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G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCRs），是一大類膜蛋白受體的統稱。
這類受體的共同點是其立體結構中都有七個跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接第5和第6個跨膜螺旋的胞內環上都有G蛋白（鳥苷酸結合蛋白）的結合位點。
目前為止，只在真核生物中發現G蛋白偶聯受體。它們參與很多細胞訊息傳遞過程。在這些過程中，G蛋白偶聯受體能結合細胞周圍環境中的化學物質並活化細胞內的一系列信號通路，最終引起細胞狀態的改變。已知的與G蛋白偶聯受體結合的配體包括氣味分子、費洛蒙、荷爾蒙、神經傳導物質、趨化因子等等。這些配體可以是小分子的醣類、脂質、多肽，也可以是蛋白質等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶聯受體也可以被非化學性的刺激源活化，例如在感光細胞中的視紫紅質可以被光所活化。與G蛋白偶聯受體相關的疾病為數眾多，並且大約40%的現代藥物都以G蛋白偶聯受體作為靶點。[2][3]
G蛋白偶聯受體的下游信號通路有多種。與配體結合的G蛋白偶聯受體會發生構象變化，從而表現出鳥苷酸交換因子（GEF）的特性，通過以三磷酸鳥苷（GTP）交換G蛋白上本來結合著的二磷酸鳥苷（GDP）使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過程使得G蛋白（特別地，指其與GTP結合著的α亞基）變為活化狀態，並參與下一步的信號傳遞過程。具體的傳遞通路取決於α亞基的種類（Gαs、Gαi/o、Gαq/11、Gα12/13）。[4]:1160其中主要的兩個通路分別以由三磷酸腺苷環化產生的環腺苷酸（cAMP）和由磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解生成的肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）作為第二信使，[5] 詳見環腺苷酸信號通路和磷脂醯肌醇信號通路。
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2011年確定了第一個G蛋白偶聯受體（GPCR）與G蛋白三聚體（Gαβγ）複合體的結構，為GPCR研究開闢了一個新的篇章，使得涉及多個蛋白質的全局開關的結構研究成為可能。此前的重大突破包括在2000年確定了第一個GPCR，視紫紅質的晶體結構，以及在2007年確定了第一個具有可擴散配體的GPCR（β2AR）的晶體結構。基於對兩維晶體冷凍電子顯微鏡研究的低解析度模型，人們猜測了GPCR的七個跨膜螺旋如何排列成一個束。三年後出現的視紫紅質晶體結構除了揭示了一個額外的細胞質螺旋H8和精確定位視黃醛結合位點的環之外，並沒有太多意外。然而，它提供了一個骨架，希望能成為其他GPCR的同源建模和藥物設計的通用模板——這種觀念被證明過於樂觀。
七年後，帶有可擴散配體的β2-腎上腺素受體（β2AR）的結晶揭示了出乎意料的結果，因為它展示了與視紫紅質不同的受體胞外側形狀。這一區域非常重要，因為它負責配體結合，並且是許多藥物的靶點。此外，與視紫紅質結構相比，配體結合位點更加寬敞，並向外部開放。隨後短時間內結晶的其他受體中，結合位點對配體的可接觸性甚至更強。新的結構與生化研究揭示了分子開關的作用機制，這些開關調節受體的結構，導致促效劑的活化狀態或逆促效劑的完全或部分失活狀態。
2012年的諾貝爾化學獎授予了Brian Kobilka和Robert Lefkowitz，以表彰他們在「理解G蛋白偶聯受體功能方面的關鍵工作」。[6] 至少還有其他七項諾貝爾獎授予了與G蛋白介導的信號傳導相關的某些方面的研究。截至2012年，全球十大暢銷藥物中至少有兩種（Advair Diskus和Abilify）是通過靶向G蛋白偶聯受體而發揮作用。[7]
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G蛋白偶聯受體組成了一個非常龐大的蛋白質超家族（protein superfamily）。這個超家族的具體大小尚未知曉，不過依據DNA序列的相似性，人們預測人類基因組中有約800個基因（約占整個基因組中編碼蛋白質的部分的4%）會編碼G蛋白偶聯受體超家族的成員蛋白。[9][8] 這些G蛋白偶聯受體可以被大致劃分為六個類型，分屬其中的G蛋白偶聯受體的基因序列之間沒有顯著的同源關係。[10][11][12][13]
- A 類（或 第一類）（視紫紅質樣受體）
- B 類（或 第二類）（分泌素受體家族）
- C 類（或 第三類）（代謝型麩胺酸受體/資訊素）
- D 類（或 第四類）（真菌交配資訊素受體）
- E 類（或 第五類）（環腺苷酸受體）
- F 類（或 第六類）（捲曲受體（Frizzled）/Smoothened家族）
其中第一類即視紫紅質樣受體包含了絕大多數種類的G蛋白偶聯受體。它被進一步分為了19個子類A1-A19。[14]最近，有人提出了一種新的關於G蛋白偶聯受體的分類系統，被稱為GRAFS，即麩胺酸（Glutamate），視紫紅質（Rhodopsin），粘附（Adhesion），Frizzled/Taste2以及分泌素（Secretin）的英文首字母縮寫。[15]
一些基於生物資訊學的研究著眼於預測那些具體功能尚未明了的G蛋白偶聯受體的分類。[16][17][18]研究者使用被稱為偽胺基酸組成的方法利用G蛋白偶聯受體的胺基酸系列來預測它們在生物體內可能的功能以及分類。
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G蛋白偶聯受體均是膜內在蛋白（Integral membrane protein），每個受體內包含七個α螺旋組成的跨膜結構域，這些結構域將受體分割為膜外N端（N-terminus），膜內C端（C-terminus），3個膜外環（Loop）和3個膜內環。受體的膜外部分經常帶有醣基化修飾。膜外環上包含有兩個高度保守的半胱胺酸殘基，它們可以通過形成二硫鍵穩定受體的空間結構。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白偶聯受體有著相似的結構，也包含有七個跨膜螺旋，但同時也包含有一個跨膜的通道可供離子通過。
與G蛋白偶聯受體相似，PAQR家族蛋白（包括兩種脂聯素受體ADIPOR1和2）也包含七個跨膜域，但是它們以相反的方向跨於膜上（即N端在膜內而C端在膜外），並且它們也不與G蛋白相互作用。[19]
早期關於G蛋白偶聯受體結構的模型是基於他們與細菌視紫紅質（Bacteriorhodopsin）之間微弱的趨同演化關係的，其中後者的結構已由電子衍射（蛋白質資料庫資料編號：PDB 2BRD和PDB 1AT9）[20][21]和X射線晶體衍射（PDB 1AP9）實驗所獲得。[22]在2000年，第一個哺乳動物G蛋白偶聯受體——牛視紫紅質的晶體結構（PDB 1F88）被解出。[23] 2007年，第一個人類G蛋白偶聯受體的結構（PDB 2R4R和PDB 2R4S）被解出。[24]隨後不久，同一個受體的更高解析度的結構（PDB 2RH1）被發表出來。[1][25]這個人G蛋白偶聯受體——β2腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質的高度相似，不過兩者在第二個膜外環的構象上完全不同。由於第二膜外環組成了一個類似蓋子的結構罩住了配體結合位點，這個構象上的區別使得所有對從視紫紅質建立G蛋白偶聯受體同源結構模型的努力變得困難重重。
一些活化的即結合了配體的G蛋白偶聯受體的結構也已經被研究清楚。[26][27][28][29]這些結構顯示了G蛋白偶聯受體的膜外部分與配體結合了之後會導致膜內部分發生構象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內環會向外移動，而活化的β2腎上腺素能受體與G蛋白形成的複合體的結構顯示了G蛋白α亞基正是結合在了上述運動所產生的一個空穴處。[30]
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G蛋白偶聯受體參與眾多生理過程。包括但不限於以下例子：
- 感光：視紫紅質是一大類可以感光的G蛋白偶聯受體。它們可以將電磁輻射信號轉化成細胞內的化學信號，引導這一過程的反應稱為光致異構化（Photoisomerization）。具體細節為：由視蛋白（Opsin）和輔因子視黃醛共價連接所構成的視紫紅質在光源的刺激下，分子內的視黃醛會發生異構化，從「11-順式」變成「全反式」，這個變化進一步引起視蛋白的構象變化從而活化與之偶聯的G蛋白，引發下游的信號傳遞過程。[31][32][33]
- 味覺感覺（味道）：味細胞中的GPCR響應苦味和甜味物質介導味覺素(Gustducin)的釋放。
- 嗅覺：鼻腔內的嗅上皮（Olfactory epithelium）和犁鼻器上分布有很多嗅覺受體，可以感知氣味分子和費洛蒙。
- 行為和情緒的調節：哺乳動物的腦內有很多掌控行為和情緒的神經傳導物質對應的受體是G蛋白偶聯受體，包括血清素，多巴胺，γ-胺基丁酸和麩胺酸等。
- 免疫系統的調節：很多趨化因子通過G蛋白偶聯受體發揮作用，這些受體被統稱為趨化因子受體。其它屬於此類的G蛋白偶聯受體包括白介素受體（Interleukin receptor）和參與炎症與過敏反應的組織胺受體（Histamine receptor）等。
- 自主神經系統的調節：在脊椎動物中，交感神經和副交感神經的活動都受到G蛋白偶聯受體信號通路的調節，它們控制著很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。
- 細胞密度的調節：最近在盤基網柄菌中發現了一種含有脂質激酶活性的G蛋白偶聯受體，可以調控該種黏菌對細胞密度的感應。[34]
- 維持穩態：例如機體內水平衡的調節。[35]
- 參與某些類型腫瘤的生長和遠端轉移[36]。
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G蛋白偶聯受體傳遞信號的機理包括幾個主要步驟：首先來自細胞膜外側的配體與受體相結合，引起後者的構象變化，這個過程也稱為受體的活化。發生了構象變化的受體隨即會活化附著在其細胞膜內側端的G蛋白，表現為G蛋白上原先結合的GDP被替換為GTP。活化後的G蛋白會進一步引發一系列的下游效應，其中所涉及的具體信號通路則取決於G蛋白的種類。
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大部分A類受體的配體結合部位處於跨膜螺旋和胞外環附近，不過也有一些例外，如醣蛋白激素受體（GPHR）和多白胺酸重複G蛋白偶聯受體（LGR）等。其它類型的G蛋白偶聯受體則主要以N端與配體結合。[37] 也有一些報道指出B類受體的跨膜螺旋上也存在潛在的變構配體結合位點。[38]
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在靜息狀態下，G蛋白偶聯受體在膜上與由Gα、Gβ和Gγ三個亞基組成的異三聚體G蛋白結合形成複合物。其中Gα亞基上結合有GDP分子。當有配體結合到受體上時會引起後者的構象發生變化，變成具有鳥苷酸交換因子活性的「活化構象」。活化的受體會催化Gα亞基捕獲GTP分子來交換其上結合著的GDP。GTP與Gα亞基的結合會使受體與G蛋白的複合物解離，受體、GTP-Gα和Gβ-Gγ二聚體三者相互分開。其中後兩者可以進一步與其它蛋白相互作用從而使信號繼續傳遞下去,而自由的受體可以重新結合上一個新的G蛋白來開始下一輪訊息傳遞過程。[39]
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除了部分情況下可由可見光活化外，生理條件下正常工作的G蛋白偶聯受體主要由配體分子所活化。可以與G蛋白偶聯受體結合的配體涵蓋了很多種類的傳訊分子，包括各種氣味分子、腺苷、肝細胞生長因子（HGF）、一些生物胺（如多巴胺、腎上腺素、正腎上腺素、組織胺和血清素等）、麩胺酸（通過代謝型麩胺酸受體）、升糖素、乙醯膽鹼（通過毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體）、大麻素、趨化因子、介導炎症反應的一些脂質（如前列腺素等類花生酸、血小板活化因子和白三烯等）以及眾多肽類激素（如降鈣素、體抑素、生長激素、部分血管活性腸肽家族的成員、抗利尿激素、過敏毒素、濾泡刺激素、促性腺激素釋放激素、速激肽、緩激肽、蛙皮素、內皮素、γ-胺基丁酸、黑素皮質激素、神經肽Y、阿片肽、促甲狀腺素釋放激素和催產素等）。另外，也有些G蛋白偶聯受體雖然與其它已確認的受體結構上明顯相似，但是其內源配體尚未被發現，這樣的G蛋白偶聯受體同其它類似的受體一起被歸類為孤兒受體。
如果一個活躍狀態的受體遇到了G蛋白，它可能會活化它。有證據表明受體和G蛋白實際上是預先耦合的。例如，G蛋白與受體的結合會影響受體對配體的親和力。活化的G蛋白與GTP結合。
後續的信號傳導取決於G蛋白的類型。酶腺苷酸環化酶是由G蛋白調節的細胞蛋白的一個例子，在這種情況下是G蛋白Gs。當腺苷酸環化酶與活化的G蛋白的亞單位結合時，其活性被活化。腺苷酸環化酶的活化在G蛋白回到GDP結合狀態時結束。
腺苷酸環化酶（人類已知有9種膜結合型和1種細胞質型）也可以通過其他方式（例如Ca2+/鈣調蛋白結合）被活化或抑制，這可以與G蛋白一起以加和或協同的方式調節這些酶的活性。
通過GPCR活化的信號通路受限於GPCR本身的一級序列和三級結構，但最終由特定配體穩定的特定構象以及傳感器分子的可用性決定。目前，GPCR被認為主要利用兩種類型的傳感器：G蛋白和β-阿雷斯丁。由於β-阿雷斯丁只對大多數GPCR的磷酸化形式具有高親和力（見上文或下文），因此大部分信號傳導最終依賴於G蛋白的活化。然而，交互作用的可能性確實允許發生G蛋白獨立的信號傳導。
有三個主要的G蛋白介導的信號通路，由四個亞類的G蛋白介導，它們彼此之間通過序列同源性區分開來（Gαs，Gαi/o，Gαq/11，和Gα12/13）。每個亞類的G蛋白由多個基因或剪接變異的產物組成，這些可能賦予它們從微妙到顯著的不同，關於信號傳導屬性，但總的來說，它們似乎合理地分為四個類。因為各種可能的βγ組合的信號傳導性質似乎並沒有從彼此大不相同，所以這些類別是根據它們α亞單位的同種型來定義的。[4]:1163
雖然大多數GPCR能夠活化多個Gα亞型，但它們也表現出對一個亞型的偏好。當活化的亞型取決於與GPCR結合的配體時，這被稱為功能選擇性（也稱為促效劑導向的交通或構象特異性激動作用）。然而，任何單個特定的促效劑的結合也可能啟動多個不同的G蛋白，因為它可能能夠穩定GPCR的GEF結構域的不止一種構象，甚至在單次相互作用的過程中也是如此。此外，一種優先活化一個Gα同種型的構象可能在首選的Gα同種型較少可用時活化另一個。此外，反饋途徑可能導致受體修飾（例如磷酸化），改變G蛋白的偏好。儘管有這些各種細微差別，GPCR的首選耦合夥伴通常根據在大多數生理或實驗條件下內源性配體最明顯活化的G蛋白來定義。
Gαs和Gαi/o途徑的效應器是生成環腺苷酸（cAMP）的酶腺苷酸環化酶，或AC。雖然哺乳動物有10種不同的AC基因產物，每種都在組織分布或功能上有細微差別，但所有AC都催化細胞質腺苷三磷酸（ATP）轉化為cAMP，並且都直接受到Gαs類G蛋白的刺激。然而，與Gαi/o型的Gα亞單位相互作用則抑制AC生成cAMP。因此，與Gαs耦合的GPCR抵消了與Gαi/o耦合的GPCR的作用，反之亦然。胞漿cAMP水平可能決定了各種離子通道以及絲/蘇特異性蛋白激酶A（PKA）家族成員的活性。因此，cAMP被認為是一種第二信使，PKA是次級效應器。
Gαq/11途徑的效應器是磷脂酶C-β（PLCβ），它催化膜結合的磷脂醯肌醇4,5-二磷酸（PIP2）分裂成第二信使肌醇（1,4,5）三磷酸（IP3）和二醯甘油（DAG）。IP3作用於內質網（ER）膜上的IP3受體，誘導ER釋放Ca2+，而DAG沿著質膜擴散，可能活化膜上的第二絲胺酸/蘇胺酸激酶，稱為蛋白激酶C（PKC）。由於許多PKC亞型也會因細胞內Ca2+增加而活化，因此這兩條途徑也可以互相匯合，通過同一個次級效應器進行信號傳導。細胞內Ca2+的增加也會結合併異構調節稱為鈣調蛋白的蛋白質，這些蛋白質反過來又能活化胞質中的小GTP酶，Rho。一旦與GTP結合，Rho就可以活化負責細胞骨架調節的各種蛋白質，如Rho激酶（ROCK）。大多數與Gα12/13耦合的GPCR也與其他亞類耦合，通常是Gαq/11。
上述描述忽略了Gβγ信號傳導的影響，這也可能是重要的，特別是在活化的Gαi/o耦合的GPCR的情況下。Gβγ的主要效應器是各種離子通道，如G蛋白調節的內向整流K+通道（GIRKs）、P/Q型和N型電壓門控Ca2+通道，以及某些AC和PLC的亞型，以及一些磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）亞型。
雖然它們通常被認為只是一起工作，但GPCR也可能通過G蛋白獨立的機制進行信號傳導，而異三聚體G蛋白可能在GPCR獨立的功能中發揮作用。GPCR可以通過許多已經提到的在G蛋白依賴的信號傳導中發揮作用的蛋白質獨立進行信號傳導，如β-阿雷斯丁、GRKs和Srcs。這種信號傳導已被證明在生理上是相關的，例如，由趨化因子受體CXCR3介導的β-阿雷斯丁信號傳導對活化的T細胞的完全有效趨化作用是必需的。[40] 此外，涉及GPCR細胞定位的進一步支架蛋白（例如，含PDZ結構域的蛋白）也可能充當訊息傳遞器。最常見的效應器是MAPK家族成員。
在20世紀90年代末，開始積累的證據表明，一些GPCR能夠在沒有G蛋白的情況下進行信號傳導。ERK2絲裂原活化蛋白激酶，是許多途徑中受體活化下游的關鍵信號傳導介質，已被證明在粘菌D. discoideum中對cAMP介導的受體活化做出反應而被活化，儘管缺乏相關的G蛋白α和β亞單位。[41]
在哺乳動物細胞中，廣泛研究的β2-腎上腺素受體已被證明在阿雷斯丁介導的G蛋白信號傳導解耦後活化ERK2途徑。因此，一些先前被認為純粹與受體脫敏有關的機制實際上可能是受體切換其信號通路的例子，而不僅僅是被關閉。
在腎細胞中，已顯示激肽B2受體直接與一種蛋白酪胺酸磷酸酶相互作用。B2受體中存在酪胺酸磷酸化的ITIM（免疫受體酪胺酸基抑制基序）序列是介導這種相互作用及隨後激肽的抗增殖作用所必需的。[42]
雖然這是一個相對不成熟的研究領域，但似乎異三聚體G蛋白也可能參與非GPCR信號傳導。有證據表明，它們在幾乎所有其他類型的受體介導信號傳導中都扮演著訊息傳遞器的角色，包括整合素、受體酪胺酸激酶（RTKs）、細胞因子受體（JAK/STATs），以及對各種其他「輔助」蛋白的調節，如GEFs、鳥苷核苷酸解離抑制劑（GDIs）和蛋白磷酸酶。甚至可能有這些類別中的特定蛋白，其主要功能是作為GPCR獨立途徑的一部分，稱為G蛋白信號活化劑（AGS）。這些相互作用的普遍性以及Gα與Gβγ亞單位對這些過程的重要性目前尚不清楚。
cAMP信號傳導包含五個主要角色：刺激性激素受體（Rs）或抑制性激素受體（Ri）；刺激性調節性G蛋白（Gs）或抑制性調節性G蛋白（Gi）；腺苷酸環化酶；蛋白激酶A（PKA）；以及cAMP磷酸二酯酶。
刺激性激素受體（Rs）是一種能與刺激性傳訊分子結合的受體，而抑制性激素受體（Ri）是一種能與抑制性傳訊分子結合的受體。
刺激性調節性G蛋白是與刺激性激素受體（Rs）相連的G蛋白，其α亞單位在活化時可以刺激酶或其他細胞內代謝的活性。相反，抑制性調節性G蛋白與抑制性激素受體相連，其α亞單位在活化時可以抑制酶或其他細胞內代謝的活性。
腺苷酸環化酶是一種12跨膜醣蛋白，它在Mg2+或Mn2+的輔助下催化ATP轉化為cAMP。產生的cAMP是細胞代謝中的第二信使，是蛋白激酶A的變構活化劑。
蛋白激酶A是細胞代謝中的重要酶，因為它能夠通過磷酸化特定的關鍵酶來調節細胞代謝。它還可以調節特定基因的表現、細胞分泌和膜通透性。這種蛋白酶包含兩個催化亞單位和兩個調節亞單位。在沒有cAMP的情況下，複合物是不活躍的。當cAMP結合到調節亞單位時，它們的構象發生改變，導致調節亞單位的解離，活化蛋白激酶A並允許進一步的生物效應。
這些信號隨後可以被cAMP磷酸二酯酶終止，這是一種將cAMP降解為5'-AMP並使蛋白激酶A失活的酶。
在磷脂醯肌醇信號途徑中，細胞外傳訊分子與細胞表面的G蛋白受體（Gq）結合併活化位於電漿膜上的磷脂酶C。這種脂酶水解磷脂醯肌醇4,5-二磷酸（PIP2）產生兩個第二信使：肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）和二醯甘油（DAG）。IP3與平滑內質網和粒線體膜上的IP3受體結合，打開Ca2+通道。DAG幫助活化蛋白激酶C（PKC），它通過磷酸化許多其他蛋白質，改變它們的催化活性，從而導致細胞反應。
Ca2+的作用也非常顯著：它與DAG一起活化PKC，還可以活化CaM激酶途徑，在該途徑中，調節蛋白鈣調蛋白（CaM）結合Ca2+，發生構象變化，並活化CaM激酶II，後者具有通過自磷酸化增加其與CaM的結合親和力的獨特能力，使CaM無法用於活化其他酶。然後激酶磷酸化靶酶，調節它們的活性。這兩個信號途徑通過Ca2+-CaM相互連接在一起，Ca2+-CaM也是cAMP信號途徑中腺苷酸環化酶和磷酸二酯酶的調節亞單位。
當GPCR長時間暴露於其配體時會變得不敏感。有兩種公認的脫敏形式：1) 同源性脫敏，其中被活化的GPCR被降調；和2) 異源性脫敏，其中被活化的GPCR導致不同GPCR的降調。這種降調的關鍵反應是蛋白激酶對受體內部（或細胞質）區域的磷酸化。
環磷酸腺苷依賴性蛋白激酶（蛋白激酶A）由來自G蛋白（由受體活化）通過腺苷酸環化酶和環磷酸腺苷（cAMP）的信號鏈活化。在一種反饋機制中，這些活化的激酶磷酸化受體。受體保持活躍的時間越長，活化的激酶越多，磷酸化的受體就越多。在β2-腎上腺素受體中，這種磷酸化導致從Gs類G蛋白的耦合轉換為Gi類。[43] cAMP依賴的PKA介導的磷酸化可以導致其他受體異源性脫敏。[44]
G蛋白偶聯受體激酶（GRKs）是只磷酸化活躍GPCR的蛋白激酶。[45] G蛋白偶聯受體激酶（GRKs）是G蛋白偶聯受體（GPCR）信號調節的關鍵調節器。它們構成了七種哺乳動物絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶家族，這些激酶磷酸化結合促效劑的受體。GRKs介導的受體磷酸化迅速啟動受體信號的顯著損傷和脫敏。GRKs的活性和亞細胞定位通過與受體結構域、G蛋白亞單位、脂質、錨定蛋白和鈣敏感蛋白的相互作用嚴格調節。[46]
受體的磷酸化可能有兩個後果：
轉位: 受體連同它所嵌入的膜部分一起被帶入細胞內部，在那裡在酸性囊泡環境中去磷酸化[47] 然後帶回。這種機制用於調節長期暴露於某種激素的效應，例如通過允許脫敏後再敏感化。或者，受體可能經歷溶體降解，或保持內化，在那裡它被認為參與啟動信號事件，其性質取決於內化囊泡的亞細胞定位。[44]
通過PKC和PKA對不同的絲胺酸/蘇胺酸位點（以及IL-3和C-末端尾部）的磷酸化，可以以配體占據和GRK獨立的方式增加對β-阿雷斯丁的親和力。這些磷酸化通常足以自行損害G蛋白耦合。[48] PKC/PKA可能改為磷酸化GRKs，這也可能導致GPCR的磷酸化和β-阿雷斯丁的結合，以一種配體占據獨立的方式進行。這兩種後兩種機制允許由於其他GPCR的活動而對一個GPCR進行脫敏，或稱為異源性脫敏。GRKs也可能具有GAP結構域，因此可能通過非激酶機制促進失活。這些機制的組合也可能發生。
一旦β-阿雷斯丁與GPCR結合，它就會發生構象變化，允許其作為AP-2適配器複合體的支架蛋白，該複合體反過來召集另一種叫做clathrin的蛋白。如果足夠多的受體在局部區域以這種方式招募clathrin，它們會聚集起來，由於clathrin分子之間的相互作用，膜向內突出，這個過程稱為opsonization。一旦該凹陷從質膜上被amphiphysin和dynamin兩種蛋白的作用剪切下來，它現在就成為一個內吞作用的泡。在這一點上，適配器分子和clathrin已經解離，受體要麼被運輸回質膜，要麼被定位到溶體進行降解。
在這個過程的任何一個階段，β-阿雷斯丁也可能招募其他蛋白——例如非受體酪胺酸激酶（nRTK），c-SRC——這些蛋白可能通過例如磷酸化小GTP酶，Ras，或直接招募ERK級聯的蛋白（即Raf-1，MEK，ERK-1/2）來活化ERK1/2或其他有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號，這時由於它們彼此之間的接近而啟動信號。c-SRC的另一個靶標是參與內吞作用的dynamin分子。Dynamins圍繞來臨囊泡的頸部聚合，它們被c-SRC磷酸化提供了進行構象變化所需的能量，從而使最終的「從膜上剪切」成為可能。
受體脫敏是通過上述的磷酸化、β-阿雷斯丁結合和內吞作用的組合介導的。當內吞的受體嵌入一個被運輸以與叫做溶體的胞器融合的內體時，就會發生降調。因為溶體膜富含質子泵，它們的內部pH值較低（約4.8與pH約7.2的細胞質相比），這起到了變性GPCRs的作用。此外，溶體包含許多降解酶，包括蛋白酶，這些酶只能在如此低的pH下發揮作用，因此連接GPCR殘基的肽鍵可能被切割。特定受體是否被運輸到溶體、被扣留在內體中，或被運輸回質膜取決於多種因素，包括受體類型和信號的大小。 GPCR調節還通過基因轉錄因子介導。這些因子可以增加或減少基因轉錄，從而增加或減少新受體的生成（上調或下調），這些受體運輸到細胞膜。
G蛋白偶聯受體（GPCR）寡聚化是一種廣泛存在的現象。最為研究透徹的例子之一是代謝型GABAB受體。這種所謂的組成型受體是由GABABR1和GABABR2亞單位異源二聚化形成的。在異源系統中表現GABABR1而不表現GABABR2會導致該亞單位在內質網中滯留。而單獨表現GABABR2亞單位則會導致該亞單位表面表現，儘管沒有功能活性（即受體不結合促效劑，並且在暴露於促效劑後無法啟動反應）。兩個亞單位共同表現則導致功能性受體在質膜上表現。已經顯示，GABABR2與GABABR1的結合掩蓋了一個滯留信號[49]，從而形成功能性受體。[50]
由GPCR超家族介導的訊息傳遞可以追溯到多細胞的起源。類似哺乳動物的GPCR在真菌中被發現，並根據基於GPCR指紋的GRAFS分類系統進行分類。[51] 在真核生物領域中對超家族成員的鑑定，以及對家族特定基序的比較，表明GPCR超家族具有共同的起源。[52] 特徵基序表明，五個GRAFS家族中的三個，視紫紅質、黏附和Frizzled，是在後鞭毛動物分裂之前從Dictyostelium discoideum cAMP受體演化而來的。後來，在線蟲分裂之前，分泌素家族從黏附GPCR受體家族演化而來。[51] 昆蟲GPCR似乎是自成一組，Taste2被識別為源自視紫紅質。[52] 需要注意的是，分泌素/黏附的分裂是基於假定的功能而不是特徵的，因為在研究中用經典的B類（7tm_2，Pfam PF00002）來識別兩者。
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