5-HT2A-рецептор у млекопитающих является одним из подтипов 5-HT2-рецепторов, подсемейства серотониновых рецепторов. Он является метаботропным G-белок-сопряжённымрецептором.[4] Рецептор этого подтипа (5-HT2A) является основным возбуждающим подтипом рецепторов среди всех G-белок-сопряжённых подтипов рецепторов для серотонина (5-HT). Однако рецепторы подтипа 5-HT2A способны, наоборот, оказывать ингибирующее, тормозящее воздействие[5] в некоторых областях мозга, таких, как зрительная кора и орбитофронтальная кора.
Также рецептор подтипа 5-HT2A, возможно, является критически необходимым для осуществления эндоцитоза, то есть проникновения в клеткувирусачеловеческой прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии, так называемого вируса JC, относящегося к семейству полиомавирусов.[6]
Даунрегуляция и десенситизация (снижение количества и плотности расположения) постсинаптических и пресинаптических 5-HT2A рецепторов — это адаптивный процесс, запускаемый хроническим применением антидепрессантов разных классов, в частности СИОЗС, СИОЗСН, ИМАО, ТЦА, а также классических и особенно атипичных антипсихотиков. Известно также, что у погибших от суицида пациентов, равно как и у погибших от различных иных причин пациентов с депрессиями обнаруживается повышенное общее количество и повышенная плотность расположения в определённых зонах мозга 5-HT2A рецепторов, по сравнению с нормальной контрольной группой (пациентами, не страдавшими депрессией и/или погибшими не от суицида). Эти находки в сумме позволяют предположить, что повышенное общее количество и повышенная плотность расположения в определённых зонах мозга постсинаптических и пресинаптических 5-HT2A рецепторов (то есть их апрегуляция или сенситизация) может быть вовлечена в патогенез депрессии, а даунрегуляция и десенситизация 5-HT2A рецепторов при применении антидепрессантов и антипсихотиков может быть вовлечена в механизмы реализации антидепрессивного и антипсихотического (в особенности «антинегативного», антидефицитарного) эффектов, соответственно, антидепрессантов и антипсихотиков.[7] Помимо этого, как выяснилось, блокада 5-HT2A рецепторов, наряду с блокадой альфа-адренергических рецепторов, частично опосредует гипотензивную и спазмолитическую активность феноксибензамина и кетансерина.
Сверхстимуляция 5-HT2A-рецепторов, которая может возникнуть при приёме серотонинергических препаратов (в том числе серотонинергических антидепрессантов), ответственна за возникновение редкого, но потенциально смертельно опасного побочного эффекта — серотонинового синдрома, в частности таких его проявлений, как нарушения координации, нервно-мышечное возбуждение и повышение температуры тела[8]. Этот побочный эффект развивается особенно часто при применении сочетания серотонинергических препаратов.
Белок рецептора 5-HT2A широко экспрессирован в различных отделах ЦНС.
В частности, он экспрессируется в большинстве богатых серотонинергическими терминалами (рецепторами) областей мозга, включая неокортекс (в основном в префронтальной, париетальной и соматосенсорной коре), а также в обонятельной луковице. Особенно высокая концентрация этого белка (то есть высокая плотность этого рецептора) обнаруживается в апикальных дендритах пирамидных клеток 5-го слоя коры, что, как предполагается, модулирует когнитивные процессы, рабочую (кратковременную) память и внимание.[9][10][11] за счёт усиления выброса глутамата с последующим запуском сложных взаимодействий с участием таких разных типов рецепторов, как 5-HT1A,[12]ГАМКA,[13]аденозиновый A1,[14] AMPA,[15]mGluR2/3,[16]mGluR5,[17] и OX2.[18][19]
В мозжечкекрыс белок рецептора 5-HT2A был обнаружен также в клетках Гольджи гранулярного слоя коры[20] и в мозжечковых клетках Пуркинье.[21][22]
Серотониновые рецепторы были разделены на два подтипа или класса Гаддумом и Пикарелли, которые смогли показать, что некоторые из эффектов серотонина на кишечник блокируются морфином, в то время как остальные эффекты блокируются феноксибензамином (дибенилином). Это позволило этим исследователям назвать эти рецепторы, соответственно, M (от Morphine) и D (от Dibenyline). Как сейчас полагают, рецепторы подтипа 5-HT2A — это те самые, которые были первоначально описаны как D-подтип серотониновых рецепторов Гаддумом и Пикарелли.[24] В эпоху до молекулярного клонирования белков, когда исследование при помощи меченых радиоактивныхлигандов было единственным доступным инструментом, было показано, что меченый спиперон и меченый ЛСД связываются с двумя разными подтипами серотониновых рецепторов, но ни спиперон, ни ЛСД не связываются с теми серотониновыми рецепторами, с которыми связывается морфин, и не вытесняют морфин из связи с рецептором. Это привело к открытию 5-HT1-, 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов, которыми назвали соответственно высокоаффинные участки связывания ЛСД, спиперона и морфина.[25]
Позже было показано, что рецепторы, первоначально названные 5-HT1C, на самом деле структурно и функционально очень близки к рецепторам 5-HT2, а не к другим рецепторам подсемейства 5-HT1. Поэтому они были переклассифицированы в состав подсемейства 5-HT2 и стали называться 5-HT2C. А те рецепторы, которые ранее назывались просто 5-HT2 (поскольку думали, что таких существует только один подтип), стали после этой переклассификации 5-HT1C в 5-HT2C соответственно называться 5-HT2A. Позже был открыт ещё один подтип 5-HT2 рецепторов, названный первоначально 5-HT2F, и затем, позднее, переименованный в 5-HT2B. Таким образом, подсемейство 5-HT2 рецепторов на сегодняшний день состоит из трёх различных молекулярных подтипов рецепторов: 5-HT2A (ранее известный как просто 5-HT2 или как D), 5-HT2B (ранее известный как 5-HT2F), и 5-HT2C (ранее известный как 5-HT1C).[26]
Насколько известно сегодня, рецепторы подтипа 5-HT2A соединяются преимущественно с сигнальным каскадом, осуществляемым белком Gαq. После стимуляции рецептора агонистом, субъединицы Gαq и β-γ диссоциируют (разъединяются), что приводит к инициации (запуску) нисходящих эффекторных сигнальных каскадов. Gαq стимулирует активность фосфолипазы С, которая вызывает высвобождение диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Это, в свою очередь, приводит к активации протеинкиназы С и к выделению ионовкальцияCa2+.[27]
У рецепторов подтипа 5-HT2A имеется также множество дополнительных сигнальных каскадов, помимо основного. В частности, эти дополнительные сигнальные каскады включают в себя активацию фосфолипазы A2 с образованием арахидоновой кислоты, активацию фосфолипазы D, семейства Rho-ГТФ-аз, Rho-киназы, ERK-киназ, запускаемую при активации рецептора теми или иными агонистами.
Физиологические эффекты, опосредуемые 5-HT2A рецепторами, включают в себя:
Активация 5-HT2A рецепторов с помощью DOI вызывает мощный противовоспалительный эффект во многих тканях, включая сердце, сосуды и кишечник. Другие 5-HT2A агонисты, в частности ЛСД, также оказывают мощный противовоспалительный эффект в отношении воспаления, вызванного ФНО-α[28][29].
Активация 5-HT2A рецепторов критически необходима для реализации психотомиметических эффектов «классических» серотонинергических психоделиков (галлюциногенов), таких, как ЛСД, псилоцибин и мескалин, которые являются полными или частичными агонистами этого подтипа рецепторов. Упомянутые три соединения (ЛСД, псилоцибин и мескалин) представляют три основных класса 5-HT2A агонистов, соответственно эрголины, триптамины и фенэтиламины. В рамках этих трёх основных классов соединений, отталкиваясь от химической структуры ЛСД, псилоцибина и мескалина как прототипов, было синтезировано большое количество различных производных, а взаимосвязь между их химической структурой и активностью подверглась тщательному исследованию.[35][36] Считается, что психотомиметические эффекты агонистов 5-HT2A рецепторов опосредуются через их взаимодействие с 5-HT2A рецепторами апикальных дендритов пирамидных клеток в префронтальной коре. Последние исследования показывают, что психотомиметические эффекты классических психоделиков опосредуются их связыванием с рецепторным дуплетом (гетеродимером) 5-HT2A c mGluR2, а не их связыванием с мономерными 5-HT2A рецепторами.[37][38][39] Агонисты 5-HT2A рецепторов повышают уровень дофамина в префронтальной коре, что, с одной стороны, может приводить к галлюцинациям и психозу[32], а с другой, улучшает память и внимание, что играет роль в процессах обучения.[40][41]
Мексамин — полный агонист нескольких типов серотониновых рецепторов.
O-4310, селективный агонист 5-HT2A рецепторов, как утверждается, имеет 100-кратную селективность к 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C и неактивен по отношению к 5-HT2B
PHA-57378, двойной агонист рецепторов подтипов 5-HT2A и 5-HT2C, проявляет противотревожный (анксиолитический) эффект в исследованиях на животных.[45]
Метисергид, производное метилэргоновина, использующийся в лечении мигрени, блокирует 5-HT2A и 5-HT2C рецепторы, однако иногда работает как парциальный агонист.
25CN-NBOH — сильный селективный агонист 5-HT2A рецепторов с 100-кратной селективностью в отношении 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C и 46-кратной селективностью по сравнению с 5-HT2B.[46]
Джанкозамин — структурно ограниченное производное 25B-NBOMe, является мощным парциальным агонистом 5-HT2A рецепторов со 124-кратной селективностью в отношении 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C, что делает его наиболее селективным агонистом из известных на сегодняшний день.[47]
Эфавиренц, антиретровирусное лекарство, используемое в лечении СПИДа, вызывает психиатрические побочные эффекты, которые, как полагают, обусловлены его 5-HT2A парциальным агонизмом.[49]
Мефлохин (мефлоквин), лекарство, используемое в лечении малярии, также вызывает психиатрические побочные эффекты, которые могут быть связаны с его частичной агонистической активностью в отношении 5-HT2A и/или 5-HT2C рецепторов.[50]
Лизурид, эрголиновое производное, лекарство, используемое в лечении болезни Паркинсона, является агонистом дофаминовых рецепторов, однако он также является двойным 5-HT2A / 5-HT2C агонистом[51] и одновременно антагонистом 5-HT2B рецепторов.[52]
Периферические селективные агонисты
Одним из важных периферических эффектов активации 5-HT2A рецепторов является снижение внутриглазного давления. Поэтому теоретически агонисты 5-HT2A рецепторов могли бы быть полезны в лечении глаукомы. Однако этому препятствует их галлюциногенная, психотомиметическая активность. Это привело к разработке соединений, таких, как AL-34662, обладающих 5-HT2A агонистической активностью на периферии, однако не способных преодолевать ГЭБ и вызывать психотомиметические побочные эффекты.[53] Исследования на животных показали, что это соединение лишено галлюциногенных эффектов в дозах до 30 мг/кг, хотя некоторые из его более липофильных (и, соответственно, лучше проходящих через ГЭБ) аналогов вызывали эффекты, характерные для действия галлюциногенов у грызунов (такие, как вращение головой).[54]
«Молчаливые» антагонисты
Хотя алкалоидыспорыньи в основном являются неспецифическими антагонистами серотониновых рецепторов, некоторые из их производных, такие, как метерголин, преимущественно связываются с рецепторами подсемейства 5-HT2.
Открытие кетансерина было важной вехой в фармакологии 5-HT2 рецепторов. Кетансерин способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызываемую серотонином через связывание с 5-HT2 рецепторами на их поверхности. Однако его хорошо известная гипотензивная активность реализуется в основном не через антагонизм к рецепторам подсемейства 5-HT2 (хотя и он играет роль), а через его способность к высокоаффинному антагонистическому связыванию с α1 адренергическими рецепторами. Кетансерин также имеет высокую антагонистическую аффинность к H1 гистаминовым рецепторам, равную его аффинности к 5-HT2A рецепторам. Именно антагонистической активностью по отношению к H1 гистаминовым рецепторам в основном обусловлена седативная активность кетансерина (хотя антагонизм к 5-HT2A и здесь отчасти играет роль). Некоторые другие химически близкие к кетансерину соединения, такие, как ритансерин, являются более селективными 5-HT2A антагонистами с низкой аффинностью к альфа-адренергическим рецепторам и к гистаминовым рецепторам. Однако ритансерин, так же как и большинство других антагонистов 5-HT2A рецепторов, также сильно антагонизирует 5-HT2C рецепторы. Антагонизмом к 5-HT2A и 5-HT2C объясняется также наличие у кетансерина и ритансерина антидепрессивной и противотревожной активности, способности потенцировать антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА) и корректировать ряд их побочных эффектов (негативное влияние на либидо, сон, аппетит и пр.), а также способности уменьшать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков и добавлять «атипизма» в их профиль действия.
Тразодон и химически близкий к нему нефазодон работают как антидепрессанты за счёт блокады постсинаптических и пресинаптических 5-HT2A и 5-HT2С рецепторов и, в меньшей степени, за счёт ингибирования обратного захвата моноаминов — серотонина и норадреналина. Именно активностью в отношении 5-HT2A и 5-HT2С обуславливается низкая частота сексуальных побочных эффектов тразодона и нефазодона, а также нередко наблюдаемое их положительное влияние на либидо, сон, аппетит, и их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
Атипичные антипсихотики, такие, как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и азенапин являются относительно сильными антагонистами 5-HT2A и/или 5-HT2С рецепторов, что отчасти опосредует их антипсихотическую (в особенности «антинегативную», антидефицитарную) и антидепрессивную активность, а также отчасти опосредует их седативное и противотревожное действие и, для некоторых из них (являющихся относительно слабыми антагонистами дофаминовых рецепторов) также их способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и их негативное влияние на сон и аппетит. Относительно сильными антагонистами 5-HT2A и/или 5-HT2С рецепторов являются также некоторые «старые» типичные («классические») антипсихотики, особенно менее потентные, с выраженной седативной активностью и/или с мало выраженными ЭПС.
Ещё одним примером антагонистов 5-HT2A рецепторов является MDL-100,907, послуживший прототипом целого нового класса 5-HT2A антагонистов.
Антигистаминный препарат ципрогептадин (перитол) является не только мощным антагонистом H1 гистаминовых рецепторов, но и сильным антагонистом 5-HT2A рецепторов, что обуславливает такие его свойства, как способность повышать аппетит, противотревожное, седативное и снотворное действие, способность корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН и устранять вызванное ими снижение аппетита (анорексию) или бессонницу, тревожность.
Пизотифен (сандомигран), применяемый в лечении мигрени, является неселективным антагонистом различных типов серотониновых рецепторов, в том числе 5-HT2A и 5-HT2C, что обуславливает наличие у него антидепрессивной, противотревожной и седативной активности, способности повышать аппетит и способности корректировать сексуальные побочные эффекты СИОЗС, СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.[55]
LY-367,265 — двойной 5-HT2A антагонист и СИОЗС, обладающий антидепрессивной активностью.
Семейство 2-алкил-4-арил-тетрагидро-пиримидо-азепинов является селективными антагонистами 5-HT2A подтипа серотониновых рецепторов (так, один из членов семейства проявляет 60-кратную селективность по отношению к 5-HT2A по сравнению с 5-HT2C).[56]
9-аминометил-9,10-дигидроантрацен (AMDA) и его производные — это пример другого семейства селективных 5-HT2A антагонистов.[57][58][59][60][61]
Гидроксизин (Атаракс), помимо того, что является мощным антагонистом H1 гистаминовых рецепторов, является также антагонистом 5-HT2A рецепторов, что частично обуславливает его противотревожную, седативную и снотворную активность и способность повышать аппетит, корректировать сексуальные побочные эффекты, инсомнию, анорексию и тревожность при применении СИОЗС и СИОЗСН.
Миансерин, миртазапин являются антагонистами 5-HT2A и 5-HT2С, что не только привносит вклад в их антидепрессивное и противотревожное действие, но и снижает частоту побочных эффектов, а также объясняет их положительное влияние на сон, аппетит, либидо и половую функцию и их способность корректировать экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков (добавлять «атипизма»), сексуальные побочные эффекты СИОЗС и СИОЗСН, кломипрамина и их негативное влияние на сон и аппетит.
Феноксибензамин (дибенилин) является не только α1 антагонистом, но и парциальным агонистом-антагонистом 5-HT2A рецепторов с преимущественно антагонистической активностью, что частично обуславливает его гипотензивную и спазмолитическую активность и наличие у него антидепрессивных и противотревожных свойств.
5-MeO-NBpBrT — тоже антагонист 5-HT2A подтипа серотониновых рецепторов.
Обратные агонисты
AC-90179 — мощный и селективный обратный агонист 5-HT2A, а также антагонист 5-HT2C.[62][63]
Нелотансерин (APD-125) — селективный 5-HT2A обратный агонист, разработанный компанией Arena Pharmaceuticals для лечения бессонницы. В клинических исследованиях была показана безопасность и эффективность нелотансерина.[64]
Эпливансерин (Санофи Авентис), также позиционируется как снотворное. Достиг II фазы клинических испытаний, однако затем обращение фирмы за разрешением FDA было отозвано. Является селективным 5-HT2A обратным агонистом.
Пимавансерин — более селективный чем AC-90179, активен при пероральном приёме, проявляет антипсихотическую активность in vivo, в настоящее время проходит клинические испытания на людях-добровольцах.[65][66][67][68]
Волинансерин
Функциональная селективность
Различные лиганды 5-HT2A-рецепторов могут по-разному активировать нисходящие внутриклеточные сигнальные каскады. В ряде исследований изучалась активация двух эффекторов, играющих ключевую роль в соответствующих каскадах — фосфолипазы С и фосфолипазы A2, с помощью измерения концентраций вторичных мессенджеров, задействованных в этих каскадах. Некоторые соединения оказались имеющими функциональную селективность в отношении того или иного каскада. В частности, таковыми оказались диметоксиамфетамин 2,5-DMA и 2C-N. Последний индуцирует накопление инозитолтрифосфата (продукта активации фосфолипазы С) без признаков активации фосфолипазы A2, в то время как первый вызывает накопление арахидоновой кислоты (продукта активации фосфолипазы A2) без признаков активации фосфолипазы C.[69]
Последние исследования позволяют предполагать, что, возможно, существуют различия в функциональной селективности (преимущественной активации тех или иных внутриклеточных сигнальных каскадов) в соматосенсорной коре между теми 5-HT2A агонистами, которые вызывают типичные для галлюциногенов поведенческие эффекты (в частности, кивание головой) у мышей и теми, которые таких эффектов не вызывают, как, например, лизурид. При этом интересно отметить, что те 5-HT2A агонисты, которые не вызывают у мышей этих типичных для галлюциногенов поведенческих эффектов (в частности, вышеупомянутый лизурид), также не являются галлюциногенными у человека даже в высоких дозах, несмотря на то, что являются весьма активными, высокопотентными 5-HT2A агонистами.[70][71]
Одним из известных примеров функциональных различий в передаче внутриклеточного сигнала является различие между эндогенным медиатором серотонином и 2,5-диметокси-4-иодамфетамин, воздействие которых на 5-HT2A рецептор приводит к различной активации (рекрутированию) семейства специфических внутриклеточных белков, называемых β-арестинами, в частности β2-арестина.[72][73]
Роль липофильности
При изучении различных лигандов 5-HT2A-рецепторов были обнаружены различные закономерности. Так, в частности, для агонистов 5-HT2A-рецепторов была обнаружена весьма значительная линейная корреляция между константой диссоциации (то есть аффинностью связывания) и степенью липофильности соединения. Для лигандов, являющихся частичными агонистами или антагонистами 5-HT2A-рецепторов, липофильность чаще всего (почти всегда) оказывалась закономерно значительно выше, чем ожидаемая липофильность для агониста со сравнимой степенью аффинитета к 5-HT2A-рецептору.[74]
Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2A кодируются геномHTR2A.
У человека этот ген расположен на 13-й хромосоме в локусе 13q14-21.
Этот ген ранее назывался просто HTR2, до того, как были обнаружены два других, близкородственных, гена этого семейства — HTR2B и HTR2C.
У этого гена было обнаружено несколько интересных полиморфизмов:
A-1438G (rs6311)
C102T (rs6313)
His452Tyr (rs6314)
Однако это не все описанные для данного гена полиморфизмы.
Статья 2006 года описывает 255 различных полиморфизмов гена HTR2A.[75]
Слабая связь между полиморфизмом гена HTR2A, называемым T102C, и шизофренией, с повышенной в 1.3 раза вероятностью обнаружения этого отклонения, была найдена в одном из исследований.[78]
Этот полиморфизм (Т102С) также подвергался изучению у жертв суицида. Одно из исследований обнаружило повышенное количество обладающих генотипом C/C среди тех, кто пытался совершать попытки суицида.[79]
Несколько других исследований были посвящены попыткам найти связь тех или иных полиморфизмов данного гена с шизофренией, с различными и нередко противоречащими друг другу результатами.[80]
Однако результаты этих отдельных исследований не дают полной картины. Так, мета-обзор 2007 года, обобщающий всё, что было известно на тот момент о связи однонуклеотидных полиморфизмов гена HTR2A с возникновением предрасположенности к тем или иным психическим заболеваниям, заключил, что «исследования, изучающие ассоциацию вариантов гена HTR2A с психическими заболеваниями, показывают противоречивые и в целом отрицательные результаты». При этом в разных исследованиях либо вообще не обнаруживается корреляции между тем или иным изучаемым вариантом гена HTR2A и исследуемым психическим заболеванием, либо эта корреляция слаба, либо не подтверждается (не воспроизводится) в других исследованиях на эту же тему.[81]
Реакция на лечение
Одно из исследований обнаружило, что генетические различия в гене HTR2A между разными индивидуумами могут в некоторой степени влиять на разницу в результатах лечения циталопрамом разных пациентов с большой депрессией. А именно, некоторые пациенты, обладающие одним определённым генетическим вариантом HTR2A, и страдающие от большой депрессии, могут получить в среднем более выраженный клинический эффект от применения циталопрама, по сравнению со средними результатами лечения у всех прочих пациентов, не обладающих данным генетическим вариантом HTR2A.[82] В этом исследовании изучались 768 различных однонуклеотидных полиморфизмов в 68 генах. И был идентифицирован один конкретный однонуклеотидный полиморфизм в гене HTR2A, названный rs7997012 и локализованный во втором интроне этого гена. Именно этот вариант гена HTR2A показал статистически значимую ассоциацию с результатами лечения.
Имеются также данные о том, что генетические вариации в гене HTR2A могут быть до некоторой степени ассоциированы с количеством побочных эффектов антидепрессивной терапии при лечении большого депрессивного расстройства.[83][84]
В одном исследовании была обнаружена связь между аномальными полиморфными вариантами HTR2A, которые могут приводить к повышенной активности этого рецептора, и синдромом хронической усталости.[85]
Рецепторы подтипа 5-HT2A могут быть функционально визуализированы при помощи ПЭТ с меченым радиоактивной меткой (фтором-18) 18F-алтансерином[86]
или меченым 18F-MDL 100,907[87], радиолигандом, который связывается с данным рецептором. Так, например, в одном из исследований было обнаружено пониженное связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина в гиппокампе пациентов с большой депрессией.[88]
В другом ПЭТ-исследовании было обнаружено повышенное связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина в каудальном ядре пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, не страдающих ОКР.[89]
Исследовались также пациенты с синдромом Туретта. В исследовании было обнаружено повышенное связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина у пациентов с синдромом Туретта по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.[90]
Связывание меченого радиоактивного 18F-алтансерина у здоровых лиц уменьшается в процессе старения организма, что указывает на потерю специфических 5-HT2A рецепторов с возрастом. Это может быть одной из причин ухудшения памяти, когнитивных способностей, мотивации и уровня энергии и увеличения частоты депрессий с возрастом.[91][92][93]
В ещё одном исследовании у здоровых добровольцев была обнаружена положительная корреляция между степенью связывания меченого радиоактивного 18F-алтансерина во фронтолимбической области и измеренной при помощи опросника личностных характеристик NEO PI-R такой характеристикой личности, как невротичность. Другими словами, в этом исследовании показано, что у более невротичных личностей часто повышено связывание радиоактивного 18F-алтансерина (то есть у них повышено количество и плотность 5-HT2A рецепторов) во фронтолимбической области, и, наоборот, что у лиц, отличающихся повышенным связыванием меченого 18F-алтансерина (то есть большим числом и большей плотностью 5-HT2A рецепторов) во фронтолимбической области, чаще отмечается такая личностная черта, как невротичность.[94]
Рецепторы подтипа 5-HT2A могут быть критически необходимы для опосредуемого клатриномэндоцитоза, проникновения вирусачеловеческой прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии, так называемого JC вируса, который способен проникать в олигодендроциты, астроциты, B-лимфоциты, эпителиальные клетки почек. Эти клетки должны экспрессировать оба связанных альфа-2-6 связью с сиаловой кислотой компонента 5-HT2A рецептора для того, чтобы они смогли эндоцитировать JC вирус (то есть чтобы он смог инфицировать клетку, проникнуть в неё).[6]
Cook E.H., Fletcher K.E., Wainwright M., Marks N., Yan S.Y., Leventhal B.L.Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT2 receptor: identity with frontal cortex serotonin 5-HT2A receptor(англ.)// J. Neurochem.[англ.]: journal.— 1994.— August(vol. 63, no. 2).— P. 465—469.— doi:10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x.— PMID8035173.
Martin P., Waters N., Schmidt C.J., Carlsson A., Carlsson M.L.Rodent data and general hypothesis: antipsychotic action exerted through 5-HT2A receptor antagonism is dependent on increased serotonergic tone(англ.)// J Neural Transm[англ.]: journal.— 1998.— Vol. 105, no. 4—5.— P. 365—396.— doi:10.1007/s007020050064.— PMID9720968.
Elphick G.F., Querbes W., Jordan J.A., Gee G.V., Eash S., Manley K., Dugan A., Stanifer M., Bhatnagar A., Kroeze W.K., Roth B.L., Atwood W.J.The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells(англ.)// Science: journal.— 2004.— Vol. 306, no. 5700.— P. 1380—1383.— doi:10.1126/science.1103492.— PMID15550673.
Eison A.S., Mullins U.L.Regulation of central 5-HT2A receptors: a review of in vivo studies(англ.)// Behavioural Brain Research[англ.]: journal.— 1996.— Vol. 73, no. 1—2.— P. 177—181.— doi:10.1016/0166-4328(96)00092-7.— PMID8788498.
Aghajanian G.K., Marek G.J.Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release(англ.)// Brain Res.[англ.]: journal.— 1999.— April(vol. 825, no. 1—2).— P. 161—171.— doi:10.1016/S0006-8993(99)01224-X.— PMID10216183.
Marek G.J., Wright R.A., Gewirtz J.C., Schoepp D.D.A major role for thalamocortical afferents in serotonergic hallucinogen receptor function in the rat neocortex(англ.)// Neuroscience[англ.]: journal.— Elsevier, 2001.— Vol. 105, no. 2.— P. 379—392.— doi:10.1016/S0306-4522(01)00199-3.— PMID11672605.
Amargós-Bosch M., Bortolozzi A., Puig M.V., Serrats J., Adell A., Celada P., Toth M., Mengod G., Artigas F.Co-expression and in vivo interaction of serotonin1A and serotonin2A receptors in pyramidal neurons of prefrontal cortex(англ.)// Cereb. Cortex[англ.]: journal.— 2004.— March(vol. 14, no. 3).— P. 281—299.— doi:10.1093/cercor/bhg128.— PMID14754868.
Marek G.J.Activation of adenosine(1) (A(1)) receptors suppresses head shakes induced by a serotonergic hallucinogen in rats(англ.)// Neuropharmacology: journal.— 2009.— March(vol. 56, no. 8).— P. 1082—1087.— doi:10.1016/j.neuropharm.2009.03.005.— PMID19324062.— PMC2706691.
Gewirtz J.C., Marek G.J.Behavioral evidence for interactions between a hallucinogenic drug and group II metabotropic glutamate receptors(англ.)// Neuropsychopharmacology[англ.]: journal.— Nature Publishing Group, 2000.— November(vol. 23, no. 5).— P. 569—576.— doi:10.1016/S0893-133X(00)00136-6.— PMID11027922.
Marek G.J., Zhang C.Activation of metabotropic glutamate 5 (mGlu5) receptors induces spontaneous excitatory synaptic currents in layer V pyramidal cells of the rat prefrontal cortex(англ.)// Neurosci. Lett.[англ.]: journal.— 2008.— September(vol. 442, no. 3).— P. 239—243.— doi:10.1016/j.neulet.2008.06.083.— PMID18621097.— PMC2677702.
Geurts F.J., De Schutter E., Timmermans J.P.Localization of 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT5A and 5-HT7 receptor-like immunoreactivity in the rat cerebellum(англ.)// Journal of chemical neuroanatomy: journal.— 2002.— June(vol. 24, no. 1).— P. 65—74.— doi:10.1016/S0891-0618(02)00020-0.— PMID12084412.
Maeshima T., Shutoh F., Hamada S., Senzaki K., Hamaguchi-Hamada K., Ito R., Okado N.Serotonin2A receptor-like immunoreactivity in rat cerebellar Purkinje cells(англ.)// Neurosci. Lett.[англ.]: journal.— 1998.— August(vol. 252, no. 1).— P. 72—74.— doi:10.1016/S0304-3940(98)00546-1.— PMID9756362.
Maeshima T., Shiga T., Ito R., Okado N.Expression of serotonin2A receptors in Purkinje cells of the developing rat cerebellum(англ.)// Neurosci. Res.: journal.— 2004.— December(vol. 50, no. 4).— P. 411—417.— doi:10.1016/j.neures.2004.08.010.— PMID15567478.
Dürk T., Panther E., Müller T., Sorichter S., Ferrari D., Pizzirani C., Di Virgilio F., Myrtek D., Norgauer J., Idzko M.5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS-primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes(англ.)// Int Immunol[англ.]: journal.— 2005.— May(vol. 17, no. 5).— P. 599—606.— doi:10.1093/intimm/dxh242.— PMID15802305.
Van de Kar L. D., Javed A., Zhang Y., Serres F., Raap D. K., Gray T. S.5-HT2A receptors stimulate ACTH, corticosterone, oxytocin, renin, and prolactin release and activate hypothalamic CRF and oxytocin-expressing cells(англ.)// The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience[англ.]: journal.— 2001.— Vol. 21, no. 10.— P. 3572—3579.— PMID11331386.
Zhang Y., Damjanoska K. J., Carrasco G. A., Dudas B., D'Souza D. N., Tetzlaff J., Garcia F., Hanley N. R., Scripathirathan K., Petersen B. R., Gray T. S., Battaglia G., Muma N. A., Van de Kar L. D.Evidence that 5-HT2A receptors in the hypothalamic paraventricular nucleus mediate neuroendocrine responses to (-)DOI(англ.)// J Neurosci.[англ.]: journal.— 2002.— November(vol. 22, no. 21).— P. 9635—9642.— PMID12417689.
Harvey J. A.Role of the serotonin 5-HT(2A) receptor in learning(англ.)// Learn. Mem.[англ.]: journal.— 2003.— Vol. 10, no. 5.— P. 355—362.— doi:10.1101/lm.60803.— PMID14557608.— PMC218001.
Williams G. V., Rao S. G., Goldman-Rakic P. S.The physiological role of 5-HT2A receptors in working memory(англ.)// J. Neurosci.[англ.]: journal.— 2002.— Vol. 22, no. 7.— P. 2843—2854.— PMID11923449.
Wingen M., Kuypers K.P., Ramaekers J.G.The role of 5-HT1a and 5-HT2a receptors in attention and motor control: a mechanistic study in healthy volunteers(англ.)// Psychopharmacology[англ.]: journal.— Springer, 2007.— Vol. 190, no. 3.— P. 391—400.— doi:10.1007/s00213-006-0614-x.— PMID17124621.
Wingen M., Kuypers K.P., Ramaekers J.G.Selective verbal and spatial memory impairment after 5-HT1A and 5-HT2A receptor blockade in healthy volunteers pre-treated with an SSRI(англ.)// J. Psychopharmacol. (Oxford)[англ.]: journal.— 2007.— Vol. 21, no. 5.— P. 477—485.— doi:10.1177/0269881106072506.— PMID17092965.
Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., Teitler M.Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5HT2A and 5HT2C receptors(англ.)// Psychopharmacology[англ.]: journal.— Springer, 1998.— April(vol. 136, no. 4).— P. 409—414.— doi:10.1007/s002130050585.— PMID9600588.
Westkaemper R.B., Glennon R.A.Application of ligand SAR, receptor modeling and receptor mutagenesis to the discovery and development of a new class of 5-HT2A ligands(англ.)// Curr Top Med Chem[англ.]: journal.— 2002.— June(vol. 2, no. 6).— P. 575—598.— doi:10.2174/1568026023393741.— PMID12052195.
Wilson K.J., van Niel M.B., Cooper L., Bloomfield D., O'Connor D., Fish L.R., MacLeod A.M.2,5-Disubstituted pyridines: the discovery of a novel series of 5-HT2A ligands(англ.)// Bioorg. Med. Chem. Lett.[англ.]: journal.— 2007.— May(vol. 17, no. 9).— P. 2643—2648.— doi:10.1016/j.bmcl.2007.01.098.— PMID17314044.
Rosenberg R., Seiden D.J., Hull S.G., Erman M., Schwartz H., Anderson C., Prosser W., Shanahan W., Sanchez M., Chuang E., Roth T.APD125, a selective serotonin 5-HT2A receptor inverse agonist, significantly improves sleep maintenance in primary insomnia(англ.)// Sleep: journal.— 2008.— Vol. 31, no. 12.— P. 1663—1671.— PMID19090322.— PMC2603489.
Gardell L.R., Vanover K.E., Pounds L., Johnson R.W., Barido R., Anderson G.T., Veinbergs I., Dyssegaard A., Brunmark P., Tabatabaei A., Davis R.E., Brann M.R., Hacksell U., Bonhaus D.W.ACP-103, a 5-hydroxytryptamine 2A receptor inverse agonist, improves the antipsychotic efficacy and side-effect profile of haloperidol and risperidone in experimental models(англ.)// J. Pharmacol. Exp. Ther.[англ.]: journal.— 2007.— August(vol. 322, no. 2).— P. 862—870.— doi:10.1124/jpet.107.121715.— PMID17519387.
Vanover K.E., Betz A.J., Weber S.M., Bibbiani F., Kielaite A., Weiner D.M., Davis R.E., Chase T.N., Salamone J.D.A 5-HT2A receptor inverse agonist, ACP-103, reduces tremor in a rat model and levodopa-induced dyskinesias in a monkey model(англ.)// Pharmacol. Biochem. Behav.[англ.]: journal.— 2008.— October(vol. 90, no. 4).— P. 540—544.— doi:10.1016/j.pbb.2008.04.010.— PMID18534670.— PMC2806670.
Abbas A., Roth B.L.Pimavanserin tartrate: a 5-HT2A inverse agonist with potential for treating various neuropsychiatric disorders(англ.)// Expert Opin Pharmacother[англ.]: journal.— 2008.— December(vol. 9, no. 18).— P. 3251—3259.— doi:10.1517/14656560802532707.— PMID19040345.
Cussac D., Boutet-Robinet E., Ailhaud M.C., Newman-Tancredi A., Martel J.C., Danty N., Rauly-Lestienne I.Agonist-directed trafficking of signalling at serotonin 5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C-VSV receptors mediated Gq/11 activation and calcium mobilisation in CHO cells(англ.)// Eur. J. Pharmacol.[англ.]: journal.— 2008.— October(vol. 594, no. 1—3).— P. 32—8.— doi:10.1016/j.ejphar.2008.07.040.— PMID18703043.
Chambers J.J., Kurrasch-Orbaugh D.M., Parker M.A., Nichols D.E.Enantiospecific synthesis and pharmacological evaluation of a series of super-potent, conformationally restricted 5-HT(2A/2C) receptor agonists(англ.)// Journal of Medical Chemistry[англ.]: journal.— 2001.— March(vol. 44, no. 6).— P. 1003—1010.— doi:10.1021/jm000491y.— PMID11300881.
Choi M.J., Lee H.J., Lee H.J., Ham B.J., Cha J.H., Ryu S.H., Lee M.S.Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene(англ.)// Neuropsychobiology[англ.]: journal.— 2004.— Vol. 49, no. 1.— P. 38—41.— doi:10.1159/000075337.— PMID14730199.
Williams J., Spurlock G., McGuffin P., Mallet J., Nöthen M.M., Gill M., Aschauer H., Nylander P.O., Macciardi F., Owen M.J.Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group(англ.)// The Lancet: journal.— Elsevier, 1996.— Vol. 347, no. 9011.— P. 1294—1296.— doi:10.1016/s0140-6736(96)90939-3.— PMID8622505.
Vaquero-Lorenzo C., Baca-Garcia E., Diaz-Hernandez M., Perez-Rodriguez M.M., Fernandez-Navarro P., Giner L., Carballo J.J., Saiz-Ruiz J., Fernandez-Piqueras J., Baldomero E.B., de Leon J., Oquendo M.A.Association study of two polymorphisms of the serotonin-2A receptor gene and suicide attempts(англ.)// American Journal of Medical Genetics[англ.]: journal.— 2008.— July(vol. 147B, no. 5).— P. 645—649.— doi:10.1002/ajmg.b.30642.— PMID18163387.
Serretti A., Drago A., De Ronchi D.HTR2A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies(англ.)// Current medicinal chemistry[англ.]: journal.— 2007.— Vol. 14, no. 19.— P. 2053—2069.— doi:10.2174/092986707781368450.— PMID17691947.
McMahon F.J., Buervenich S., Charney D., Lipsky R., Rush A.J., Wilson A.F., Sorant A.J., Papanicolaou G.J., Laje G., Fava M., Trivedi M.H., Wisniewski S.R., Manji H.Variation in the gene encoding the serotonin 2A receptor is associated with outcome of antidepressant treatment(англ.)// Am. J. Hum. Genet.[англ.]: journal.— 2006.— Vol. 78, no. 5.— P. 804—814.— doi:10.1086/503820.— PMID16642436.— PMC1474035.
Smith A.K., Dimulescu I., Falkenberg V.R., Narasimhan S., Heim C., Vernon S.D., Rajeevan M.S.Genetic evaluation of the serotonergic system in chronic fatigue syndrome(англ.)// Psychoneuroendocrinology: journal.— 2008.— Vol. 33, no. 2.— P. 188—197.— doi:10.1016/j.psyneuen.2007.11.001.— PMID18079067.
Rosier A., Dupont P., Peuskens J., Bormans G., Vandenberghe R., Maes M., de Groot T., Schiepers C., Verbruggen A., Mortelmans L.Visualisation of loss of 5-HT2A receptors with age in healthy volunteers using [18F]-altanserin and positron emission tomographic imaging(англ.)// Psychiatry Res.[англ.]: journal.— 1996.— Vol. 68, no. 1.— P. 11—22.— doi:10.1016/S0925-4927(96)02806-5.— PMID9027929.
