Haploinsuficijencija

Haploinsuficijencija u – genetici – odnosi se na model dominantnog djelovanja gena u diploidnim organizmima, u kojem je jedna kopija alel a divljeg tipa na lokusu u heterozigotnoj kombinaciji sa varijantnim alelom nije dovoljan za proizvodnju fenotipa divljeg tipa. Haploinsuficijencija može nastati zbog "de novo" ili naslijeđene mutacije gubitka funkcije u varijantnom alelu, tako da proizvodi malo ili nimalo genskog proizvoda (često protein). Iako drugi, alel divljeg tipa i dalje proizvodi standardnu količinu proizvoda, ukupan proizvod je nedovoljan za proizvodnju standardnog fenotipa. Ovaj heterozigotni genotip može rezultirati nestandardnim ili podstandardnim, štetnim i (ili) fenotipom za bolest. Haploinsuficijencija je standardno objašnjenje za dominantne štetne alele.

Model haploinsuficijencije dominantnih genetičkih poremećaja.
A⁺ – normalan alel
A⁻ – mutantni alel sa malo ili bez funkcije.
U haplodovoljnosti (većina gena), jedan normalan alel pruža dovoljnu funkciju, tako da su osobe sa A⁺A⁻zdrave.
Kod haploinsuficijencije, jedan normalan alel ne pruža dovoljnu funkciju, tako da genotipa A⁺A⁻ osome imaju genetički poremećaj.

U alternativnom slučaju haplodovoljnosti /haplosufijencije, alel gubitka funkcije ponaša se kako je opisano gore, ali jedan standardni alel u heterozigotnom genotipu proizvodi dovoljan genski proizvod da proizvede isti, standardni fenotip kao što se vidi u homozigotu. Haplosuficijencija objašnjava tipsku dominaciju "standardnog" alela nad varijantnim alelima, gdje ga fenotipski identitet heterozigotnih i homozigotnih genotipova za alel definira kao dominantnog, "nasuprot" varijantnog fenotipa kojeg proizvodi samo homozigotni genotip za alel, a alternativni alel, koji ga definira kao recesivan.

Mehanizam

Haploinsuficijencija se može pojaviti na više načina. Mutacija gena može deletirati proizvodnu poruku. Zbog delecije, može nedostajati jedna od dvije kopije gena. Poruka ili protein koji proizvodi ćelija može biti nestabilna ili degradirana .

Za haploinsuficijentn/haplonedovoljnii gen je opisano da mu je potrebno da oba alela budu funkcionalna da bi eksprimirao divlji tip. Ne može se opisati mutacija kao haplonedovoljna; umjesto toga, može se opisati gen kao haplonedovoljan ako mutacija u tom genu uzrokuje gubitak funkcije i ako se fenotip gubitka funkcije nasljeđuje na recesivan način u odnosu na alel divljeg tipa.

Promjena doze gena, koja je uzrokovana gubitkom funkcionalnog alela, također se naziva alelna insuficijencija. Primjer za to se može vidjeti u slučaju Wiliamsovog sindroma, neurorazvojnog poremećaja uzrokovanog haploinsuficijencijom gena na 7q11.23. Haploinsuficijencija je uzrokovana varijacijom broja kopija (CNV) kod 28 gena, uzrokovana delecijom od ~1,6 Mb. Ovi geni osjetljivi na dozu vitalni su za ljudski jezik i konstruktivnu spoznaju.

Drugi primjer je haploinsuficijencija telomeraza reverzne transkriptaze što dovodi do anticipacije kod autosomno dominantne dyskeratosis congenita. To je rijedak nasljedni poremećaj koji karakteriziraju abnormalne kožne manifestacije, što rezultira zatajenjem koštane srži, plućnom fibrozom i povećanom predispozicijom za rak. Nulta mutacija u motivu D domena reverzne transkriptaze proteina telomeraze, hTERT, dovodi do ovog fenotipa. Stoga je doza telomeraze važna za održavanje proliferacije tkiva.^[1]

Postoji varijacija haploinsuficijencije za mutacije gena PRPF31, poznatog uzroka autosomno dominantne retinitis pigmentosa. Postoje dva alela divljeg tipa ovog gena — alel visoke i alel niske ekspresivnosti . Kada je mutantni gen naslijeđen alelom visoke ekspresije, nema fenotipa bolesti. Međutim, ako su mutantni alel i alel niske ekspresije naslijeđeni, nivoi preostalih proteina padaju ispod potrebnih za normalnu funkciju, a fenotip bolesti je prisutan.^[2]

Varijacija broja kopija (CNV) odnosi se na razlike u broju kopija određenog genomskog regiona. To dovodi do pojave previše ili premalo gena osjetljivih na dozu. Genomska preuređivanja, odnosno delecije ili duplikacije, uzrokovane su mehanizmom nealelne homologne rekombinacije (NAHR). U slučaju Williamsovog sindroma, mikrodelecija uključuje gen ELN. Hemizigotnost elastina odgovorna je za suprazalistačnu aortnu stenozu, opstrukciju u lijevokomornom protoku krvi u srcu.^{[3] [4]}

Ljudske bolesti uzrokovane haploinsuficijencijom

Takve bolesti uključuju:

• Neke kancere
• Sindrom delecije 1q21.1
• 5q- sindrom u mijelodisplazijskom sindrom (MDS)
• Sindrom delecije 22q11.2
• CHARGE sindrom
• Kleidokranijalna disostoza
• Ehlers-Danlosov sindrom
• Frontotemporalna demencija uzrokovana mutacijama u progranulinu
• Nedostatak GLUT1 (DeVivoov sindrom)^[5]
• Haploinsuficijencija A20
• Holoprozencefalija uzrokovana haploinsuficijencijom u genu za zvučnog ježa
• Holt-Oramov sindrom
• Marfanov sindrom
• Phelan-McDermidov sindrom
• Polidaktilija
• Dravetov sindrom
• ZTTK

Reference

1. Armanios, M. et al. 2004. Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenital. Genetics. 102(44): 15960–15964.
2. McGee TL, Devoto M, Ott J, Berson EL, Dryja TP. Evidence that the penetrance of mutations at the RP11 locus causing dominant retinitis pigmentosa is influenced by a gene linked to the homologous RP11 allele. Am J Hum Genet. 1997 Nov;61(5):1059–66
3. Lee, J. A. & Lupski, J. R. Genomic rearrangements and gene copy-number alterations as a cause of nervous system disorders. Neuron 52, 103–121 (2006)
4. Menga, X., Lub, X., Morrisc, C.A. & Keating, M.T. A Novel Human GeneFKBP6Is Deleted in Williams Syndrome*1. Genomics 52, 130- 137 (1998)
5. Rotstein M, Engelstad K, Yang H, Wang D, Levy B, Chung WK; et al. (2010). "Glut1 deficiency: inheritance pattern determined by haploinsufficiency". Ann Neurol. 68 (6): 955–8. doi:10.1002/ana.22088. PMC 2994988. PMID 20687207.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)

• Ebert BL, et al. (2008). "Identification of RPS14 as a 5q- syndrome gene by RNA interference screen". Nature 451:335–340.
• Griffiths, Anthony J. et al. (2005). Introduction to Genetic Analysis (8th Ed.). W.H. Freeman. ISBN 0-7167-4939-4
• Lee, J. A. & Lupski, J. R. Genomic rearrangements and gene copy-number alterations as a cause of nervous system disorders. Neuron 52, 103–121 (2006)
• Menga, X., Lub, X., Morrisc, C.A. & Keating, M.T. A Novel Human GeneFKBP6Is Deleted in Williams Syndrome*1. Genomics 52, 130- 137 (1998)
• Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, Dietz HC, Guo G, Handford PA, Judge DP, et al. (2006). "The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders". Journal of Medical Genetics 43:769–787.