMAD3, dva citoplazmatska proteina SMAD.
Smad3 zatim prelazi u jedro i interakcijom s SMAD4, putem multimerizacije rezultira njihovom modulacijom kao faktor transkripcije kompleksa odgovornih za ekspresiju velike raznolikosti gena.
Inhibin
Za razliku od aktivina, mnogo se manje zna o mehanizmu djelovanja inhibina, ali može uključivati nadmetanje s aktivinom za vezanje na receptore za aktivin i / ili za inhibin-specifične receptore.[8]
Klinički značaj
Aktivin
Ativin A je obilniji u masnom tkivu gojaznih, u odnosu na mršave osobe.[20] Aktivin A podstiče proliferaciju adipocitnih progenatorskih ćelija, dok inhibira njihovu diferencijaciju u adipocite.[20] Aktivin A fakođer povećava razinu upalnih citokina u makrofagima.[20]
Mutacija u genu za aktivinski receptor ACVR1 rezultira u fibrodysplasia ossificans progressiva, fatalnu bolest koja uzrokuje da mišići i mehka tkiva postepeno budu zamijenjeni koštanim tkivom.[21] Ovo stanje karakterizira formiranje dodatnog skeleta koji stvara imobilizaciju i na kraju smrt gušenjem.[21] Mutacija u ACVR1 uzrokuje da se aktivin A, koji obično djeluje kao antagonist receptora i blokira osteogenezu (rast kostiju), ponaša kao agonist receptora i da inducira hiperaktivan rast kostiju.[21] 2. septembra 2015. Regeneron Pharmaceuticals objavio je da su razvili antitijelo za aktivin A koja efikasno liječi bolest u životinjskom modelu stanja.[22]
Mutacije gena ACVR1 također su povezane sa kancerom, posebno difuznim intrinzičnim pontskim gliomom (DIPG).[23][24][25]
U januaru 2017., Journal of Translational Medicine je izvijestio da je povišena razina aktivina B s normalnim nivoima aktivina A biomarker za mijalgijski encefalomijelitis / sindrom kroničnog umora.[26]
Inhibin
Kvantifikacija inhibina A dio je prenatalnog četverostranog snimmanja "skrininga", koji se može primjenjivati i tokom trudnoće, u gestacijskoj dobi od 16-18 nedelja. Povišeni inhibin A (zajedno s povećanim beta-hCG, smanjenim AFP, i smanjenim estriolom) sugerira prisustvo fetusa sa Downovim sindromom.[27] Kao skrining test, nenormalni rezultati četverostranog ekrana trebaju se pratiti sa konačnijim testovima.
Također se koristi kao marker za rak jajnika,[28][29]
Inhibin B može se koristiti kao marker funkcije spermatogeneze i muške neplodnosti. Srednja razina inhibina B u serumu značajno je viša među plodnim muškarcima (otprilike 140 pg / mL) nego kod neplodnih (otprilike 80 pg/mL).[30] Kod muškaraca sa azoospermijom, pozitivan test na inhibin B malo povećava šanse za uspješno postizanje trudnoće putem vađenja sperme iz testisa (TESE), iako ta povezanost nije velika, s osjetljivošću od 0,65 (interval pouzdanosti od 95% [CI]: 0,56–0,74) i specifičnosti 0,83 (CI: 0,64–0,93) za predviđanje prisutnosti sperme u testisima u neopstruktivnoj azoospermiji,[31]
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
