Loading AI tools
класс алкалоидов, содержащих в своей структуре ядро индола или его производных Из Википедии, свободной энциклопедии
Индо́льные алкало́иды — класс алкалоидов, содержащих в своей структуре ядро индола или его производных[1]. Один из наиболее многочисленных классов алкалоидов (наряду с изохинолиновыми). Известно более 4100 индольных алкалоидов[2]. Значительная часть индольных алкалоидов содержит также изопреноидные структурные элементы. Многие индольные алкалоиды обладают физиологической активностью, некоторые из них находят применение в медицине. Биогенетическим предшественником индольных алкалоидов является аминокислота триптофан[1].
С действием некоторых индольных алкалоидов человечество знакомо давно. Ацтеки в древности использовали галлюциногенные грибы рода Псилоцибе, содержащие алкалоиды псилоцибин и псилоцин. Раувольфия змеиная, содержащая резерпин, ещё за 1000 лет до н. э. использовалась в Индии в качестве лекарственного средства. Корни ибоги, содержащей ибогаин, использовались народами Африки в качестве стимулятора ЦНС. Физостигма ядовитая использовалась народами Нигерии для установления вины: подсудимому давали настойку её семян, после чего, если она выходила со рвотой, его оправдывали, в противном случае он умирал от паралича сердца и дыхания. Действующим веществом физостигмы является физостигмин (эзерин)[3].
Поражение спорыньёй посевов злаков в древние времена и в средневековье неоднократно приводила к эпидемиям эрготизма. Связь между спорыньёй и эрготизмом была установлена только в 1717 г., а алкалоид эрготамин, одно из основных действующих веществ спорыньи, был выделен в 1918 г.[4]
Первый изолированный индольный алкалоид, стрихнин, был выделен Пеллетье и Каванту в 1818 г. из растений рода Стрихнос (лат. Strychnos). Правильная структурная формула стрихнина была определена только в 1947 г., хотя факт присутствия в структуре стрихнина индольного ядра был установлен несколько раньше[5][6].
Сам индол был впервые получен Байером в 1866 г. в процессе расщепления индиго[7].
В зависимости от путей биосинтеза различают неизопреноидные и изопреноидные индольные алкалоиды. Последние включают в себя терпеноидные структурные элементы, синтезируемые живыми организмами из диметилаллилпирофосфата (англ. Dimethylallyl pyrophosphate) (DMAPP) и/или изопентенилпирофосфата (англ. Isopentenyl pyrophosphate) (IPP)[8]:
Существуют также чисто структурные классификации, основанные на наличии в углеродном скелете молекулы алкалоида элементов карбазола, β-карболина и т. п.[9]
Кроме того, известно около 200 димерных индольных алкалоидов (бисиндольных алкалоидов), молекулы которых содержат по два индольных ядра[10].
Число известных неизопреноидных индольных алкалоидов невелико по сравнению с общим числом известных индольных алкалоидов[1].
Одними из простейших и вместе с тем широко распространённых природных производных индола являются биогенные амины триптамин и 5-гидрокситриптамин (серотонин)[11]. Хотя отнесение их к алкалоидам не является общепринятым[12], оба этих соединения встречаются как в растительном, так и в животном мире[13]. Скелет триптамина входит в структуру подавляющего большинства индольных алкалоидов[14].
N,N-диметилтриптамин (ДМТ), псилоцин и его фосфорилированное производное псилоцибин также относятся к простейшим производным триптамина[13].
Некоторые простые индольные алкалоиды не содержат структурного элемента триптамина, в частности, грамин и гликозолин (последний является производным карбазола)[15].
Распространённость β-карболиновых алкалоидов связана с простотой формирования ядра β-карболина из триптамина в процессе внутримолекулярной реакции Манниха. К простым (неизопреноидным) производным β-карболина относятся, например, гармин, гармалин и гарман[16], а также чуть более сложного строения кантинон[17].
Гармалин был впервые выделен Гёбелем в 1841 г., гармин — Фритче в 1847 г.[18]
Пирролоиндольные алкалоиды — сравнительно малочисленная группа производных триптамина, образующихся посредством метилирования индольного ядра в позиции 3 и последующей нуклеофильной атаки на атом углерода в позиции 2 с замыканием этиламинной группы в кольцо. Типичным представителем этой группы является физостигмин (эзерин)[19].
Физостигмин был открыт Йобстом и Гессе в 1864 г.[20]
Изопреноидные индольные алкалоиды включают в себя как остатки триптофана или триптамина, так и изопреноидные структурные элементы, производные от диметилаллилпирофосфата (англ. Dimethylallyl pyrophosphate) и изопентенилпирофосфата (англ. Isopentenyl pyrophosphate)[1].
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды, англ. Ergot alkaloids) представляют собой класс гемитерпеноидных индольных алкалоидов, родственных лизергиновой кислоте, которая, в свою очередь, образуется в процессе многоступенчатой реакции, вовлекающей триптофан и диметилаллилпирофосфат (DMAPP).
Многие алкалоиды спорыньи представляют собой амиды лизергиновой кислоты, простейшим из которых является эргин (лизергамид). Более сложные можно подразделить на две группы[21][22]:
Эрготинин, открытый в 1875 г., и эрготоксин (1906 г.) впоследствии оказались смесями нескольких алкалоидов. В чистом виде первые алкалоиды спорыньи, эрготамин и его изомер эрготаминин, были выделены Штоллем в 1918 г.[22]
Большинство монотерпеноидных алкалоидов включают в состав остаток C9 или C10, происходящий от секологанина. В зависимости от структуры этого остатка такие алкалоиды подразделяют на три типа: тип Corynanthe, тип Iboga и тип Aspidosperma (по названиям типичных родов или видов растений, в которых содержатся такие алкалоиды). Ниже представлены углеродные скелеты монотерпеноидной части на примере алкалоидов аймалицина, катарантина и таберсонина. Кружком обозначены атомы углерода, отсутствующие в молекулах алкалоидов, включающих терпеноидный остаток C9 (в отличие от C10)[14].
Алкалоиды типа Corynanthe включают в себя скелет секологанина в неизменном виде, а алкалоиды типов Iboga и Aspidosperma — в перегруппированном виде[23]. Некоторые представители монотерпеноидных индольных алкалоидов[5][24][25]:
Существует также небольшая группа алкалоидов Аристотелии (около 30 соединений, важнейшим из которых является педункуларин), содержащих монотерпеноидную часть (C10), происходящую не от секологанина[26].
Известно более 200 димерных индольных (бисиндольных) алкалоидов, получаемых в живых организмах посредством димеризации мономерных индольных оснований. Бисиндольные алкалоиды обычно образуются в процессе следующих реакций[27]:
Помимо бисиндольных алкалоидов существуют димерные алкалоиды, образующиеся в процессе димеризации индольного мономера с алкалоидом другого типа. Примером является тубулозин, состоящий из индольного и изохинолинового структурных элементов[28].
Среди растений, богатых неизопреноидными индольными алкалоидами, можно выделить гармалу (лат. Peganum harmala), содержащую гарман, гармин и гармалин, а также физостигму ядовитую (лат. Physostigma venenosum), содержащую физостигмин[29]. Некоторые представители семейства Вьюнковые (лат. Convolvulaceae), в частности, утреннее сияние (лат. Ipomoea violacea) и Rivea corymbosa, содержат производные лизергиновой кислоты[30].
Индольные алкалоиды найдены в растениях из 39 семейств[31]. Несмотря на значительное структурное многообразие, большая часть монотерпеноидных индольных алкалоидов локализована в трёх семействах двудольных: Кутровые (лат. Apocynaceae) — 73 вида[31], в частности, роды Альстония (лат. Alstonia), Аспидосперма (лат. Aspidosperma), Раувольфия (лат. Rauvolfia) и Катарантус (лат. Catharanthus); Мареновые (лат. Rubiaceae) — 72 вида[31], в частности, род Коринанте (лат. Corynanthe), и Логаниевые (лат. Loganiaceae) — 40 видов[31], в частности, род Стрихнос (лат. Strychnos)[32][33]. Довольно богато индольными алкалоидами и семейство Бобовые (Fabaceae), в котором 63 вида содержат алкалоиды этой группы, но здесь они в основном простые по строению[31].
Среди грибов, содержащих индольные алкалоиды, можно выделить род Псилоцибе (лат. Psilocybe), представители которого содержат простые производные триптамина, а также род Спорынья (лат. Claviceps), представители которого богаты производными лизергиновой кислоты[29].
Индольные алкалоиды играют роль также и в организмах животных. В коже многих видов жаб рода Bufo обнаружено производное триптамина — буфотенин, а в коже колорадской жабы Bufo alvarius — 5-MeO-DMT[34]. Серотонин, важный нейромедиатор у млекопитающих, также может быть отнесён к простейшим индольным алкалоидам.[35]
_in_Hyderabad_W2_IMG_9005.jpg)
.jpg)
Биогенетическим предшественником всех индольных алкалоидов является аминокислота триптофан. Для большинства из них первым шагом является декарбоксилирование триптофана с образованием триптамина. Диметилтриптамин (ДМТ) образуется из триптамина посредством метилирования при участии кофермента S-аденозилметионина (SAM). Псилоцин образуется из диметилтриптамина посредством окисления и в дальнейшем фосфорилируется до псилоцибина[13].
При биосинтезе серотонина промежуточным соединением является не триптамин, а 5-гидрокситриптофан, который уже в свою очередь декарбоксилируется с образованием 5-гидрокситриптамина (серотонина)[13].
Биосинтез β-карболиновых алкалоидов происходит посредством образования основания Шиффа из триптамина и альдегида (или кетокислоты) и последующей внутримолекулярной реакции Манниха, где атом углерода C2 индольного ядра выступает в роли нуклеофила. После этого ароматичность восстанавливается с потерей протона при атоме углерода C2. Получившийся тетрагидро-β-карболиновый скелет затем последовательно окисляется до дигидро-β-карболинового и β-карболинового. При образовании простых β-карболиновых алкалоидов, таких как гармин и гармалин роль кетокислоты выполняет пировиноградная кислота. При синтезе монотерпеноидных индольных алкалоидов в качестве альдегида участвует секологанин. Пирролоиндольные алкалоиды синтезируются в живых организмах аналогичным способом[36].
Биосинтез алкалоидов спорыньи начинается с алкилирования триптофана диметилаллилпирофосфатом (англ. Dimethylallyl pyrophosphate), при этом атом углерода C4 индольного ядра играет роль нуклеофила. Образовавшийся 4-диметилаллил-L-триптофан подвергается N-метилированию. Дальнейшими ступенями биосинтеза являются ханоклавин-I и агроклавин. Последний гидроксилируется до элимоклавина, который в свою очередь окисляется до паспаловой кислоты. В процессе аллильной перегруппировки паспаловая кислота преобразуется в лизергиновую кислоту[37].
Биосинтез монотерпеноидных индольных алкалоидов начинается реакцией Манниха с участием триптамина и секологанина, в результате которой образуется стриктозидин, преобразуемый в дальнейшем в 4,21-дегидрогейсошизин. Далее биосинтез большинства алкалоидов с неперегруппированной монотерпеноидной частью (типа Corynanthe) продолжается посредством циклизации с образованием катенамина и последующего восстановления до аймалицина в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH). При биосинтезе других алкалоидов 4,21-дегидрогейсошизин сначала преобразуется в преакуамицин, алкалоид подтипа Strychnos типа Corynanthe, из которого в свою очередь образуются другие алкалоиды подтипа Strychnos, а также алкалоиды типов Iboga и Aspidosperma. Бисиндольные алкалоиды винбластин и винкристин получаются в процессе реакции, вовлекающей катарантин (алкалоид типа Iboga) и виндолин (алкалоид типа Aspidosperma)[24][38].
Многие индольные алкалоиды обладают заметной физиологической активностью. Большая часть физиологических эффектов индольных алкалоидов связана с их действием на центральную и периферическую нервные системы. Кроме того, бисиндольные алкалоиды винбластин, винкристин и фаскаплизин обладают противоопухолевым эффектом[39][40].
Благодаря структурному сходству с серотонином многие триптамины способны взаимодействовать с серотониновыми (5-HT) рецепторами[41]. Так, основной эффект классических галлюциногенов, таких как ДМТ, псилоцин и псилоцибин, связан с тем, что эти вещества являются агонистами по отношению к 5-HT2A рецепторам[42]. Галлюциногенные эффекты ибогаина также связывают с подобным действием[43]. Грамин, напротив, является антагонистом 5-HT2A-рецепторов[44].
Производные лизергиновой кислоты включают в свой состав структурные элементы как триптамина, так и фенилэтиламина, что позволяет им действовать как на 5-HT рецепторы, так и на адренорецепторы (в основном типа α) и дофаминовые рецепторы (главным образом типа D2)[45][46]. Так, эрготамин является частичным агонистом α-адренорецепторов и 5-HT2-рецепторов, благодаря чему обладает сосудосуживающим действием и стимулирует сокращения матки. Дигидроэрготамин обладает большей селективностью в отношении α-адренорецепторов и меньшим действием на серотониновые рецепторы. Эргометрин является агонистом α-адренорецепторов и 5-HT2-рецепторов и частичным агонистом D2-рецепторов[46][47]. По сравнению с другими алкалоидами спорыньи эргометрин обладает большей селективностью в отношении стимуляции матки[47]. ЛСД, синтетическое производное лизергиновой кислоты, является агонистом 5-HT2A- и 5-HT1A-рецепторов, а также, в меньшей степени, D2-рецепторов и обладает мощным галлюциногенным эффектом[48][49].
Некоторые монотерпеноидные индольные алкалоиды также взаимодействуют с адренорецепторами. Например, аймалицин (раубазин) является селективным антагонистом α1-адренорецепторов, благодаря чему обладает антигипертензивным эффектом[50][51]. Йохимбин же более селективен в отношении α2-адренорецепторов[51]. Благодаря блокированию пресинаптических α2-адренорецепторов йохимбин увеличивает выброс норадреналина, что приводит к повышению кровяного давления. Йохимбин применялся для лечения эректильной дисфункции у мужчин до появления более совершенных препаратов[52].
Некоторые алкалоиды влияют на оборот моноаминов косвенным образом. Так, гармин и гармалин являются обратимыми селективными ингибиторами моноаминоксидазы-A[53]. Резерпин опустошает запасы моноаминов в пресинаптических нейронах, уменьшая их концентрацию в синапсе, следствием чего является его антигипертензивное и антипсихотическое действия[50].
Некоторые индольные алкалоиды взаимодействуют и с другими типами рецепторов. Так, митрагинин является агонистом μ-опиоидных рецепторов[25]. Алкалоиды гармалы являются антагонистами к ГАМКА-рецепторам[54], а ибогаин — к NMDA-рецепторам[55].
Физостигмин является обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы[56].
Применения индольных алкалоидов и их синтетических аналогов связаны с их физиологической активностью.
Растения и грибы, содержащие индольные алкалоиды, имеют давнюю историю применения в народной медицине. Раувольфия змеиная, действующим веществом которой является резерпин, на протяжении более 3000 лет применялась в Индии в качестве средства от змеиных укусов и для лечения сумасшествия[57]. В средневековой Европе микстуры, содержащие рожки спорыньи, использовались для медикаментозных абортов[58].
Позднее чистые препараты индольных алкалоидов также стали использоваться в медицине. Уже упоминавшийся резерпин был вторым (после хлорпромазина) принятым к применению антипсихотиком, однако его использование для этой цели было ограничено низким терапевтическим индексом и сильно выраженными побочными эффектами. В настоящее время в качестве антипсихотика резерпин не применяется[59], но иногда используется в качестве антигипертензивного средства, чаще в комбинации с другими действующими веществами[60].
К другим препаратам, влияющим на сердечно-сосудистую систему относятся аймалин, являющийся антиаритмическим средством класса I[61], и аймалицин (раубазин), используемый в Европе в качестве антигипертензивного средства[50]. Физостигмин, ингибитор ацетилхолинэстеразы, используется для уменьшения глазного давления при глаукоме, а его синтетические аналоги применяются при болезни Альцгеймера (ривастигмин) и миастении (неостигмин, пиридостигмин, дистигмин)[62].
Алкалоиды спорыньи эргометрин (эргобазин, эргоновин) и эрготамин, а также их синтетические производные, такие как метилэргометрин применяются при маточных кровотечениях[63]. Бисиндольные алкалоиды винбластин и винкристин используются в качестве противоопухолевых средств[64].
Исследования на животных показали, что ибогаин может быть эффективен при лечении героиновой, кокаиновой и алкогольной зависимостей, а также облегчать симптомы отмены опиоидов. Это действие связывают в основном с антагонизмом ибогаина по отношению к NMDA-рецепторам. Медицинскому применению ибогаина в значительной степени препятствует его юридический статус (во многих странах он запрещён как мощный галлюциноген с опасными последствиями передозировки), однако в Европе и США существуют «подпольные» сети, предоставляющие медицинские услуги наркоманам[65][66].
Природные источники некоторых индольных алкалоидов с древних времён используются в качестве галлюциногенов. К ним относятся, в частности, галлюциногенные грибы рода Псилоцибе, употреблявшиеся ещё ацтеками[67]. Другим давно применяемым галлюциногеном является аяуаска — южноамериканский психотропный чай, приготовляемый из растений Psychotria viridis и Banisteriopsis caapi. Первое из них богато диметилтриптамином (ДМТ), являющимся галлюциногеном, а второе содержит большое количество β-карболиновых алкалоидов (гармин, гармалин, тетрагидрогармин) — ингибиторов моноаминоксидазы. Считается, что основное действие β-карболинов в аяуаске сводится к предотвращению метаболизации ДМТ в пищеварительном тракте и печени, благодаря чему он получает возможность преодолеть гематоэнцефалический барьер. Прямое действие β-карболинов на центральную нервную систему минимально[68]. Яд жаб Bufo Alvarius, содержащий 5-MeO-DMT, также используется с целью испытания галлюцинаций[69].
Из полусинтетических триптаминов широко применяется диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) — сильный галлюциноген, эффективный в дозах 30—40 мкг при пероральном употреблении[70].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
