Interleukin 17 (IL-17, ili IL-17A) je osnivački član grupe citokina poznatih kao IL-17 familija. IL-17A, je originalno (1993. godine) identifikovan kao transkript iz glodarskih T-ćelijskih hibridoma. On je poznat kao CTLA8 kod glodara. IL-17 je visoko homologan sa IL-17 kodiranim sa otvoreno čitajućim okvirom T limfotropnog rhadinovirusa Herpesvirus saimiri.[1] IL-17 dejstvuje putem vezivanja za tip I receptor na ćelijskoj površini sa imenom IL-17R. Postoje tri varijante IL17RA, IL17RB, i IL17RC.[2][3]
| ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
Pored IL-17A, članovi IL-17 familije su IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (koji se još zove IL-25), i IL-17F. Svi članovi IL-17 familije imaju sličnu proteinsku strukturu, sa četiri visoko prezervisana cisteinska ostatka koji su kritični za njihov 3-dimenzionalni oblik, mada oni nemaju slične sekvence sa bilo kojim drugim citokinom. Filogenetička analiza je ustanovila da među članovima IL-17 familije, IL-17F izoforme 1 i 2 (ML-1) imaju najviši stepen homologije sa IL-17A (deleći 55 i 40% aminokiselinskog identiteta sa IL-17A respektivno), njih slede IL-17B (29%), IL-17D (25%), IL-17C (23%), i IL-17E (17%). Ovi citokini su visoko konzervirani kod sisara, sa čak 62–88% aminokiselina konzerviranih između ljudskog i mišjeg homologa.[4]
Brojne imuno regulatorne funkcije su objavljene za citokine IL-17 familije, što je posledica njihove sposobnosti da indukuju mnoge imune signalne molekule.[5] Najznačajnijih IL-17 uloga je njegovo učešće u podsticanju i posredovanju proinflamatorni odgovora. IL-17 je često povezan sa alergijskim reakcijama. IL-17 izaziva proizvodnju mnogih drugih citokina (kao što su IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), hemokina (uključujući IL-8, GRO-α, i MCP-1), i prostaglandina (npr. PGE2) iz mnogih ćelijskih tipova (fibroblasta, endotelijalnih ćelije, epitelijalnih ćelija, keratinocita, i makrofaga). Oslobađanje citokina izaziva mnoge funkcije, kao što je remodelovanje vazdušnih kanala, koji je karakteristika IL-17 odziva. Povećana ekspresija hemokina privlači druge ćelije uključujući neutrofile, ali ne eosinofile. IL-17 funkcija je isto esencijalna za podskup CD4+ T-ćelija zvanih T pomoćne 17 (Th17) ćelije. Kao rezultat ovikvog profile, IL-17 familija je bila vezana za mnoge imune/autoimune bolesti uključujući reumatoidni artritis, astma, lupus, alograft odbacivanje i antitumorski imunitet.[6]
Gen za ljudski IL-17 sadrži 1874 baznih parova[7], i bio je kloniran iz CD4+ T ćelija. Svaki član IL-17 familije ima poseban obrazac ćelijske ekspresije. Izražavanje IL-17A i IL-17F gena izgleda da je ograničeno na malu grupu aktiviranih T ćelija, i povećano je u toku inflamacije. IL-17B je izražen u perifernim tkivima i imunim tkivima. IL-17C je takođe visoko izražen pod inflamatornim uslovima, dok je u normalnim okolnostima minimalno prisutan. IL-17D je visoko izražen u nervnom sistemu i skeletalnim mišićima, i IL-17E se nalazi u niskim nivoima u različitim perifernim tkivima.[6]
Značajan progres je napravljen u razumevanju IL-17 regulacije. Jedan od prvih koraka je bilo otkriće da je IL-17 produkcija zavisna od IL-23.[8] Nakon toga je demonstrirano da su STAT3 i NF-κB signalni putevi neophodni za IL-23-posredovanu IL-17 produkciju.[9] Saglasno sa ovim nalazima, ustanovljeno je da još jedan molekul, SOCS3, igra važnu ulogu u IL-17 produkciji.[10] U odsustvu SOCS3, IL-23-inducirana STAT3 fosforilacija je povećana, i fosforisani STAT3 se vezuje za promotor regione oba IL-17A i IL-17F povećavajući njihovu gensku aktivnost. U kontrastu s tim, neki naučnici tvrde da je IL-17 indukcija nezavisna od IL-23. Nekoliko grupa su identifikovale načine da indukuju IL-17 produkciju in vitro[11] i in vivo[12][13] pomoću citokina TGF-β i IL-6, bez potrebe za IL-23.[11][12][13] Mada IL-23 nije neophodan za IL-17 izražavanje u ovoj situaciji, IL-23 može da igra ulogu u promovisanju opstanka i/ili proliferacije T-ćelija koje proizvode IL-17. Nedavno je ustanovljeno da timus specifični nuklearni receptor, ROR-γ, usmerava diferencijaciju Th17 ćelija.[14]
IL-17(A) je protein sa 155-aminokiselina. On je disulfidno-vezan, homodimerni, sekretivni glikoprotein sa molekulskom masom od 35 kDa.[4] Svaka jedinica homodimera ima masu od aproksimalno 15-20 kDa. IL-17 struktura se sastoji od signalnog peptida sa 23 aminokiseline (ak), čemu sledi 123-ak region karakterističan za IL-17 familiju. Jedno N-vezano mesto glikozilacije na proteinu je prvo identifikovano nakon prečišćavanja proteina. Poređenje različitih članova IL-17 familije je ukazalo na četiri konzervirana cisteina koji formiraju dva disulfidna mosta.[7] IL-17 je jedinstven po tome što nema sličnosti sa drugim interleukinims. Štaviše, IL-17 nije sličan nijednom drugom poznatom proteinu ili strukturnom domenu.[6]
IL-17F kristalna struktura, koja je 50% homologna sa IL-17A, poseduje strukturnu sličnost sa 'cisteinski-čvor' familijom proteina u koju spadaju neutrotrofini. Cisteinski čvor presavijanje je karakterisano sa dva seta uparenih β-struka stabilizovanih sa tri disulfidne interakcije. Međutim, u kontrastu sa drugim cisteinski-čvor proteinima IL-17F nema treći disulfidni most. Umesto toga serin zamenjuje cistein. Ova jedinstvena osobina je konzervirana kod drugih članova IL-17 familije. IL-17F se takođe dimerizuje na način sličan nervnom faktoru rasta (NGF) i drugim neutrotrofinima.[15]
IL-17 receptorska familija se sastoji od pet, široko distribuiranih receptora koji su specifični za individualne ligande. U ovoj familiji receptora, IL-17R je najbolje opisan. IL-17R vezuje oba IL-17A i IL-17F, i on je izražen u više tkiva: vaskularne endotelijske ćelije, periferne T ćelije, B ćelijske loze, fibroblast, pluća, mijelo-monocitne ćelije, i stromalne ćelije koštane srži.[4][16][17]
IL-17RB, vezuje IL-17B i IL-17E.[4][17] On je izražen u bubrezima, pankreasu, jetri, mozgu, i crevima.[4] IL-17RC je izražen u prostati, hrskavici, bubrezima, jetri, srcu i mišićima. NJegov gen podleže alternativnom splajsovanju i proizvodi rastvorni receptor, u dodatku obliku receptora vezanom za ćelijsku membranu. U sličnom maniru, IL-17RD gen može podleći alternativnom splajsovanju da proizvede rastvorni receptor. Ova osobina možda omogućava ovim receptorima da inhibiraju stimulatorne efekte njihovih još-nedefinisanih liganda.[4][17] Najmanje opisan od ovih receptora je IL-17RE, za koji se zna da je izražen u pankreasu, mozgu, i prostati.[4]
Transdukcija signala ovim receptorima je raznovrsna koliko i njihova distribucija. Transkripcioni faktori kao što su TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 i NF-κB su bili implicirani u IL-17 posredovanu signalizaciju u stimulaciono-zavisnom, tkivno-specifičnom maniru.[16][17][18] Drugi signalni mehanizmi su bili predloženi, ali je više rada potrebno da bi potpunije istražili signalni putevi koje ovi receptori koriste.
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
