From Wikipedia, the free encyclopedia
Faktor VIII (FVIII) je esencijalni protein zgrušavanja krvi također poznat kao antihemofilni faktor (AHF). Kod ljudi faktor VIII kodiran je genom '"F8'".[5][6] Defekti ovog gena rezultiraju hemofilijom A, recesivnim X-vezanim poremećajem koagulacije.[7] Faktor VIII proizvodi se u sinusoidnim ćelijama jetre i endotelnim ćelijama izvan jetre u cijelom tijelu. Ovaj protein cirkuliše u krvotoku u neaktivnom obliku, vezan za drugu molekulu zvanu von Willebrandov faktor, sve dok ne dođe do ozljede koja oštećuje krvne sudove.[8] Kao odgovor na povredu, faktor koagulacije VIII se aktivira i odvaja od von Willebrand faktora. Aktivni protein (ponekad napisan kao faktor koagulacije VIIIa) stupa u interakciju sa drugim faktorom koagulacije koji se zove faktor IX. Ova interakcija pokreće lanac dodatnih hemijskih reakcija koje stvaraju krvni ugrušak.[8]
Faktor VIII učestvuje u koagulaciji krvi; to je kofaktor za faktor IXa, koji, u prisustvu Ca2+ i fosfolipida, formira kompleks koji pretvara faktor X u aktivirani oblik Xa. Gen faktor VIII proizvodi dva alternativno prerađena transkripta. Varijanta transkripta 1 kodira veliki glikoprotein, izoformu a, koji cirkuliše u plazmi i povezuje se sa von Willebrand faktorom u nekovalentnom kompleksu. Ovaj protein podliježe višestrukim događajima cijepanja. Varijanta transkripta 2 kodira navodni mali protein, izoformu b, koji se prvenstveno sastoji od domena za vezivanje fosfolipida faktora VIIIc. Ovaj domen vezivanja je neophodan za aktivnost koagulacije.[9]
Ljudi sa visokim nivoom faktora VIII su pod povećanim rizikom od duboke venske tromboze i plućne embolije.[10] Bakar je neophodan kofaktor za faktor VIII i poznato je da nedostatak bakra povećava aktivnost faktora VIII.[11]
Faktor VIII su prvi okarakterisali 1984. naučnici iz Genentech-a.[12] Gen za faktor VIII nalazi se na hromosomu X (Xq28). Gen za faktor VIII predstavlja zanimljivu primarnu strukturu, budući da je drugi gen (F8A1) ugrađen u jedan od njegovih introna.[13]
Dužina polipeptidnog lanca proteina je 2 351 aminokiselina, a molekulska težina — 267 009 Da[14].
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MQIELSTCFF | LCLLRFCFSA | TRRYYLGAVE | LSWDYMQSDL | GELPVDARFP | ||||
PRVPKSFPFN | TSVVYKKTLF | VEFTDHLFNI | AKPRPPWMGL | LGPTIQAEVY | ||||
DTVVITLKNM | ASHPVSLHAV | GVSYWKASEG | AEYDDQTSQR | EKEDDKVFPG | ||||
GSHTYVWQVL | KENGPMASDP | LCLTYSYLSH | VDLVKDLNSG | LIGALLVCRE | ||||
GSLAKEKTQT | LHKFILLFAV | FDEGKSWHSE | TKNSLMQDRD | AASARAWPKM | ||||
HTVNGYVNRS | LPGLIGCHRK | SVYWHVIGMG | TTPEVHSIFL | EGHTFLVRNH | ||||
RQASLEISPI | TFLTAQTLLM | DLGQFLLFCH | ISSHQHDGME | AYVKVDSCPE | ||||
EPQLRMKNNE | EAEDYDDDLT | DSEMDVVRFD | DDNSPSFIQI | RSVAKKHPKT | ||||
WVHYIAAEEE | DWDYAPLVLA | PDDRSYKSQY | LNNGPQRIGR | KYKKVRFMAY | ||||
TDETFKTREA | IQHESGILGP | LLYGEVGDTL | LIIFKNQASR | PYNIYPHGIT | ||||
DVRPLYSRRL | PKGVKHLKDF | PILPGEIFKY | KWTVTVEDGP | TKSDPRCLTR | ||||
YYSSFVNMER | DLASGLIGPL | LICYKESVDQ | RGNQIMSDKR | NVILFSVFDE | ||||
NRSWYLTENI | QRFLPNPAGV | QLEDPEFQAS | NIMHSINGYV | FDSLQLSVCL | ||||
HEVAYWYILS | IGAQTDFLSV | FFSGYTFKHK | MVYEDTLTLF | PFSGETVFMS | ||||
MENPGLWILG | CHNSDFRNRG | MTALLKVSSC | DKNTGDYYED | SYEDISAYLL | ||||
SKNNAIEPRS | FSQNSRHPST | RQKQFNATTI | PENDIEKTDP | WFAHRTPMPK | ||||
IQNVSSSDLL | MLLRQSPTPH | GLSLSDLQEA | KYETFSDDPS | PGAIDSNNSL | ||||
SEMTHFRPQL | HHSGDMVFTP | ESGLQLRLNE | KLGTTAATEL | KKLDFKVSST | ||||
SNNLISTIPS | DNLAAGTDNT | SSLGPPSMPV | HYDSQLDTTL | FGKKSSPLTE | ||||
SGGPLSLSEE | NNDSKLLESG | LMNSQESSWG | KNVSSTESGR | LFKGKRAHGP | ||||
ALLTKDNALF | KVSISLLKTN | KTSNNSATNR | KTHIDGPSLL | IENSPSVWQN | ||||
ILESDTEFKK | VTPLIHDRML | MDKNATALRL | NHMSNKTTSS | KNMEMVQQKK | ||||
EGPIPPDAQN | PDMSFFKMLF | LPESARWIQR | THGKNSLNSG | QGPSPKQLVS | ||||
LGPEKSVEGQ | NFLSEKNKVV | VGKGEFTKDV | GLKEMVFPSS | RNLFLTNLDN | ||||
LHENNTHNQE | KKIQEEIEKK | ETLIQENVVL | PQIHTVTGTK | NFMKNLFLLS | ||||
TRQNVEGSYD | GAYAPVLQDF | RSLNDSTNRT | KKHTAHFSKK | GEEENLEGLG | ||||
NQTKQIVEKY | ACTTRISPNT | SQQNFVTQRS | KRALKQFRLP | LEETELEKRI | ||||
IVDDTSTQWS | KNMKHLTPST | LTQIDYNEKE | KGAITQSPLS | DCLTRSHSIP | ||||
QANRSPLPIA | KVSSFPSIRP | IYLTRVLFQD | NSSHLPAASY | RKKDSGVQES | ||||
SHFLQGAKKN | NLSLAILTLE | MTGDQREVGS | LGTSATNSVT | YKKVENTVLP | ||||
KPDLPKTSGK | VELLPKVHIY | QKDLFPTETS | NGSPGHLDLV | EGSLLQGTEG | ||||
AIKWNEANRP | GKVPFLRVAT | ESSAKTPSKL | LDPLAWDNHY | GTQIPKEEWK | ||||
SQEKSPEKTA | FKKKDTILSL | NACESNHAIA | AINEGQNKPE | IEVTWAKQGR | ||||
TERLCSQNPP | VLKRHQREIT | RTTLQSDQEE | IDYDDTISVE | MKKEDFDIYD | ||||
EDENQSPRSF | QKKTRHYFIA | AVERLWDYGM | SSSPHVLRNR | AQSGSVPQFK | ||||
KVVFQEFTDG | SFTQPLYRGE | LNEHLGLLGP | YIRAEVEDNI | MVTFRNQASR | ||||
PYSFYSSLIS | YEEDQRQGAE | PRKNFVKPNE | TKTYFWKVQH | HMAPTKDEFD | ||||
CKAWAYFSDV | DLEKDVHSGL | IGPLLVCHTN | TLNPAHGRQV | TVQEFALFFT | ||||
IFDETKSWYF | TENMERNCRA | PCNIQMEDPT | FKENYRFHAI | NGYIMDTLPG | ||||
LVMAQDQRIR | WYLLSMGSNE | NIHSIHFSGH | VFTVRKKEEY | KMALYNLYPG | ||||
VFETVEMLPS | KAGIWRVECL | IGEHLHAGMS | TLFLVYSNKC | QTPLGMASGH | ||||
IRDFQITASG | QYGQWAPKLA | RLHYSGSINA | WSTKEPFSWI | KVDLLAPMII | ||||
HGIKTQGARQ | KFSSLYISQF | IIMYSLDGKK | WQTYRGNSTG | TLMVFFGNVD | ||||
SSGIKHNIFN | PPIIARYIRL | HPTHYSIRST | LRMELMGCDL | NSCSMPLGME | ||||
SKAISDAQIT | ASSYFTNMFA | TWSPSKARLH | LQGRSNAWRP | QVNNPKEWLQ | ||||
VDFQKTMKVT | GVTTQGVKSL | LTSMYVKEFL | ISSSQDGHQW | TLFFQNGKVK | ||||
VFQGNQDSFT | PVVNSLDPPL | LTRYLRIHPQ | SWVHQIALRM | EVLGCEAQDL | ||||
Y |
Protein faktora VIII sastoji se od šest domena: A1-A2-B-A3-C1-C2, i homologna sa faktorom V.
A domeni su homologni sa A domenima proteina koji vezuje bakarni ceruloplazmin.[15] C domen pripada porodici domena koji se vezuje za fosfolipide, a domen 2 posreduje u vezivanju membrane.[16]
Aktivacija faktora VIII u faktor VIIIa vrši se cijepanjem i oslobađanjem B domena. Protein je sada podijeljen na teški lanac, koji se sastoji od A1-A2 domena, i lahki lanac, koji se sastoji od A3-C1-C2 domena. Oboje formiraju nekovalentno kompleks na način ovisan o kalciju. Ovaj kompleks je prokoagulantni faktor VIIIa.[17]
FVIII je glikoprotein prokofaktor. Iako je primarno mjesto oslobađanja kod ljudi dvosmisleno, sintetizira se i otpušta u krvotok putem vaskularnih, glomerulskih i tubularnih endotela i sinusoidnih ćelija jetre.[18] Hemofilija A je korigirana transplantacijom.[19] Transplantacija hepatocita je bila neefikasna, ali su endotelne ćelije jetre bile efikasne.[19]
U krvi uglavnom cirkuliše u stabilnim Nekovalentnom kompleksu sa von Willebrandovim faktorom. Nakon aktivacije pomoću trombin a (faktor IIa), on se odvaja od kompleksa da bi stupio u interakciju sa faktorom IXa u kaskadi koagulacije. On je kofaktor za faktor IXa u aktivaciji faktora, koji, zauzvrat, sa svojim kofaktorom faktorom Va, aktivira više trombina. Trombin cijepa fibrinogen u fibrin koji se polimerizira i umrežava (koristeći faktor XIII) u krvni ugrušak.
Protein faktora VIII ima poluživot od 12 sati u krvotoku kada ga stabilizira von Willebrandov faktor.[20]
Više nije zaštićen vWF, aktivirani FVIII je proteolitski inaktiviran u tom procesu (najčešće aktiviranim proteinom C i faktorom IXa) i brzo se uklanja iz krvotoka.
Faktor VIII nije pod uticajem bolesti jetre. U stvari, nivoi su obično povišeni u takvim slučajevima.[21][22]
FVIII koncentrovan iz darovane krvne plazme, ili alternativno rekombinantni FVIIa se može dati hemofiličarima radi obnavljanja homeostaze.
Formiranje antitijela na faktor VIII takođe može biti velika briga za pacijente koji primaju terapiju protiv krvarenja. Učestalost ovih inhibitora zavisi od različitih faktora, uključujući sam proizvod faktora VIII.[23]
Antigen povezan s faktorom VIII koristi se kao meta za imunohistohemiju, gdje se endotelne ćelije, megakariociti, trombociti i mastociti normalno boje pozitivno.[24]
U 1980-im, neke farmaceutske kompanije kao što su Baxter International i Bayer izazvale su kontroverzu nastavljajući prodaju kontaminiranog faktora VIII nakon što su bile dostupne nove termički obrađene verzije.[25] Pod pritiskom FDA, nezagrijani proizvod je povučen sa tržišta SAD-a, ali je prodan u azijske, latinoameričke i neke evropske zemlje. Proizvod je bio uprljan HIV-om, o čemu su razgovarali Bayer i američka Uprava za hranu i lijekove (FDA).[25]
Početkom 1990-ih, farmaceutske kompanije počele su proizvoditi rekombinantne proizvode sintetiziranih faktora, koji sada sprječavaju gotovo sve oblike prijenosa bolesti tokom zamjenske terapije.
Faktor VIII je prvi put otkriven 1937. godine, ali je tek 1979. njegovo pročišćavanje izveli Edward Tuddenham, Frances Rotblat i saradnici, što je dovelo do molekulske identifikacije proteina.[26][27]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.