Efavirenz

Efavirenz (zaščiteni imeni Sustiva in Stocrin) je protivirusna učinkovina iz skupine nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI), ki se uporablja kot del visokoaktivnega protiretrovirusnega zdravljenja (HAART) pri okužbah z virusom HIV (tipa 1).

Efavirenz

Klinični podatki
Nosečnostna kategorija	D (ZDA)
Način uporabe	peroralno
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine	99,5–99,75 %
Presnova	v jetrih (preko CYP3A4 in CYP2B6)
Razpolovni čas	40–55 ur
Izločanje	skozi ledvice in z blatom
Identifikatorji
IUPAC ime (4S)-6-kloro-4-(2-ciklopropiletinil)-4-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoksazin-2-on
Številka CAS	154598-52-4
PubChem CID	64139
DrugBank	DB00625
ChemSpider	57715
UNII	JE6H2O27P8
KEGG	D00896
ChEBI	CHEBI:119486
ChEMBL	ChEMBL223228
NIAID ChemDB
PDB ligand	EFZ (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID9046029
ECHA InfoCard	100.149.346
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C14H9ClF3NO2
Mol. masa	315,675 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES FC(F)([C@]1(OC(NC2=CC=C(C=C21)Cl)=O)C#CC3CC3)F
InChI InChI=1S/C14H9ClF3NO2/c15-9-3-4-11-10(7-9)13(14(16,17)18,21-12(20)19-11)6-5-8-1-2-8/h3-4,7-8H,1-2H2,(H,19,20)/t13-/m0/s1 Key:XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N

Efavirenz se v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili uporablja tudi pri zaščiti po izpostavljenosti za zmanjšanje tveganja za okužbo pri posameznikih, ki so bili izpostavljeni visokemu tveganju za okužbo z virusom HIV (npr. vbod z injekcijsko iglo, nekatere oblike nezaščitenega spolnega odnosa ...).

Na trgu je tudi kombinirana tableta, ki vsebuje poleg efavirenza še emtricitabin in tenofovir (zaščiteno ime je Atripla) in predstavlja celotno HAART-zdravljenje v obliki ene tablete, ki se jemlje enkrat dnevno. FDA je zdravilo odobrila julija 2006.

Zgodovina

FDA je efavirenz odobrila 21. septembra 1998 in tako je postal 14. protiretrovirusno zdravilo, odobreno na trgu.

Indikacije

Efavirenz se uporablja za zdravljenje okužb s HIV-om. Nikoli se ne uporablja samostojno, temveč zmeraj sočasno z drugimi zdravili. Odločitev o tem, kdaj je bolnika treba začeti zdraviti, je odvisna od števila njegovih celic CD4, virusnega bremena, predhodnega zdravljenja, odpornosti na zdravila in od bolnikovih preferenc.

Mehanizem delovanja

Efavirenz spada med zaviralce reverzne transkriptaze, ki je pomemben encim za razmnoževanje virusa HIV, saj omogoči prepisovanje RNK v DNK. Tako nukleozidni kot nenukleozidni zaviralci zavirajo delovanje tega encima, s tem da se prvi vežejo na aktivno mesto, drugi pa na alosterično mesto na encimu.

Efavirenz ni učinkovit proti virusu HIV tipa 2, ker ima alosterično mesto encima pri tem virusu drugačno strukturo.^[1]

Odmerjanje

Običajni odmerek za odrasle je 600 mg enkrat na dan. Po navadi se vzame na prazen želodec pred spanjem, da se zmanjšajo nevrološki in psihiatrični neželeni učinki. Pri sookužbi s tuberkulozo se običajno daje odmerek 800 mg v kombinaciji z rifampicinom.

Medsebojno delovanje zdravil

Pri efavirenzu prihaja do naslednjih medsebojnih delovanj zdravil:

• Efavirenz se presnavlja v jetrih in izkazuje tako spodbujanje kot zaviranje citokroma 3A4. Zatorej lahko pride do medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, ki se prav tako presnavljajo s to izoobliko citokroma. Posledica je potreba bodisi po zmanjšanju bodisi po povečanju odmerka.
• Efavirenz povzroča nižje plazemske koncentracije večine zaviralcev proteaze. Odmerke amprenavirja, atazanavirja in indinavirja je zato včasih treba povišati. Plazemske koncentracije sakvinavirja se ob sočasni uporabi z efavirenzom tako znižajo, da teh dveh zdravil ne smemo uporabljati v kombinaciji.
• Pripravki s česnom ali s šentjanževko lahko znižajo krvne koncentracije efavirenza

Neželeni učinki

• Psihiatrični učinki (nespečnost, zmedenost, izguba spomina in depresija) so pogosti^[2],pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic ali jeter se pa lahko pojavijo tudi hujši simptomi, kot na primer psihoze.^[3][4]
• Pojavijo se lahko tudi izpuščaj, siljenje na bruhanje, omotico ali glavobol.
• Efavirenz lahko povzroči poškodbe plodu, zato se ne sme uporabljati pri nosečnicah ali pri ženskah, ki lahko zanosijo.^[5]
• Varnosti pri otrocih niso preučili.
• Uporaba efavirenza lahko povzroči lažno pozitivne rezultate pri nekaterih urinskih testih za ugotavljanje prisotnosti THC-ja.^[6][7]

Viri

1. Ren J; Bird LE; Chamberlain PP; in sod. (2002). »Structure of HIV-2 reverse transcriptase at 2.35-A resolution and the mechanism of resistance to non-nucleoside inhibitors«. Proc Natl Acad Sci USA. 99: 14410–15. doi:10.1073/pnas.222366699. PMID 12386343.
2. Cespedes MS, Aberg JA. Neuropsychiatric complications of antiretroviral therapy. Drug Safety. 2006;29(10):865-74. PMID 16970510
3. Hasse B, Günthard HF, Bleiber G, Krause M. Efavirenz intoxication due to slow hepatic metabolism. Clinical Infectious Diseases. 2005 Feb 1;40(3):e22-3. PMID 15668854
4. Lowenhaupt EA, Matson K, Qureishi B, Saitoh A, Pugatch D. Psychosis in a 12-year-old HIV-positive girl with an increased serum concentration of efavirenz. Clinical Infectious Diseases. 2007 Nov 15;45(10):e128-30. PMID 17968817
5. DHHS panel. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents (10. oktober 2006). (dostopno na AIDSInfo Arhivirano 2006-05-06 na Wayback Machine.)
6. Rossi S, Yaksh T, Bentley H, van den Brande G, Grant I, Ellis R. Characterization of interference with 6 commercial delta9-tetrahydrocannabinol immunoassays by efavirenz (glucuronide) in urine. Clinical Chemistry. 2006 May;52(5):896-7. PMID 16638958
7. Röder CS, Heinrich T, Gehrig AK, Mikus G. Misleading results of screening for illicit drugs during efavirenz treatment. AIDS. 2007 Jun 19;21(10):1390-1. PMID 17545727