класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора Из Википедии, свободной энциклопедии
Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты (иногда «НМДА-антагонисты») — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора. NMDA-антагонисты часто применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативнойанестезии. Исследования на грызунах показывают, что NMDA-антагонисты при чрезмерном использовании могут вызывать специфическое повреждение мозга — так называемые «лезии Олни», однако пока нет опубликованных данных о выраженности этой патологии у приматов.
Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин, обрели популярность у любителей психоактивных веществ благодаря своим галлюциногенным свойствам. При использовании в целях получения удовольствия и новых ощущений они классифицируются как диссоциативные средства. При низкой субанестетической дозировке они оказывают слабое стимулирующее действие, за которым при повышении дозировки следует диссоциация и галлюцинации[1].
Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости.[7]Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора, в рамках «глутаматной гипотезы»,[8] направленной на объяснение некоторых клинических находок и патологических проявлений болезни.[9] Догадки о возможной связи шизофрении с NMDA-гипофункцией появились при изучении наркоманов, потреблявших в начале 1980-х NMDA-антагонист — «ангельскую пыль»,[10] хотя, возможно, её психотомиметический эффект не ограничивается действием на NMDA-рецептор.[11] Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении.[12] Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофрении.[13] В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары,[14]кататония,[15]атаксия,[16] анестезия,[17] снижение способностей к обучению и нарушение памяти.[18] У животных длительный приём NMDA-антагонистов снижает экспрессию парвальбумина и ГАМК-синтезирующего фермента GAD67, что совпадает с изменениями, обнаруживаемыми посмертно в мозге людей, больных шизофренией.[19]
NMDA-антагонисты метаболизируютсяпеченью,[20][21] и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока.[22]
NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экспериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни»[23][24].
Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов NMDA рецепторов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты[25],
этанол[26], агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов[27]
и мусцимол[28].
Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни,[29] хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения.[28][26] Неблагоприятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы.[30] Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов.[31]
NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».
Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов:
конкурентные
блокирующие место связи рецептора с глутаматом,
глициновые антагонисты
блокирующие глициновый сайт,
неконкурентные антагонисты аллостерического действия
Ceber M., Salihoglu T.Ketamine may be the first choice for anesthesia in burn patients(англ.)// J Burn Care Res: journal.— Vol. 27, no. 5.— P. 760—762.— PMID16998413.
Heshmati F., Zeinali M., Noroozinia H., Abbacivash R., Mahoori A.Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit(англ.)// Iran J Allergy Asthma Immunol: journal.— 2003.— Vol. 2, no. 4.— P. 175—180.— PMID17301376.
Equinozzi R., Robuschi M.Comparative Efficacy and Tolerability of Pholcodine and Dextromethorphan in the Management of Patients with Acute, Non-Productive Cough: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study(англ.)// Treat Respir Med: journal.— 2006.— Vol. 5, no. 6.— P. 509—513.— doi:10.2165/00151829-200605060-00014.— PMID17154678.
Lipina, T; Labrie V., Weiner I., Roder J.Modulators of the glycine site on NMDA receptors, D-serine and ALX 5407, display similar beneficial effects to clozapine in mouse models of schizophrenia(англ.)// Psychopharmacology[англ.]: journal.— Springer, 2005.— Vol. 179, no. 1.— P. 54—67.— PMID15759151.
Evaluation of NMDA receptor models of schizophrenia: divergences in the behavioral effects of sub-chronic PCP and MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 Dec 7;204(2):410-5. Epub 2009 Feb 14. PMID 19716985
Kim AH, Kerchner GA, and Choi DW. (2002). «Blocking Excitotoxicity». In CNS Neuroproteciton. Marcoux FW and Choi DW, editors. Springer, New York. Pages 3-36.
Rockstroh, S; Emre M., Tarral A., and Pokorny R.Effects of the novel NMDA-receptor antagonist SDZ EAA 494 on memory and attention in humans(англ.)// Psychopharmacology[англ.]: journal.— Springer, 1996.— Vol. 124, no. 3.— P. 261—266.— PMID8740048.
Chia Y. Y., Liu K., Chow L. H., Lee T. Y.The preoperative administration of intravenous dextromethorphan reduces postoperative morphine consumption(англ.)// Anesth. Analg.[англ.]: journal.— 1999.— Vol. 89, no. 3.— P. 748—752.— PMID10475318.
Kharasch E. D., Labroo R.Metabolism of ketamine stereoisomers by human liver microsomes(англ.)// Anesthesiology[англ.].— Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 1992.— Vol. 77, no. 6.— P. 1201—1207.— PMID1466470.
Livingston A., Waterman A. E.The development of tolerance to ketamine in rats and the significance of hepatic metabolism(англ.)// Br. J. Pharmacol.[англ.]: journal.— 1978.— Vol. 64, no. 1.— P. 63—9.— PMID698482.
Hargreaves R., Hill R., Iversen L.Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology(англ.)// Acta Neurochir Suppl (Wien): journal.— Vol. 60.— P. 15—9.— PMID7976530.
Chen, HS; Lipton S. A.The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists(англ.)// Journal of Neurochemistry[англ.]: journal.— Vol. 97, no. 6.— P. 1611—1126.— PMID16805772.
Gardoni, F; Di Luca M.New targets for pharmacological intervention in the glutamatergic synapse(англ.)// European Journal of Pharmacology[англ.]: journal.— 2006.— Vol. 545, no. 1.— P. 2—10.— PMID16831414.
Wong B. Y., Coulter D. A., Choi D. W., Prince D. A.Dextrorphan and dextromethorphan, common antitussives, are antiepileptic and antagonize N-methyl-D-aspartate in brain slices(англ.)// Neurosci. Lett.[англ.]: journal.— 1988.— Vol. 85, no. 2.— P. 261—266.— PMID2897648.
Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): «The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of [3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex.» Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. Abstract(неопр.).
Harrison N., Simmonds M.Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex(англ.)// Br J Pharmacol[англ.]: journal.— 1985.— Vol. 84, no. 2.— P. 381—391.— PMID2858237.
Robinson, DM; Keating G. M.Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease(англ.)// Drugs[англ.]: journal.— Adis International, 2006.— Vol. 66, no. 11.— P. 1515—1534.— PMID16906789.
Fix A. S., Horn J. W., Wightman K. A., et al.Neuronal vacuolization and necrosis induced by the noncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist MK(+)801 (dizocilpine maleate): a light and electron microscopic evaluation of the rat retrosplenial cortex(англ.)// Exp. Neurol.[англ.]: journal.— 1993.— Vol. 123, no. 2.— P. 204—215.— doi:10.1006/exnr.1993.1153.— PMID8405286.
Muir, K. W.Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists(англ.)// Current Opinion in Pharmacology: journal.— Elsevier, 2005.— Vol. 6, no. 1.— P. 53—60.— PMID16359918.
Hartley D. M., Monyer H., Colamarino S. A., Choi D. W.7-Chlorokynurenate Blocks NMDA Receptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture(англ.)// Eur J Neurosci[англ.]: journal.— 1990.— Vol. 2, no. 4.— P. 291—295.— doi:10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x.— PMID12106035.
Khan M. J., Seidman M. D., Quirk W. S., Shivapuja B. G.Effects of kynurenic acid as a glutamate receptor antagonist in the guinea pig(англ.)// European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS): affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery: journal.— 2000.— Vol. 257, no. 4.— P. 177—181.— PMID10867830.
van den Bos R., Charria Ortiz G., Cools A.Injections of the NMDA-antagonist D-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid (AP-7) into the nucleus accumbens of rats enhance switching between cue-directed behaviours in a swimming test procedure(англ.)// Behav Brain Res[англ.]: journal.— 1992.— Vol. 48, no. 2.— P. 165—170.— doi:10.1016/S0166-4328(05)80153-6.— PMID1535501.
Abizaid A., Liu Z., Andrews Z., Shanabrough M., Borok E., Elsworth J., Roth R., Sleeman M., Picciotto M., Tschöp M., Gao X., Horvath T.Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite(англ.)// J Clin Invest[англ.]: journal.— 2006.— Vol. 116, no. 12.— P. 3229—3239.— doi:10.1172/JCI29867.— PMID17060947.