順鉑(英語:cisplatin)即順-二氯二氨合鉑(II)(cis-diamminedichloroplatinum(II),CDDP),是一種含鉑的抗癌藥物,棕黃色粉末,屬於細胞週期非特異性藥物,對肉瘤、惡性上皮腫瘤、淋巴瘤及生殖細胞腫瘤都有治療功效。它是第一個合成鉑類抗癌藥物,結構簡單,機理明確,並引發了對鉑類藥物研究的熱潮,包括卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑及賽特鉑等。
歷史
順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成,故也稱Peyrone鹽[1]。阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結構[2],但並沒有發現它的用途。20世紀60年代,Rosenberg等人研究電場對細菌生長的影響時偶然發現用鉑電極電解時,產生的溶液對大腸桿菌的二分裂具有抑制作用。實驗證明是生成鉑化合物的緣故。進一步研究表明,在鉑的一系列配合物中,順鉑的抑制作用最強,從而首次報道了順鉑所具有的廣譜的抗癌活性[3]。美國食品藥品監督管理局於1978年批准了順鉑的臨床應用[4],此時,很多對它的作用機理的光譜學和物理化學研究也在如火如荼地進行。順鉑的研發,帶動了金屬配合物在醫學領域的發展,對於癌症治療具有革命性的意義。
作用機理
順鉑進入體內後,一個氯緩慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脫離,從而鉑與DNA鹼基一個位點發生配位。然後另一個氯脫離,鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發生交叉聯結[2][5],如下圖下方路徑,抑制癌細胞的DNA複製過程,使之發生細胞凋亡;但亦可能在細胞外或是細胞核中,與血清白蛋白(細胞外)或穀胱甘肽(細胞核中)結合,使藥物去活性[6],如下圖上方路徑:
順鉑使用時間長時,大部分病人都會對順鉑產生抗性,從而疾病復發。對此有很多解釋,包括細胞對順鉑的解毒增強,對細胞凋亡的抑制,以及DNA修復能力增強,等等[7]。臨床上一般多用紫杉醇聯合順鉑方案治療對順鉑產生抗性的病人,其機理目前尚不明確[8]。
結構與異構體
順鉑的分子式是PtCl2(NH3)2,其中配體的構型為正方形結構,兩個氯和氨配體都處於鄰位,稱為「順式」,因此有極性。
反-二氯二氨合鉑(II)是順鉑的順反異構體,但兩個氯和氨配體都處於對位,稱為「反式」,因此與順鉑性質不同,有毒且無抗癌活性。它是淡黃色固體,沒有極性,在水中的溶解度小於順鉑。受空間位置影響,雙齒的草酸根離子無法與鉑反式配位,故它無法與草酸反應。順鉑加熱到170°C時可以轉化為反式的異構體。為了去除順鉑中的反式異構體,Woollins等人的方法是用硫脲處理樣品,反應產物可用高效液相層析儀法分離和檢測,該法用於分離和檢測兩種異構體的含量[9]。
合成
順鉑的合成以氯亞鉑酸鉀為原料,用氨取代配體中的氯。第一個氨可以取代任何一個氯,結果是等同的。第二個氨可以取代第一個氨的鄰位或反位,受所謂反位效應的影響,由於氯在反位引起取代反應的能力強於氨,故第二個氨取代一個氯的反位(即兩個氨配體處於鄰位),形成順鉑。由於碘的反位效應比氯更強,而且反應產物產率和純度都比較高,故一般先用過量的碘化鉀處理氯亞鉑酸鉀,反應完後再用硝酸銀和氯化鉀將碘除去[10][11]。
醫學應用
用於化療,治療各種類型的癌症。包括肉瘤,某些癌(如小細胞肺癌,頭頸癌和卵巢癌),淋巴癌,膀胱癌,子宮頸癌[12]和生殖細胞瘤。
順鉑對睾丸癌有特效; 治癒率從原來的10%提高到85%[13]
此外,順鉑還用於俄歇治療。
副作用
順鉑的副作用很多,包括:
抗藥性
參考資料
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