Фаскаплизин

Фаскаплизин (хлорид фаскаплизина) — природное органическое соединение, бисиндольный алкалоид, родоначальник фаскаплизиновых алкалоидов, впервые выделенный в 1988 году из губки рода Fascaplysinopsis в лаборатории Джона Кларди^[англ.]. Изначально фаскаплизином называлась соль с хлорид-анионом, однако в настоящее время название используется как для обозначения катиона, так и соли. Хлорид фаскаплизина образует красные кристаллы, разлагающиеся при температуре выше 232 °С➤.

Фаскаплизин
Общие
Систематическое наименование	12H-​пиридо[1,2-​a:3,4-​b']дииндол
Хим. формула	C18H11N2O+Cl-
Физические свойства
Состояние	кристаллы кроваво-красного или кирпично-красного цвета
Молярная масса	306,7 г/моль
Термические свойства
Температура
• разложения	232-235[1] °C
Химические свойства
Растворимость
• в воде	менее 2 мг/мл
• в ДМСО	20 мг/мл
Классификация
Рег. номер CAS	114719-57-2
PubChem	73293
SMILES	C1=CC=C2C(=C1)C3=C(N2)C4=[N+](C=C3)C5=CC=CC=C5C4=O
InChI	1S/C18H10N2O/c21-18-13-6-2-4-8-15(13)20-10-9-12-11-5-1-3-7-14(11)19-16(12)17(18)20/h1-10H/p+1 WYQIPCUPNMRAKP-UHFFFAOYSA-O
ChEBI	93765
ChemSpider	66033
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Медиафайлы на Викискладе

Обладает широкой биологической активностью, в том числе проявляет анти-ангиогенезную, противоопухолевую и противомикробную активность, является специфическим ингибитором циклин-зависимой киназы CDK-4 и и интеркалятором ДНК➤.

Биохимическим предшественником считается триптофан➤.

Нахождение в природе

В природе встречается в губках рода Fascaplysinopsis, Hyrtios, Thorectandra и оболочниках рода Didemnum^[2].

Предполагается, что в морских организмах фаскаплизин синтезируется из двух молекул триптофана^[3][4].

Полный синтез

Известно более 10 полных синтезов фаскаплизина^[2]. Первый был осуществлён в 1990 году в семь стадий из индола с суммарным выходом в 65 %^[5]. Ключевой полупродукт — дииндол — был получен в три стадии, а затем циклизован и окислен до фаскаплизина^[2].

Физико-химические свойства

Фаскаплизин образует кристаллы кроваво-красного^[1] или кирпично-красного цвета^[6] с температурой плавления 232—235 °С^[1]. Растворимость в воде менее 2 мг/мл^[6], в ДМСО — 20 мг/мл^[1]. Вступает в реакции электрофильного замещения с галогенами и концентрированной серной кислотой по девятому положению. Не образует продукты нитрования при взаимодействии со смесью конценрированных азотной и серной кислот, а также не образует продуктов алкилирования и ацилирования по Фриделю — Крафтсу в классических условиях^[7]. Обладает кислотными свойствами, при взаимодействии с основаниями теряет протон образуя незаряженную структуру^[8]:

При обработке основаниями в метаноле или водном аммиаке образует структуру, соответствующую алкалоиду ретикулатину^[8]:

При обработке метилатом натрия в метаноле образует смесь продуктов, содержащих три метоксильные группы^[8]:

При обработке гидрохлоридом гидроксиламина в пиридине, а затем соляной кислотой в метаноле образуется оксим^[8]:

При обработке реактивами Гриньяра и алкиллитиевыми реагентами образуются третичные спирты^[8]:

При взаимодействии с хлором в уксусной кислоте при 70 °С образуется 9-хлорфаскаплизин^[7]:

При взаимодействии с NBS в уксусной кислоте при 65 °С образуется 9-бромфаскаплизин^[7]:

При сульфировании концентрированной серной кислотой образуется цвиттер-ион 9-сульфофаскаплизина^[7]:

Биологическая активность

Фаскаплизин является селективным ингибитором циклин-зависимой киназы CDK-4, а также блокирует рост раковых клеток в фале G0/G1 клеточного цикла. При этом активность против других киназ гораздо хуже^[2]. Также он проявляет противораковую активность против линии клеток колоректального рака HCT-116, Colo-205 и HCC-2998, клеточных линий меланомы MALME-3M, Mel-5 и M-14, глиобластомы SF-295 и U251, рака яичника OVCAR-3, рака почек RXF-393. Активность не наблюдалась против клеточных линий рака молочной железы HS-578T и BT-549^[2].

Фаскаплизин проявляет анти-ангиогенезную активность посредством блокировки факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), прямой остановки клеточного цикла и апоптоза на эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC). Кроме того, ингибирует рост клеток линии S180, возможно посредством анти-ангиогенеза, апоптоза или механизмом остановки клеточного цикла^[2].

Фаскаплизин проявляет интеркалирующую активность в ДНК сопоставимую с другими типичными интеркаляторами. Предполагается, что связывание происходит за счёт двух водородных связей с Val-96^[2].

Показывает противомикробное действие против Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Saccharomyces cerevisae^[2].

Природные аналоги фаскаплизина

Основная статья: Фаскаплизиновые алкалоиды

В природе встречается более десяти различных соединений, которых относят к фаскаплизиновым алкалоидам^[2].

Название	Структурная формула	Природный источник
Фаскаплизин		Fascaplysinopsis reticulata, Hyrtios erecta, Thorectandra sp., Didemnum sp.
3-Бромфаскаплизин		Didemnum sp.
10-Бромфаскаплизин		Fascaplysinopsis reticulata
3,10-Дибромфаскаплизин		Fascaplysinopsis reticulata
Гомофаскаплизин A		Fascaplysinopsis reticulata, Hyrtios erecta
Гомофаскаплизат A		Fascaplysinopsis reticulata, Didemnum sp.
3-Бромгомофаскаплизин A		Didemnum sp.
Торектандрамин		Thorectandra sp.
Гомофаскаплизин B		Fascaplysinopsis reticulata
Гомофаскаплизин B-1		Didemnum sp.
3-Бромгомофаскаплизин B		Didemnum sp.
3-Бромгомофаскаплизин B-1		Didemnum sp.
Гомофаскаплизин C		Fascaplysinopsis reticulata
3-Бромгомофаскаплизин C		Didemnum sp.