Krebsov ciklus

Krebsov ciklus ili ciklus limunske kiseline ili ciklus trikarboksilnih kiselina (TCA ciklus) je jedan od temeljnih metaboličkih ciklusa kod stanica koje koriste kisik u procesu staničnog disanja. Kod aerobnih organizama, Krebsov je ciklus ključni metabolički proces koji spaja putove degradacije (katabolizma) ugljikohidrata, lipida (masti) i bjelančevina u ugljični dioksid i vodu uz oslobađanje kemijske energije. Krebsov ciklus je anfibolički metabolički put, pošto sudjeluje i u degradaciji organskih molekula (katabolizam) i u biosintezi molekula (anabolizam). Najvažniji metabolički putovi koji se vežu na Krebsov ciklus su glikoliza i oksidativna dekarboksilacija piruvata koje mu prethode i oksidativna fosforilacija koja mu slijedi. Krebsov ciklus je važan i kao izvor prekursora aminokiselina (acetil CoA, α-ketoglutarat, sukcinil CoA, sukcinat, fumarat, oksalacetat). Ciklus nosi ime po Hansu Adolfu Krebsu, britanskom biologu njemačkoga podrijetla koji je otkrio ključne elemente procesa i za to dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1953.

Osnovne reakcije

Krebsov se ciklus odvija u mitohondrijima eukariotskih stanica i u citoplazmi prokariotskih stanica. Katabolizam ugljikohidrata i masti stvara acetil-CoA, molekulu sastavljenu od jedne acetilne skupine vezane na koenzim A. Acetil-CoA je osnovni supstrat Krebsovog ciklusa. Dvije molekule acetil-CoA oslobađaju svoje acetilne skupine, koje se spajaju s oksalacetatom i formiraju limunsku kiselinu. Limunska kiselina prolazi kroz niz metaboličkih procesa, oslobađa dvije molekule ugljičnog dioksida (CO₂) i regenerira se ponovo u oksalacetat koji je spreman za slijedeći ciklus. Najbitnije reakcije u energetskom smislu su formiranje molekule GTP, koja odmah regenerira jednu molekulu ATP, proizvodnja tri molekule NADH i jedne FADH₂.^[1] Za ključne kemijske reakcije i enzime koje se odvijaju u Krebsovom ciklusu, kao i za njihove produkte vidi tablicu niže.^[2]

Reducirani kofaktori (NADH i FADH₂) imaju ulogu prijelaznih molekula u procesima oksidacije i redukcije. U reduciranom stanju prenose elektrone od oksidiranih molekula iz samog Krebsovog ciklusa i glikolize do prve faze oksidativne fosforilacije, tzv. lanca prijenosa elektrona. Tada dolazi do oksidacije u NAD⁺ i FAD i davanja elektrona, koji će za vrijeme oksidativne fosforilacije bili iskorišteni za regeneriranje ATP iz ADP.^[3]

Konačna stehiometrijska formula svih reakcija je slijedeća:

${\displaystyle \mathrm {Acetil{\text{-}}CoA+3\ NAD^{+}+FAD+GDP+P_{i}+2\ H_{2}O\longrightarrow 2\ CO_{2}+3\ NADH+3\ H^{+}+FADH_{2}+GTP+CoA{\text{-}}SH} }$

Energija koja se dobije od potpune razgradnje jedne molekule glukoze kroz tri faze staničnog disanja (glikoliza, Krebsov ciklus i oksidativna fosforilacija) je 36 molekula ATP. U stvarnosti se proizvede 38 molekula ATP, ali dvije su iskorištene za prijenos (aktivnim transportom) dviju molekula NADH proizvedenih putem glikolize iz citoplazme kroz membranu mitohondrija.

Citric Acid Cycle (Hrvatski)

	Supstrat	Koenzim	Enzim	Vrsta reakcije	Inibitori	Aktivatori	Produkt
1	oksalacetat	acetil-CoA, voda	citrat sintetaza	kondenzacija	citrat, NADH, sukcinil-CoA	-	citrat
2a	citrat	-	akonitaza	dehidracija	-	-	cis-akonitat, voda
2b	cis-akonitat	voda		hidracija			isocitrat
3a	izocitrat	NAD+	izocitrat dehidrogenaza	oksidacija	NADH, ATP	Ca2+, ADP	oksalsukcinat, NADH
3b	oksalsukcinat	H+		dekarboksilacija			α-ketoglutarat, CO2
4	α-ketoglutarat	NAD+, CoA-SH	α-ketoglutarat dehidrogenaza	oksidativna dekarboksilacija	NADH, sukcinil-CoA	Ca2+	sukcinil-CoA, NADH, CO2
5	sukcinil-CoA	GDP, fosfat	sukcinil-CoA sintetaza	fosforilacija	-	-	sukcinat, GTP, CoA-SH
6	sukcinat	FAD	sukcinat deihdrogenaza	oksidacija	-	-	fumarat, FADH2
7	fumarat	voda	fumaraza	hidracija	-	-	L-malat
8	L-malat	NAD+	malat deidrogenaza	oksidacija	-	-	oksalacetat, NADH

Stupnjevi Krebsovog ciklusa

Svaka podjedinica citrat sintetaze veže jednu molekulu oksalacetata (ljubičasto) i jednu acetil-CoA (bijelo).

Reakcija 1: Citrat sintetaza

ΔG'°=-31.4 kJ/mol

Prvi enzim u Krebsovom ciklusu, citrat sintetaza katalizira reakciju kondenzacije acetil-CoA s oksalacetatom iz kojeg nastaje citrat (limunska kiselina). Enzim ima dvije strukturne podjedinice i svaka od njih sposobna je vezati oba supstrata za svoje aktivno mjesto. Enzim katalizira aktivaciju acetil-CoA, kako bi povećao afinitet prema oksalacetatu. Nakon povezivanja acetilne skupine na oksalacetat, tioesterna se grupa (CoA) odvaja hidrolizom kako bi se oslobodila limunska kiselina.

Jednadžba reakcije: Acetil-CoA + oksakacetat + H₂O → citrat + CоА + H⁺

Reakcija je vrlo egzoergonska tj. oslobađa energiju (ΔG'°=-31.4 kJ/mol) što sprječava da reakcija teče u suprotnom smjeru. Limunska kiselina ima i ulogu reguliranja aktivnosti samog enzima, pošto djeluje kao kompetitivni inhibitor. Sposobnost inhibicije citrat sintetaze je jako bitna za reguliranje cijelog Krebsovog ciklusa, pošto ona funkcionira kao biokemijski pacemaker.^[4]

Struktura akonitaze

Reakcija 2: Akonitaza

ΔG'°=+6.3 kJ/mol

Akonitaza katalizira izomerizaciju limunske kiseline (citrata) u izocitrat kroz prijelazno formiranje cis-akonitata. Citrat prolazi proces dehidracije C3 ugljika i stvaranje međuspoja cis-akonitata, koji se potom hidrira u C2 formirajući izocitrat. Reakcija može teći i u suprotnom smjeru, ali to se ne događa u Krebsovom ciklusu zbog zakona o djelovanju masa. Koncentracija citrata je 91%, međuspoja cis-akonitata je 3%, a izocitrata 6%. Reakcija stoga nepovratno teče prema izocitratu.

Jednadžba reakcije: citrat → cis-akonitat + H₂O → izocitrat

U aktivnom mjestu akonitaze nalazi se skupina željezo-sumpor koja veže supstrat, zajedno s određenim polarnim aminokiselinama. Prostorna struktura aktivnog mjesta dopušta samo vezivanje 1R,2S citrata, odbijajući suprotni izomer.^[5]

Struktura isocitrat deidrogenaze Escherichie coli.

Reakcija 3: Izocitrat dehidrogenaza

ΔG'°=-8.4 kJ/mol

Mitohondrijska izocitrat dehidrogenaza je enzim koji je ovisan o NAD⁺, Mn²⁺ i/ili Mg²⁺. U početku enzim katalizira oksidaciju izocitrata u oksalsukcinat i proizvede jednu molekulu NADH od NAD⁺. Potom jedan bivalentni ion (Mn²⁺ ili Mg²⁺) veže kisik iz karboksilne skupine i povećava elektronegativnost tog dijela molekule. Dolazi do preraspodjele elektrona u molekuli, kidanja kemijske veze i oslobađanja karboksilne skupine. Dekarboksilacijom dolazi do formiranja α-ketoglutarata i oslobađanja jedne molekule CO₂..^[6]

Jednadžba reakcije: izocitrat + NAD⁺ → Oksalsukcinat + NADH + H⁺; Oksalsukcinat → α-ketoglutarat + CO₂

Katalitičko aktivno mjesto dihidrolipoamid suciniltransferaze, segmenta enzima α-ketoglutarat deihdrogenaze Escherichie coli

Reakcija 4: α-ketoglutarat dehidrogenaza

ΔG'°=-30.1 kJ/mol

Pretvorba α-ketoglutarata u sukcinil-CoA od strane α-ketoglutarat dehidrogenaze dešava se putem oksidativne dekarboksilacije. Reakcija predviđa dekarboksilaciju α-ketoglutarata i formiranje tioesterne veze s koenzimom A uz konačni produkt sukcinil CoA i oslobađanje CO₂. Istovremeno dolazi do redukcije NAD⁺ u NADH.

Jednadžba reakcije: α-ketoglutarat + NAD⁺ + CоА-SH → sukcinil CоА + CO₂ + NADH + H⁺

α-ketoglutarat dehidrogenaza je u biti kompleks sastavljen od tri različita enzima. Podjedinica E1 (2-ketoglutarat dehidrogenaza) i E2 (transsukcinilaza) vrlo su slične podjedinicama prisutnim u jednom drugom enzimu: piruvat dehidrogenazi. Podjedinica E3 je pak istovjetna podjedinici istog enzima. Najvjerojatnije jedan enzim evolutivno potječe od drugoga.^[7]

Struktura sukcinil-CoA sintetaze izolirane iz svinjskog srčanog mišića

Reakcija 5: Sukcinil CoA sintetaza

ΔG°′ = -3.3 kJ mol^-1

Sukcinil CoA je tioester visoke kemijske energije (njegova ΔG°′ hidrolize je -33.5 kJ mol-1, slična onoj ATP -30.5 kJ mol-1). Enzim sukcinil CoA sintetaza koristi ovu energiju za fosforilaciju purinskog nukleozid difosfata kao GDP u jednoj od ključnih reakcija stvaranja kemijske energije iz Krebsovog ciklusa.

Energija prisutna u tioesteru se jednostavno pretvori u energiju u obliku fosfatnih veza koje se kasnije koriste kao univerzalni izvor energije u gotovo svim endoergonskim metaboličkim procesima u cijelom organizmu. U prvom koraku reakcije enzim eliminira Koenzim A iz sukcinil CoA i nastaje međuspoj visoke energije sukcinil fosfat. Potom dolazi do primanja fosfata od jedne molekule histidina prisutom u aktivnom mjestu enzima koji oslobađa sukcinat kao konačni proizvod reakcije i formiranja fosfohistidina. Fosfohistidin odmah prebacuje fosfat na GDP pretvarajući ga u GTP. To je jedina reakcija u Krebsovom ciklusu kod koje dolazi do fosforilacije na nivou substrata.^[8]

Jednadžba reakcije: sukcinat-CоА + Pi + GDP → sukcinat + GTP + CоА-SH

Organizam ne koristi direktno GTP kao molekulu visoke energije (GTP ima ulogu signalne molekule). Njegova je uloga u Krebsovom ciklusu da posluži kao međuspoj koji prebacuje fosfatnu grupu na ADP kako bi se stvorio ATP. Tu reakciju katalizira enzim nukleozid difosfokinaza.

U završnim fazama Krebsovog ciklusa dolazi do preraspodjele molekula s četiri atoma ugljika do ponovne regeneracije oksalacetata. Da bi to bilo moguće, metilna grupa prisutna na sukcinatu mora doživjeti konverziju u karbonilnu grupu. Konverzija nastaje u tri prijelaza: prva oksidacija, pa hidracija, potom druga oksidacija. Navedeni prijelazi, osim što regeneriraju oksalacetat, omogućavaju „izvlačenje“ dodatne kemijske energije putem nastanka flavin adenin FADH₂ i NADH.

Struktura enzimskog kompleksa sukcinat dehidrogenaze i kompleksa II lanca prijenosa elektrona Escherichia coli

Reakcija 6: Sukcinat dehidrogenaza

ΔG'°=0 kJ/mol

Prvu reakciju oksidacije katalizira enzimski kompleks sukcinat dehidrogenaze, jedini enzim iz ciklusa koji ima FAD kao primatelja vodika umjesto NAD⁺. FAD je kovalentno vezan za enzim, preko jedne molekule histidina. Enzim koristi FAD kao primatelj vodika, pošto reakcija ne razvija dovoljno slobodne energije da reducira NAD⁺. Enzim katalizira oksidaciju sukcinata u fumarat.^[9]

Jednadžba reakcije: sukcinat+ FAD → fumarat + FADH₂

Enzimski sustav sukcinat dehidrogenaze je jedini iz cijelog ciklusa koji se nalazi unutar mitohondrijske membrane. Enzim se nalazi u toj poziciji pošto ulazi i u metabolički put lanca prijenosa elektrona (u kojem nosi naziv kompleks II). Nakon prijelaza na FAD, enzim ubacuje elektrone direktno u lanac prijenosa elektrona, koji je prvi dio oksidativne fosforilacije. To je moguće upravo zbog stabilne veze između enzima i samog kofaktora FAD.

Struktura fumaraze kvasca Saccharomyces cerevisiae^[10]

Reakcija 7: Fumaraza

ΔG'°=-3.8 kJ/mol

Enzim fumaraza dodaje fumaratu jedan proton i jednu hidroksilnu grupu (OH^-) dobivenu hidrolizom vode i formira malat kao konačni produkt. Enzim može vezati grupu OH^- samo s jedne strane, tako da fumarat prelazi samo u L-malat.^[11]

Jednadžba reakcije: fumarat + H₂O → malat

Struktura malat dehidrogenaze bakterije Thermus flavus^[12]

Reakcija 8: Malat dehidrogenaza

ΔG'°=+29.7 kJ/mol

Posljednja reakcija Krebsovog ciklusa predviđa oksidaciju malata u oksalacetat. Time se oksalacetat regenerira i ulazi u novi ciklus. Enzim malat dehidrogenaza koji katalizira reakciju koristi još jednu molekulu NAD⁺ kao primatelja vodika kako bi proizveo NADH.^[13]

Jednadžba reakcije: malat + NAD⁺ → oksalacetat + NADH + H⁺

Aktivnost enzima je u potpunosti određena potrošnjom oksalacetata od strane citrat sintetaze (prvog enzima u Krebsovom ciklusu) i potrošnjom NADH od strane lanca prijenosa elektrona. Kontinuirano smanjenje koncentracije navedenih spojeva tjera enzim na stalnu proizvodnju novih spojeva.

Regulacija aktivnosti Krebsovog ciklusa

Brzina kemijskih reakcija u Krebsovom ciklusu podložna je preciznioj regulaciji, razmjerno energetskim potrebama same stanice. Ključne točke kontrole su alosterični enzimi, izocitrat dehidrogenaza i α-ketoglutarat dehidrogenaza.

Isocitrat dehidrogenazu stimulira prisutnost ADP, koji se veže za enzim, i povećava afinitet prema substratu. Simultano vezanje substrata (isocitrata), NAD⁺, Mg²⁺ i ADP na enzim ima potencirajući utjecaj na aktivaciju, dok NADH i ATP smanjuju aktivnost enzima, jer zauzimaju aktivno mjesto vezivanja aktivacijskih spojeva (kompetitivna inhibicija).

Slijedeća ključna točka kontrole je regulacija aktivnosti α-ketoglutarat dehidrogenaze. Enzim je inhibiran od strane sukcinil-CoA i NADH, dva konačna produkta koji nastaju njegovom vlastitom aktivnošću. Enzim može općenito smanjiti aktivnost, ako u stanici već postoji obilje visokoenergetskih molekula kao ATP. Time se smanjuje efikasnost svih procesa proizvodnje energije, među kojima Krebsov ciklus ima središnju ulogu.

Postoje dokazi o reguliranju aktivnosti Krebsovog ciklusa i prije samog ciklusa, na nivou opskrbe prvog enzima u procesu (citrat sintetaze). Velika koncentracija ATP smanjuje afinitet enzima prema svom osnovnom substratu acetil-CoA, smanjujući tako proizvodnju citrata. Stoga, što je više ATP u stanici, manja količina acetil-CoA ulazi u sam Krebsov ciklus.^[14]

Povezanost Krebsovog ciklusa s ostalim metaboličkim putevima

Interakcija Krebsovog ciklusa i ostalih metaboličkih puteva

Krebsov ciklus ima središnju ulogu u metabolizmu živih bića, prije svega u katabolizmu organskih molekula, ali i u anabolizmu. Na Krebsov se ciklus nadovezuju različiti metabolički putevi koji između ostalog imaju ulogu opskrbe samog ciklusa međuspojevima koji su utrošeni kod biosinteze drugih organskih molekula. Te se kemijske reakcije zovu anaplerotičke reakcije.

Procesi koji prethode Krebsovom ciklusu

Krebsov ciklus je drugi stupanj razgradnje ugljikohidrata. Prvi stupanj, glikoliza, razgrađuje glukozu (i ostale šećere) u pirogrožđanu kiselinu (piruvat), α-ketokiselinu s tri atoma ugljika^[15] . Kod eukariota piruvat se prenosi iz citoplazme u mitohondrije, gdje enzimskom reakcijom gubi jedan atom ugljika i nastaje acetil-CoA. Ta se reakcija zove oksidativna dekarboksilacija piruvata, a enzim koji vrši reakciju je piruvat dehidrogenaza^[16]. Acetil CoA, koji se oslobađa u mitohondriju ulazi u Krebsov ciklus kao prvi substrat.

Bjelančevine mogu indirektno poslužiti kao izvor energije i njihovi produkti ući u Krebsov ciklus. Bjelančevine se proteolizom razgrađuju u osnovne građevne jedinice: aminokiseline. Neke aminokiseline kao aspartat, valin i isoleucin mogu biti direktno pretvoreni u međuspojeve samog ciklusa.^[17] Ostale mogu biti pretvorene u glucide (ugljikohidrate) i ući u ciklus preko metaboličkih puteva karakterističnih za ugljikohidrate.^[18]

Produkti razgradnje masti su također izuzetno važan izvor energije koji direktno i indirektno ulaze u Krebsov ciklus. Masti su razgrađene od enzima lipaze koje oslobađaju masne kiseline i glicerol. Glicerol može ući u proces glikolize, pogotovo u stanicama jetre ili biti pretvoren u glukozu putem glukoneogeneze. U mnogim tkivima, pogotovo srcu, masne se kiseline razgrađuju kroz proces beta oksidacije koja direktno proizvodi acetil CoA, osnovni supstrat Krebsovog ciklusa. Beta oksidacija može proizvesti i propionil CoA, koji će putem glukoneogeneze biti pretvoren u glukozu.^[19]

Procesi koji slijede Krebsov ciklus

Osnovni proces koji slijedi Krebsov ciklus je oksidativna fosforilacija, metabolički put gdje završava stanično disanje. Glavna uloga oksidativne fosforilacije je oksidacija kofaktora NADH i FADH₂, koji ponovo ulaze u Krebsov ciklus u oksidiranom obliku NAD⁺ i FAD. Ovaj proces osidacije generira gradijent protona i elektrona, čija se energija iskoristi za proces fosforilacije molekula ADP u visokoenergetske molekule ATP. U tom se procesu protoni (H⁺) vežu na kisik, kojeg organizmi unose iz atmosfere i stvaraju vodu kao konačni produkt. Oksidativna fosforilacija uvelike povećava efikasnost proizvodnje visokoenergetskih nukleozida kao ATP i GTP koja je relativno niska kod Krebsovog ciklusa.^[20]

Procesi koji koriste međuspojeve Krebsovog ciklusa

Međuspojevi Krebsovog ciklusa ulaze u mnoge druge metaboličke puteve. U popisu niže, navedeni su metaboliti Krebsovog ciklusa i metabolički putevi u kojima sudjeluju.

• Acetil CoA:
  • beta oksidacija
  • biosinteza masnih kiselina;
  • degradacija lizina
  • degradacija valina i izoleucina
  • metabolizam fenilalanina

• α-ketoglutarat:
  • biosinteza lizina
  • metabolizam askorbinske kiseline
  • metabolizam glutamata

• Sukcinil CoA:
  • metabolizam propanoata
  • biosinteza porfirina
  • degradacija leucina i izoleucina
  • metabolizam fenilalanina

• Sukcinat:
  • metabolizam butanoata
  • metabolizam tirozina

• Fumarat:
  • ciklus uree
  • metabolizam arginina i prolina
  • metabolizam tirozina

• Oksalacetat:
  • glukoneogeneza
  • metabolizam glutamata i aspartata
  • metabolizam glikoksilne kiseline

Izvori

1. Johnson, JD; Mehus, JG; Tews, K; Milavetz, BI; Lambeth, DO (1998). „Genetic evidence for the expression of ATP- and GTP-specific succinyl-CoA synthetases in multicellular eucaryotes”. J Biol Chem 273 (42): 27580.–6. DOI:10.1074/jbc.273.42.27580. PMID 9765291.
2. Barnes, SJ; Weitzman, PD (April 1986). „Organization of citric acid cycle enzymes into a multienzyme cluster”. FEBS Lett. 201 (2): 267.–70. DOI:10.1016/0014-5793(86)80621-4. PMID 3086126.
3. Berg, J. M.; Tymoczko, J. L.; Stryer, L. (2002). Biochemistry (5th izd.). WH Freeman and Company. str. 465.–484., 498.–501.. ISBN 978-0-7167-4684-3.
4. C. Usher, J. Remington, P. Martin, G. Drueckhammer, A very short hydrogen bond provides only moderate stabilization of an enzyme-inhibitor complex of citrate synthase. In: Biochemistry 33, S. 7753.-7759., 1994.
5. H. Lauble, C. D. Stout: Steric and conformational features of the aconitase mechanism. In: Proteins 22, S. 1.-11., 1995
6. Mesecar, A.D., Stoddard, B.L., Koshland Jr., D.E. Orbital steering in the catalytic power of enzymes: small structural changes with large catalytic consequences. Science v 277 202.-206., 1997.
7. Knapp, J.E., Carroll, D., Lawson, J.E., Ernst, S.R., Reed, L.J., Hackert, M.L. Expression, purification, and structural analysis of the trimeric form of the catalytic domain of the Escherichia coli dihydrolipoamide succinyltransferase. Protein Sci. v 9. 37.-48., 2000.
8. Fraser, M.E., James, M.N., Bridger, W.A., Wolodko, W.T. Phosphorylated and dephosphorylated structures of pig heart, GTP-specific succinyl-CoA synthetase. J.Mol.Biol. v 299 1325.-1339., 2000.
9. V. Yankovskaya, R. Horsefield, S. Tornroth, C. Luna-Chavez, H. Miyoshi, C. Leger, B. Byrne, G. Cecchini, S. Iwata: Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation. In: Science 299, S. 700.-704., 2003.
10. Weaver, T., Lees, M., Zaitsev, V., Zaitseva, I., Duke, E., Lindley, P., McSweeny, S., Svensson, A., Keruchenko, J., Keruchenko, I., Gladilin, K., Banaszak, L. Crystal structures of native and recombinant yeast fumarase. J.Mol.Biol. v 280 431.-442., 1998.
11. Adrian D. Hegeman; Frey, Perry A. (2007.). Enzymatic reaction mechanisms. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-512258-5.
12. Tomita, T., Fushinobu, S., Kuzuyama, T., Nishiyama, M. Structural basis for alteration of cofactor specificity of malate dehydrogenase from Thermus flavus
13. Goward CR, Nicholls DJ (April 1994). „Malate dehydrogenase: a model for structure, evolution, and catalysis”. Protein Sci. 3 (10): 1883.–8.. DOI:10.1002/pro.5560031027. PMC 2142602. PMID 7849603.
14. Voet, D.; Voet, J. G. (2004). Biochemistry (3rd izd.). New York: John Wiley & Sons, Inc.. str. 615.
15. Romano AH, Conway T. (1996.) Evolution of carbohydrate metabolic pathways. Res Microbiol. 147(6-7):448.-55. PMID 9084754
16. Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS (April 2003). „Structural basis for flip-flop action of thiamin pyrophosphate-dependent enzymes revealed by human pyruvate dehydrogenase”. J. Biol. Chem. 278 (23): 21240.–6.. DOI:10.1074/jbc.M300339200. PMID 12651851.
17. Sakami W, Harrington H (1963). „Amino acid metabolism”. Annual Review of Biochemistry 32 (1): 355.–98.. DOI:10.1146/annurev.bi.32.070163.002035. PMID 14144484.
18. Young VR, Ajami AM (September 2001). „Glutamine: the emperor or his clothes?”. The Journal of Nutrition 131 (9 Suppl): 2449S.–59S.; discussion 2486S–7S. PMID 11533293.
19. Halarnkar, P; Blomquist, G (1989). „Comparative aspects of propionate metabolism”. Comp. Biochem. Physiol., B 92 (2): 227.–31.. DOI:10.1016/0305-0491(89)90270-8. PMID 2647392.
20. Mitchell P, Moyle J (1967). „Chemiosmotic hypothesis of oxidative phosphorylation”. Nature 213 (5072): 137.–9.. DOI:10.1038/213137a0. PMID 4291593.

Vanjske veze

Krebsov ciklus na Wikimedijinoj ostavi

• () Citric acid cycle Animation Arhivirano 2009-05-01 na Wayback Machine-u(flash required)
• () An animation of the citric acid cycle at Smith College
• () Notes on citric acid cycle Arhivirano 2008-05-22 na Wayback Machine-u at rahulgladwin.com
• () Citric acid cycle variants at MetaCyc
• () Pathways connected to the citric acid cycle Arhivirano 2008-10-26 na Wayback Machine-u at KEGG|Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
• () A more detailed tutorial animation Arhivirano 2005-06-25 na Wayback Machine-u at johnkyrk.com
• () A citric-acid cycle self quiz flash applet Arhivirano 2008-07-06 na Wayback Machine-u at University of Pittsburgh
• () The chemical logic behind the citric acid cycle Arhivirano 2011-05-22 na Wayback Machine-u