鋰 (藥物)
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鋰鹽（英語：Lithium salts）為含鋰離子的離子化合物，臨床上通常指碳酸鋰。鋰鹽在醫學上可作為一種精神科藥物，用於躁鬱症與其他抗憂鬱藥治療無效的嚴重憂鬱疾患[2]。鋰能夠降低這些疾病患者的症狀發生，進而減少患者自殺的機會。[3]，經口服後由胃腸吸收，而經腎臟由尿代謝[2]。
此條目的主題是藥學上使用的鋰鹽。關於其他與「鋰」名稱相近或相同的條目，請見「鋰 (消歧義)」。
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| 臨床資料 | |
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| 商品名 | Many[1] |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a681039 |
| 懷孕分級 |
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| 給藥途徑 | 口服、腸道外給藥 |
| ATC碼 | |
| 法律規範狀態 | |
| 法律規範 |
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| 藥物動力學數據 | |
| 生物利用度 | 視配方而定 |
| 血漿蛋白結合率 | 無 |
| 藥物代謝 | 腎代謝 |
| 生物半衰期 | 24小時，老年人36小時[2] |
| 排泄途徑 | >95% 經腎排除 |
| 識別資訊 | |
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| CAS號 | 7439-93-2 |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| 化學資訊 | |
| 化學式 | Li+ |
| 摩爾質量 | 6.941 g/mol |
| 3D模型（JSmol） | |
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鋰鹽的常見副作用有頻尿、手抖、流涎（sialorrhea）、鉀離子缺乏等[2]。嚴重者有甲狀腺機能低下症、尿崩症與鋰中毒[2]。因此建議監測其血中濃度，降低中毒風險[2]。如果血液中鋰濃度過高，可能出現腹瀉、嘔吐、協調不良、嗜睡、耳鳴[2]。孕婦使用鋰化合物可能造成胎兒發育問題[2]。哺乳期婦女服用則似無問題[4]。鋰化合物屬一種情緒穩定劑[2]。這種藥物的作用機轉尚不明確。[2]
鋰鹽是一種白色結晶性粉末；無臭，無味；水溶液呈現鹼性反應。有明顯抑制狂躁情緒的作用，還可改善思覺失調症的情感障礙。可抑制去甲腎上腺素能和多巴胺能神經末梢遞質釋放，增加突觸前膜對遞質的再攝取，使突觸後膜受體敏感性降低，增加腦內5-羥色胺合成。口服易吸收，不與血漿蛋白結合。體內的排泄速度個體差異很大。治療躁鬱症時，劑量與中毒量比較接近。大於1.5mmol/L，出現輕度毒性反應；大於2mmol/L，有嚴重反應發生。必須在血藥濃度監測下使用。高齡患者或腎功能不全者不適合服用。
在1800年代鋰鹽曾被用於治療痛風、癲癇和癌症。1948年，澳洲醫師John Cade開始將鋰鹽使用於精神性疾病[5]。鋰鹽也是被列入世界衛生組織基本藥物標準清單的基本藥物，為基礎公衛體系必備藥物之一[6]。本品屬通用名藥物[2]，2014年的批發價大約是每日0.12 到 0.20 美金[7]。在美國，每日藥價大約花費 0.90 到 1.20 美金[2]。
用途
主要用於雙相障礙。可以預防未來的躁狂期，對已有躁狂也有控制作用。[8]處理憂鬱期的效果比丙戊酸確切，但不如抗精神病藥物。[9][10][11]或許對雙相障礙合併的物質濫用障礙也有幫助。[12][13][14]傳統上認為可以降低自殺，但證據並不支持。[15]
對於其他藥物無效的嚴重憂鬱疾患也有效。一般作為SSRI的附加治療，[16][17][18]不但可以提高起效率，還可以縮短起效所需時間。[19]也有用於附加給拉莫三嗪等抗癲癇藥的。[20]極少有單獨用的，似乎用於復發者比用於新發者更有效。[21]
也用於阿爾茨海默症。可以緩解疾病發展。[22][23]似乎也有預防作用。雙相患者患阿爾茨海默症概率總體高於常人，但長期服用鋰的雙相患者盛行率低於常人。[22]使用丙戊酸者和鋰、丙戊酸聯用者的發病率高於常人。[24]
注意事項
雙相障礙服用鋰鹽的注意事項是要把血中的鋰濃度控制在安全而有效的範圍內，發病的急性期要控制在0.8-1.2mmol/L，穩定期要維持在0.4-1.0 mmol/L。濃度太高，會有中毒的危險，太低則無法達到療效。而這裡所謂的鋰濃度指的是距離最後一次服鋰鹽9到13小時抽血測定的資料，也就是一天當中血中鋰濃度最低的值。開始服藥的頭二個星期，要每週測量血中鋰濃度，接下來每個月測量一次，之後可以每半年抽血追蹤。
現時鋰對雙相障礙的最低有效劑量有持續向低調整的趨勢，建議最低值已從傳統的0.6mmol/L調整到0.4mmol/L。原則上說，使用鋰應採用一個患者身上的最低有效劑量，所以劑量要緩慢增加。[26]低濃度對應的劑量對於一些患者來說不足以控制發病，[27]但也有重分析指出更大的因素是低劑量時藥物的谷濃度過低，而非平均濃度過低。[28]採用緩釋製劑可以降低峰值濃度，降低不良反應，對平均和谷值則影響不大。[29]
鋰有異味。飯後服藥，比較不會不舒服。食物也會增加吸收率。[29]
對於阿爾茨海默症患者，用0.3mmol/L左右的劑量足矣。[30]對憂鬱症，0.6–0.8mmol/L也足夠，0.2–0.6mmol/L也可能有效。[31]
藥物副作用與不良反應
- 胃腸方面：噁心及嘔吐是最常見的副作用，大約出現在50%的人身上。分成多次在飯後服藥可以減輕這方面的不舒服。噁心嘔吐在剛開始服藥的幾個星期會發生，會慢慢減輕，如果是治療的後期變得比較嚴重，則要考慮鋰中毒的可能性。另外有30%的人會抱怨體重增加。
- 中樞神經及肌肉方面：這方面包括疲倦、頭暈、覺得手腳較沉重無力、手抖、思變得比較遲鈍不敏銳。一般治療劑量下，鋰引起的手抖屬微抖，鋰中毒時，手抖會很明顯。
- 腎臟系統腎臟系統：頻尿及易口渴也是常見的副作用，多數人這類副作用會慢慢改善，但是少數人會出現尿崩症。所以在治療前需檢查腎功能，治療期間也要定期檢查腎功能。
- 心臟血管系統：鋰可引起類似低血鉀的心電圖變化，這些變化通常是良性的。少數人會出現較嚴重的心臟竇節傳導障礙，所以心臟病患者用鋰鹽要小心。
- 皮膚方面：有些人會出現長面皰、掉髮。少數人會出現牛皮癬。另外有些人服用鋰鹽後會出現史蒂芬斯－強森症候群，嚴重者會致命。
- 甲狀腺功能：有些人會呈現甲狀腺機能低下，一些人在繼續治療中，甲狀腺機能會復原，有一些需要服用甲狀腺荷爾蒙。
- 精神方面：有些人服用後會有躁動的情況(兩腳不住跺著地面的行為)。
- (注意)長期服用鋰鹽可能影響甲狀腺和腎功能，患者必須定期追蹤。
對於大部分的患者，鋰不會降低智力，反而會稍微出現一些改善。[32]
約有5%的患者在服用鋰時出現體重上升。體重上升一開頭會比較快，但之後就會在1–2 kg這個範圍內穩定下來。[33]
比較老的文獻認為鋰和腎病有關聯性。[34][35] 大約一半的長期用者有腎源性尿崩症，[35]傳統上認為還可能惡化到後期尿崩，[36][37]甚至0.2-0.7%最終腎衰。[38]
更新的、更嚴謹的臨床數據並不能證明鋰有這些嚴重傷害。[31]Nielsen et al. (2018)收集了2010年起的6個大型觀察式研究，發現腎功能降低的情況有被監視偏差誇大。[39]Davis et al. (2018)採用1977–2018的文獻，發現鋰和慢性腎病和腎衰竭的關聯證據不足，且研究數據互相矛盾。[40]
傳統認為鋰會導致甲狀腺功能減退（甲減）。實際上甲減是雙相患者常見的併發症，和鋰沒有統計學上有意義的關係。Lambert 等人 (2016) 比較了使用 9 種不同藥物治療的雙相情感障礙患者的甲狀腺功能減退症發生率，發現鋰鹽使用者在雙相情感障礙患者中的甲狀腺功能減退症發生率並不特別高 (8.8%)，僅為 奧卡西平 使用者 (6.3%) 的 1.39 倍。鋰鹽和喹硫平在甲狀腺功能減退症發生率方面沒有統計學差異。然而，鋰鹽使用者接受甲狀腺功能減退症檢測的頻率比使用其他藥物的人高得多。作者寫道，在理解鋰鹽對甲狀腺的影響時可能存在監測偏差，因為鋰鹽使用者接受檢測的頻率是其他藥物的 2.3 到 3.1 倍。此外，作者認為，由於無論是否接受鋰鹽治療，甲狀腺功能減退症在雙相情感障礙患者中都很常見，因此應該對所有雙相情感障礙患者進行定期甲狀腺檢測，而不僅僅是那些接受鋰鹽治療的患者。[41][39]
病例報告顯示孕早期用鋰會增加先天性心臟病風險。發病率和劑量相關，高劑量更危險。鋰增加的畸形風險常處於統計顯著性的邊緣：2017年的AMX檔案研究僅發現孕早期日服900毫克以上碳酸鋰有顯著的畸形風險；[42]2018年的薈萃研究未發現孕早期使用和先心病有顯著的關係，但發現和「各種畸形」總體而言有顯著的關係。[43]鋰對於其他方面的影響相對輕微。2024年薈萃分析認為「在孕期中任何時期的暴露」會輕微提高早產和胎兒出生時身體大於正常的風險。[44]
鋰對於預防孕期和產後復發確實有效。[42]考慮到停用鋰後果可能嚴重，也有權衡利弊後醫患共同決定[45]繼續使用的情況。推薦這類病人使用超聲檢測胎兒心臟發育。[46]由於懷孕會降低血鋰水平，也建議這類病人更常檢測血鋰濃度。[42]相比丙戊酸和卡馬西平，鋰的致畸性弱很多，因此有做這種決定的空間。雙相也有致畸性更弱的藥物，如拉莫三嗪和抗精神病藥。[47]
在生產後立刻開始用鋰，也對預防產後復發和產後思覺失調有用。對於有產後思覺失調史的患者而言，這樣做的效果足夠。對於確診雙相的患者而言，這樣做的效果不如孕期繼續用鋰。[42]
如果雙相患者處於情緒穩定狀態（euthymia）並打算備孕，那麼可以考慮是否要停用鋰。如果在服用鋰時發現懷孕，停用則沒有意義。[44]
未發現鋰對胎兒的大腦發育有影響。[48]
少量鋰進入乳汁，暫不明確是否有後果。在有定期監測嬰兒健康，且鋰控制情緒確切有效的情況下，哺乳時用鋰或許可以接受。[49][50]
服用過量和中毒
當人意外或故意服用過量，也許會發生鋰中毒的急性作用。當人在治療中累積高劑量，也許會發生鋰中毒的慢性作用。 症狀包括噁心、嘔吐、腹瀉、虛弱、失調、混亂、無生氣、多尿症、癲癇發作和昏迷。其它鋰中毒反應包括普遍的顫抖、肌束顫搐、驚厥和腎功能衰竭。[51] 關於急性鋰中毒或長期用恰當的劑量治療，從中毒存活下來的人可能產生持續性的神經毒性，許多人已經描述是一種"不可逆的神經鋰中毒症狀" (SILENT)。包括小腦的官能障礙。[52]
服用過量時，通常血液濃度超過1.5 mmol Li+/l， 可能是嚴重的，並且中毒反應包括顫抖、失調、發音困難、眼球震顫、腎功能衰竭、混亂和驚厥。假如這些潛在的危害症狀出現，應該停止治療，依血液的鋰濃度再決定回復鋰中毒的措施。
鋰中毒會消耗鈉。同時使用利尿劑時，禁止由遠位尿細管攝取鈉(例如：噻嗪類利尿劑)，這是應該避免而且有危害的，因為這可能會加強鋰在近位尿細管的再吸收，導致潛在的中毒層級提高。在輕微的案例，抽出鋰並且給予充足的鈉流體將會從中毒中回復。血液濃度超過2.5 mmol Li+ /l通常算是嚴重中毒，需要急救。當達到中毒濃度，最強烈的中毒也許有1或2天的延遲才發生。
- 鋰中毒：鋰中毒的症狀從輕到重如下。
- 輕度中毒：血液鋰濃度在1.5-2.0 mmol/L，人講話會變得口齒不清、顯著手抖、水瀉、嗜睡。
- 中度中毒：血液鋰濃度超過2.0 mmol/L時，病人會呈現意識障礙、肌腱反射高亢、抽筋、血壓不穩、循環衰竭、急性腎小管壞死、心電圖異常、全身僵硬。
- 重度中毒：血液鋰濃度超過4.0 mmol/L可能會危及生命，或留下腦不可逆性性的損傷。
- 認知障礙。
- 有些患者則有口齒不清、嗜睡的情形出現，須考慮是否為血中鋰鹽濃度過高所起的中毒現象，須緊急送醫。
- 話多、情緒亢奮、每天睡眠少於3小時，嚴重會有暴力傾向，甚至自殺等。
機理
目前對作用機理不明確，不排除同時存在多個機理的可能。比較受支持的理論是鋰激活MEK通路，從而抑制GSK3B，激活mTOR通路，透過Akt/PKB信號通路起到神經保護作用。[53]支持這一理論的證據是：
- GSK3B受單胺系統調控，躁狂期被激活。[54][53]
- GSK3B透過磷酸基化抑制Β-連環蛋白和CREB兩種轉錄因子，導致神經營養因子表達下降。鋰可以造成BDNF等因子表達回升。[55][56][57]長期使用鋰的患者負責情緒和認知的大腦區域，灰質體積有提升。[58]不用鋰雙相患者的大腦白質完整性較正常人低，但用鋰的則無區別。[59]丙戊酸對灰質有類似的效果，對白質沒有。[58]長期使用鋰可以增加雙相患者的認知能力。[32]
- 抑制CREB也會增加Bcl-2轉錄。這樣可以增加粒線體抗氧化能力，抑制細胞凋亡，延長神經元壽命。[58][60]
此外鋰也會透過AP-1轉錄因子增加中腦星形膠質細胞衍生的神經營養因子表達。MANF可以調控涉及未折疊蛋白反應的因子GRP78。[61]
研究
暫不清楚鋰對於人類壽命的影響。曾有研究說鋰導致端粒延長、全因死亡率下降，但2024年大型的英國BioBank研究並無發現此效果，只是靜息心率稍低。[65]2023年基於英國BioBank的研究聲稱鋰可降低全因死亡率，但由於數據授權原因（BioBank數據當時授權給作者用於新冠病毒相關研究）已撤回。[66]
參考資料
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