From Wikipedia, the free encyclopedia
CTLA4 ili CTLA-4 (eng. skr. od cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 = citotoksičnim T-limfocitima pridruženi protein 4), znan i kao CD152 (klaster diferencijacije 152), jest proteinski receptor koji je kod ljudi kodiran genom CTLA4 sa hromosoma 2. To je proteinski receptor koji funkcioniše kao imunska kontrolna tačka i smanjuje imunske odgovore. CTLA4 se konstitutivno eksprimira u regulatornim T-ćelijama, ali se povećava samo u konvencijskim T-ćelijama, nakon aktivacije – fenomen koji je posebno uočljiv kod karcinoma.[5] Djeluje kao off prekidač kada je vezan za CD80 ili CD86 na površini ćelije koja prezentira antigene .
CTLA-4 protein kod miševa je kodiran Ctla4 genom,[6] a kod ljudi CTLA4-om.[7]
Dužina polipeptidnog lanca je 223 aminokiseline, a molkekulska iežina 24.656 Da.[8]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MACLGFQRHK | AQLNLATRTW | PCTLLFFLLF | IPVFCKAMHV | AQPAVVLASS | ||||
| RGIASFVCEY | ASPGKATEVR | VTVLRQADSQ | VTEVCAATYM | MGNELTFLDD | ||||
| SICTGTSSGN | QVNLTIQGLR | AMDTGLYICK | VELMYPPPYY | LGIGNGTQIY | ||||
| VIDPEPCPDS | DFLLWILAAV | SSGLFFYSFL | LTAVSLSKML | KKRSPLTTGV | ||||
| YVKMPPTEPE | CEKQFQPYFI | PIN |
Protein sadrži vanćelijski Vdomen, transmembranski domen i citoplazmatski rep. Okarakterizirane su alternativne varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme. Izoforma vezana za membranu funkcionira kao homodimer međusobno povezana disulfidnom vezom, dok rastvorljiva izoforma funkcionira kao monomer. Unutarćelijski domen je sličan onom CD28, po tome što nema internu katalitsku aktivnost i sadrži jedan YVKM motiv koji može da veže PI3K, PP2A i SHP-2 i jedan motiv bogat prolinom koji može da veže SH3 sa proteinima. Čini se da je prva uloga CTLA-4 u inhibiciji odgovora T-ćelija direktno preko SHP-2 i PP2A defosforilacije TCR-proksimalnih signalnih proteina kao što su CD3 i LAT. CTLA-4 također može uticati na signalizaciju i indirektno, preko nadmetanja sa CD28 za vezivanje CD80/86. CTLA-4 također može da veže PI3K, iako su važnost i rezultati ove interakcije neizvesni.
CTLA4 je član natporodice imunoglobulina koji se eksprimira aktiviranim T-pomoćnim ćelijama i prenosi inhibitorni signal na T-ćelije. CTLA4 je homologan kostimulativnom proteinu T-ćelija, CD28, i obje molekule se vezuju za CD80 i CD86, koji se nazivaju i B7-1 i B7-2, na antigen-prezentiraćićim ćelijama. CTLA-4 veže CD80 i CD86 sa većim afinitetom i avidnošću od CD28, što mu omogućava da nadmaši CD28 za svoje ligande. CTLA4 prenosi inhibitorni signal na T-ćelije,[9][10][11] dok CD28 prenosi stimulativni signal.[12][13] CTLA4 se također nalazi u regulatornim T-ćelijama (Tregs) i doprinosi njihovoj inhibitornoj funkciji. Aktivacija T-ćelija preko njihovog receptora i CD28 dovodi do povećane ekspresije CTLA-4.
Mehanizam kojim CTLA-4 djeluje u T-ćelijama ostaje donekle kontroverzan. Biohemijski dokazi sugeriraju da CTLA-4 regrutuje fosfatazu na T-ćelijski receptor (TCR), čime se slabi signal.[14] Ovo djelovanje ostalo je nepotvrđeno u literaturi od njegovog prvog objavljivanja. Noviji radovi sugeriraju da CTLA-4 može funkcionirati in vivo hvatanjem i uklanjanjem CD80 i CD86 iz membrana antigen-prezentirajućih ćelija, čineći ih tako nedostupnima za pokretanje CD28.[15]
Pored toga, otkrivena je da interakcija dendritskih ćelija (DC) - Treg uzrokuje sekvestraciju fascina-1, proteina koji povezuje aktin koji je neophodan za formiranje imunskikih sinpsi i iskrivljuje polarizaciju aktina zavisnu od fascina-1. u antigen-prezentirajući DC-ovima, prema zoni adhezije Treg ćelija. Iako je reverzibilan, nakon deangažiranja T-regulatornih ćelija, ova sekvestracija esencijalnih komponenti citoskeleta uzrokuje letargično stanje DC-a, što dovodi do smanjenog pražnjenja T-ćelija. Ovo sugerira da je supresija imunosti posredovana Treg-om procesom u više koraka. Pored interakcije CTLA-4 CD80 / CD86, polarizacija citoskeleta zavisna od fascina prema DC-Treg imunskkoj sinapsi može imati ključnu ulogu.[16]
CTLA-4 može također funkcionirati preko modulacije ćelijske pokretljivosti i/ili signalizacije putem PI3 kinaze.[17] Čini se da su rane multifotonske mikroskopske studije koje su promatrale pokretljivost T-ćelija u netaknutim limfnim čvorovima dale dokaze za takozvani "model signalizacije obrnutog zaustavljanja".[18] U ovom modelu, CTLA-4 preokreće TCR-inducirani "stop signal" potreban za čvrst kontakt između T-ćelija i antigen-prezentirajućih ćelija (APC).[19] Međutim, te studije su poredile CTLA-4 pozitivne ćelije, koje su pretežno regulatorne ćelije i koje su barem delimično aktivirane, CTLA-4 negativnim nevinim T-ćelijama. Nejednakost ovih ćelija u višestrukim aspektima može objasniti neke od ovih rezultata. Druge grupe koje su analizirale učinak antitijela na CTLA-4 in vivo zaključile su mali ili nikakav učinak na pokretljivost u kontekstu anergijskih T-ćelija.[20] Antitijela na CTLA-4 mogu ispoljiti dodatne efekte kada se koriste in vivo, vezivanjem i time iscrpljivanjem regulatornih T-ćelija.[21]
Varijante ovog gena povezane su sa dijabetesom tipa 1, Gravesovom bolešću, Hashimotovim tireoiditisom, celijakijom, sistemskim eritemskim lupusom, štitnjača-pridruženom orbitopatijom, primarnom žučnom cirozom i drugim autoimunskim bolestima .
Polimorfizmi gena CTLA-4 povezani su s autoimunskim bolestima kao što su reumatoidni artritis,[22] autoimunska bolest štitnjače i multipla skleroza, iako je ova povezanost često slaba. Kod sistemskog eritemskog lupusa (SLE), varijanta transkripta sCTLA-4 proizvodi se aberantno i nalazi u serumu pacijenata sa aktivnim SLE.
Germlinijska haploinsuficijencija CTLA4 dovodi do nedostatka CTLA4 ili CHAI bolesti (CTLA4 haploinsuficijencija sa autoimunskom infiltracijom), rijetkog genetičkog poremećaja imunskog sistema. Ovo može uzrokovati disregulaciju imunskog nsistema i može dovesti do limfoproliferacije, autoimunosti, hipoipogamaglobulinemije, rekurentnih infekcija i može malo povećati rizik od limfoma. Mutacije CTLA4 su prvi put opisane u saradnji između grupa dr. Gulbua Uzela, dr. Stevena Hollanda et al., Michael Lenardo iz Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti, dr. Thomas Fleisher iz NIH kliničkog centra u američkog Nacionalnih zdravstvenih instituta i njihovi saradnici u 2014.[23] Iste godine, suradnja između grupa dr. Bode Grimbachera, dr. Shimona Sakaguchija, dr. Lucy Walker i dr. Davida Sansoma i njihovih saradnika opisali su sličan fenotip.[24]
CTLA4 mutacije se nasljeđuju na autosomno dominantan način. To znači da je osobi potreban samo jedan abnormalni gen od jednog roditelja da bi imala poremećaj. Jedna normalna kopija nije dovoljna da nadoknadi jednu nenormalnu kopiju. Dominantno nasljeđivanje znači da je većina porodica sa CTLA4 mutacijama uticala na rođake u svakoj generaciji na strani porodice sa mutacijom.
Simptomske pacijente sa mutacijama CTLA4 karakterizira sindrom imunske disregulacije, uključujući opsežnu infiltraciju T-ćelija u brojne organe, uključujući crijeva, pluća, koštanu srž, centralni nervni sistem i bubrege. Većina pacijenata ima dijareju ili enteropatiju. Limfadenopatija i hepatosplenomegalija su takođe česte, kao i autoimunost. Organi zahvaćeni autoimunošću variraju, ali uključuju trombocitopeniju, hemolitsku anemiju, tireoiditis, dijabetes tipa I, psorijazu i artritis. Respiratorne infekcije su takođe česte. Važno je da su kliničke slike i tok bolesti promjenjivi s nekim osobama ozbiljno pogođenim, dok drugi pokazuju slabu manifestaciju bolesti. Ova promenljiva ekspresivnoskspresija gena, čak i unutar iste porodice, može biti upečatljiva i može se objasniti razlikama u načinu života, izloženosti patogenima, efikasnosti liječenja ili drugim genetičkim modifikatorima.[23][24][25][26] Ovo stanje je opisano kao nepotpuna penetracija bolesti. Za penetrabilnost se kaže da je nepotpuna kada neke osobe ne ispolje datu osobinu i izgledaju potpuno asimptoske, iako nose alel. Procjenjuje se da je penetrabilnost oog gena oko 60%.
Klinički simptomi su uzrokovani abnormalnostima imunskog sistema.Većina pacijenata razvija smanjene razine najmanje jednog imunoglobulinskog izotipa i imaju nisku ekspresiju CTLA4 proteina u regu latornim T-ćelijama, hiperaktivaciju efektorskih T-ćelija, nisku prebacivanje memorijskih B-ćelija i progresivni gubitak cirkulirajućih B-ćelija.[23][24][26]
Kada se postavi dijagnoza, liječenje se temelji na kliničkom stanju pojedinca i može uključivati standardno liječenje autoimunosti i nedostataka imunoglobulina. Studija objavljena 2016. liječila je korejskog pacijenta sa CHAI bolešću sa abataceptom, koji je fuzijski protein CTLA4 i antitijelo i bio je u stanju kontrolirati imunsku aktivnost i poboljšati simptome kod pacijenata. Redovna primjena abatacepta poboljšala je tešku anemiju i dijareju pacijenta (3L/dan) i okončala 3-godišnju hospitalizaciju.[26]
Relativno veći afinitet vezivanja CTLA4 od CD28 ga je učinio potencijalnom terapijom za autoimunske bolesti. Fuzijski proteini CTLA4 i antitijela (CTLA4-Ig) korišteni su u kliničkim ispitivanjima za reumatoidni artritis.[27] Fuzijski protein CTLA4-Ig komercijalno je dostupan kao Orencia (abatacept). FDA je nedavno odobrila drugu generaciju oblika CTLA4-Ig poznatog kao belatacept, na osnovu povoljnih rezultata studije randomizirane faze III BENEFIT . Odobren je za transplantaciju bubrega kod pacijenata koji su senzibilizirani na Epstein–Barrov virus (EBV).
Suprotno tome, postoji sve veći interes za moguće terapeutske prednosti blokiranja CTLA4 (koristeći antagonistička antitijela protiv CTLA kao što je ipilimumab - FDA odobren za melanom u 2011. - kao usredstočena sredstva načno sustema korištena strategija imunoterapije za pacijente sa rakom). Ova terapija je prva odobrena za blokadu imunske kontrolne tačke .[28] Drugi (još nije odobren) je tremelimumab.
Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu za 2018. dodijeljena je Jamesu P. Allisonu i Tasuku Honjou "za njihovo otkriće terapije raka inhibicijom negativne imunske regulacije".
Pokazalo se da CTLA-4 ima interakcije sa:
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
