Loading AI tools
choroba nowotworowa Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, guzy stromalne, GIST (skrótowiec od ang. gastrointestinal stromal tumors) – nowotwory tkanek miękkich wywodzące się z prekursorów komórek Cajala o charakterystycznej morfologii i typowo wykazujących ekspresję CD117[1][2][3]. Nowotwory stromalne stanowią spektrum zmian o różnej histopatologii, stopniu złośliwości i rokowaniu[4]. Reprezentują około 5% mięsaków u ludzi[4].
 Endoskopowy obraz GIST dna żołądka (widziany w retrofleksji) |
Choroba często przebiega bezobjawowo i jest rozpoznawana przypadkowo podczas wykonywania badań endoskopowych czy obrazowych z innego powodu niż podejrzenie choroby nowotworowej. Najczęstszym objawem choroby jest krwawienie z przewodu pokarmowego, które prezentuje się jako smoliste stolce, wymioty fusowate czy niedokrwistość z niedoboru żelaza. Nowotwór może być przyczyną bólów brzucha, nudności, wymiotów, powodować uczucie pełności i wczesnej sytości oraz utraty masy ciała[5].
Podejrzenie choroby jest stawiane na podstawie badań obrazowych lub endoskopowych[4]. Ostateczne rozpoznanie nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego jest ustalane na podstawie badania histopatologicznego podczas badania mikroskopowego materiału uzyskanego podczas badania endoskopowego z wykonaniem biopsji cienkoigłowej, zwykle pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS)[6]. W leczeniu choroby bez przerzutów podstawową metodą jest radykalna onkologicznie operacja polegająca na resekcji guza w granicach zdrowych tkanek[7]. W leczeniu choroby z przerzutami (uogólnionej), nieoperacyjnej i nawrotowej konieczne jest leczenie ogólnoustrojowe i podaje się inhibitory kinazy tyrozynowej, wśród których lekiem pierwszego rzutu jest imatynib[8].
Guzy stromalne są najczęstszymi nowotworami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego[9][10]. Stanowią około 5% mięsaków u ludzi[4]. Dane epidemiologiczne oceniające częstość występowania nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego są bardzo zróżnicowane. Większość badań epidemiologicznych szacuje zapadalność na 10–15 przypadków na milion[9][5]. Zwykle nowotwór rozpoznaje się po 60. roku życia[11][9][12], tylko wyjątkowo występuje przed 30. rokiem życia[13], choć bywa rozpoznawany również u dzieci[11][9][12]. Bardzo małe guzy stromalne wielkości poniżej 1 cm są stosunkowo częstym zjawiskiem. Donoszono, że w badaniach sekcyjnych osób po 50. roku życia kilkumilimetrowe GIST były znajdowane u 22% badanych[11][13][14]. Sugeruje to, że większość takich zmian nie ulega progresji do istotnych klinicznie zmian[11][13]. Nowotwór występuje ze zbliżoną częstością zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, choć u dzieci przeważającą liczbę przypadków rozpoznaje się u płci żeńskiej[11][9].
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego najczęściej lokalizują się w żołądku (60%), jelicie czczym i krętym (30%), dwunastnicy (5%), rzadko w jelicie grubym (poniżej 5%), a jeszcze rzadziej w przełyku, wyrostku robaczkowym i pęcherzyku żółciowym[11]. W niewielkiej liczbie przypadków guzy stromalne są rozpoznawane poza przewodem pokarmowym w otrzewnej, przestrzeni zaotrzewnowej i kroczu, są one określane jako EGIST (ang. extragastrointestinal GISTs)[11]. Większość przypadków nowotworów podścieliskowych jest rozpoznawana jako choroba zlokalizowana bez przerzutów, jednakże w 10–20% przypadków GIST już w momencie rozpoznania stwierdza się obecność przerzutów odległych[15].
Obraz kliniczny jest niecharakterystyczny i prezentowane objawy zależą od lokalizacji zmian[10]. W 20% przypadków choroba jest całkowicie bezobjawowa i jest przypadkowo rozpoznawana w badaniach endoskopowych lub obrazowych, a w 10% przypadków stwierdza się ją w badaniu sekcyjnym[5]. Objawy choroby wynikają z owrzodzenia pokrywającej guz błony śluzowej albo są następstwem wielkości i masy guza[11].
Krwawienie z przewodu pokarmowego jest najczęstszym objawem choroby, który pojawia się u blisko połowy chorych[12]. Krwawienie zwykle przyjmuje charakter przewlekły i prezentuje się jako smoliste stolce, wymioty fusowate czy niedokrwistość z niedoboru żelaza. Rzadziej pojawia się krwawienie do jamy otrzewnej[5]. GIST może być przyczyną bólów brzucha, nudności, wymiotów, powodować uczucie pełności i wczesnej sytości oraz utratę masy ciała[5][12]. Guz może być powodem niedrożności przewodu pokarmowego i perforacji przewodu pokarmowego. Jednak ze względu na lokalizację podśluzówkową i tendencję do wzrostu poza światło przewodu pokarmowego niedrożność jest stosunkowo rzadkim objawem[12][16][17].
Guzy zlokalizowane w przełyku powodują zaburzenia połykania (dysfagia), ból w klatce piersiowej, ból podczas połykania, wymioty krwawe i spadek masy ciała. Guzy rosnące w żołądku powodują ból brzucha, objawy dyspeptyczne, nudności, wymioty, utratę apetytu i masy ciała[10]. W przypadku lokalizacji guza w pobliżu wpustu żołądka pojawiają się zaburzenia połykania, z kolei w pobliżu odźwiernika może dojść do jego niedrożności. W przypadku zablokowania dróg żółciowych przez guz występujący w dwunastnicy może pojawić się żółtaczka oraz zapalenie dróg żółciowych[12]. W badaniu palpacyjnym może być wyczuwalny guz w jamie brzusznej[12]. Z kolei guzy zlokalizowane w jelicie grubym są przyczyną zaburzeń wypróżnień i hematochezji[10].
Guzom stromalnym może towarzyszyć zespół paranowotworowy związany z produkcją IGF-II objawiający się hipoglikemią[10][18].
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są guzami podśluzówkowymi[12]. Guz może szerzyć się w kierunku światła przewodu pokarmowego i powodować owrzodzenie pokrywającej go błony śluzowej i krwawienie. W wyniku penetracji błony surowiczej może dojść do inwazji sąsiednich struktur anatomicznych[12]. W konsekwencji wzrostu masy i objętości guza może dochodzić do ucisku lub przemieszczenia sąsiednich struktur anatomicznych[19]. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego szerzą się drogą krwionośną i naczyń limfatycznych[10]. Nie obserwuje się przerzutów do węzłów chłonnych[10][11]. Przerzuty typowo pojawiają się w obrębie jamy brzusznej, najczęściej w wątrobie lub jako rozsiew do jamy otrzewnej w postaci licznych drobnych zmian[11]. Wątroba stanowi lokalizację ponad połowy przerzutów, przerzuty do wątroby zwykle są liczne i o dużej średnicy. Mogą występować jako izolowana lokalizacja zmian wtórnych (20% przypadków) lub współwystępować ze zmianami śródotrzewnowymi (30% przypadków). Izolowany rozsiew do otrzewnej jest stwierdzany w 30% przypadków choroby uogólnionej[10]. Rzadko rozpoznaje się przerzuty poza jamą brzuszną w płucach, skórze, tkance podskórnej, kościach i mózgu[11]. Rzadko obserwuje się bardzo późne nawroty choroby, które mogą wystąpić nawet po 20 latach od leczenia[15][20].
_(5924349274).jpg)
.jpg)
Makroskopowo nowotwór stanowi dobrze odgraniczony guz koloru białego do szarego, często otoczony pseudotorebką[5]. Mogą być widoczne obszary martwicy i krwotoków[21][5]. Typowo nowotwory podścieliskowe rosną jako pojedynczy guz, w rzadkich przypadkach nowotwór może być zmianą wieloogniskową[21]. W momencie rozpoznania wielkość guza waha się od kilku milimetrów do nawet 20 cm[21]. Nowotwór zwykle rośnie śródściennie, tworzy masę przymocowaną do ściany żołądka czy jelita, która wpuklając się do jamy brzusznej, może przemieszczać sąsiednie struktury[5]. Około 20–30% guzów stromalnych wykazuje złośliwy przebieg[12].
Mikroskopowo guz jest zlokalizowany w ścianie przewodu pokarmowego w obrębie mięśniówki właściwej (błona mięśniowa)[21]. Może szerzyć się w kierunku błony śluzowej i przekraczać blaszkę mięśniową błony śluzowej lub wzrastać w kierunku błony surowiczej (surowicówki)[22]. Utkanie może być od skąpokomórkowego do bogatokomórkowego[23], przy czym zwykle jest bogatokomórkowe[22]. Nowotwory stromalne charakteryzują się niskim pleomorfizmem i niewielką aktywnością mitotyczną, figury mitotyczne są rzadkie i dotyczą jedynie guzów o wysokiej złośliwości i odróżnicowanych[23]. Utkanie nowotworu budują komórki wrzecionowate przeważające w 70% przypadków GIST i komórki nabłonkowate (epitelioidne) przeważające w 20% przypadków GIST. W około 10% guzów stwierdza się utkanie mieszane[23].
Komórki wrzecionowate cechują się bladą cytoplazmą i wydłużonym jądrem komórkowym z ostro zakończonymi brzegami. Komórki są stosunkowo jednolite, ułożone w pęczki i arkusze, czasem tworzą struktury wirowate[23][22]. Zrąb jest ubogi[12].
Komórki nabłonkowate przyjmują kształt okrągły, o eozynofilnej lub jasnej cytoplazmie z okrągłym lub owalnym jądrem. Komórki są ułożone w struktury gniazdowate lub pasmowato[23][22][12].
Liczne badania przemawiają za pochodzeniem nowotworu z prekursorów komórek Cajala pełniących funkcję rozrusznikową stymulującą komórki mięśniówki przewodu pokarmowego do skurczu. Mysie komórki Cajala z uzyskaną metodami inżynierii genetycznej ekspresją ludzkiego zmutowanego KIT rozwijają hiperplazję komórek Cajala ściany żołądka i jelit oraz nowotwory przypominające GIST[24][25][26]. Za wspólnym pochodzeniem przemawia ekspresja podobnych zestawów genów. Ponadto pochodzenie z prekursorów komórek Cajala pozwala wytłumaczyć ścisłą korelację pomiędzy konkretnymi mutacjami genu KIT czy PDGFRA a lokalizacją anatomiczną nowotworu[26].
W 95% przypadków GIST w badaniu immunohistochemicznym rozpoznaje się ekspresję markera CD117 będącego receptorem kinazy tyrozynowej KIT, a w badaniach genetycznych w 70–80% guzów stwierdza się mutację genu KIT[26]. KIT w warunkach fizjologicznych jest aktywowany przez czynnik komórek macierzystych (CSF) i odpowiada za regulację proliferacji, apoptozy, chemotaksji i adhezji, stanowi krytyczny czynnik niezbędny do rozwoju i przeżycia macierzystych komórek hematopoetycznych, komórek tucznych, melanocytów i komórek Cajala[27].
Mutacje mogą obejmować region regulacyjny lub centrum kataliczne[28]. W ich wyniku dochodzi do konstytutywnej (stałej) aktywacji kinazy niezależnej od ligandu[26]. W efekcie dochodzi do aktywacji innych szlaków sygnałowych, w tym szlaku MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR i JAK/STAT[26][29]. Prowadzi to do zaburzenia regulacji proliferacji, zwiększenia oporności na apoptozę oraz zaburzenia adhezji[28][29][27]. Mutacja zachodzi we wczesnym etapie inicjacji nowotworzenia GIST[28].
W około 5% przypadków nie stwierdza się ekspresji CD117 (KIT), ale wówczas najczęściej rozpoznaje się mutację PDGFRA[30]. Mutacje KIT oraz PDGFRA są mutacjami wzajemnie się wykluczającymi i stwierdza się wyłącznie jeden typ mutacji KIT albo PDGFRA zarówno w guzie pierwotnym, jak i przerzutach i zmianach nawrotowych[27][31]. PDGFR jest fizjologicznie aktywowany przez płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGR), receptor jest obecny na komórkach prekursorowych erytropoezy, leukopoezy i trombopoezy, ale także na komórkach glejowych, komórkach śródbłonka, fibroblastach i osteoblastach[27]. PDGFR, podobnie jak KIT, jest receptorem kinazy tyrozynowej[32]. Mutacje również prowadzą do konstytutywnej aktywności kinazy tyrozynowej niezależnej od PDGF i prowadzą do aktywacji tych samych szlaków sygnałowych co mutacja KIT[26]. Z drugiej strony pomiędzy guzami z mutacją PDGFR i KIT zanotowano różnice w ekspresji niektórych genów[26][33][34].
W 10–15% GIST nie stwierdza się mutacji KIT ani PDGFRA[32][26]. Morfologicznie GIST bez mutacji KIT ani PDGFRA są nie do odróżnienia od tych z powyższymi mutacjami, ponadto w większości z nich obserwuje się wysoki poziom ekspresji KIT[26]. W części przypadków rozpoznaje się mutacje BRAF, HRAS oraz NRAS. Zarówno białka RAF i RAS stanowią element szlaku MAPK i ostatecznie dochodzi do stymulacji proliferacji niezależnie od KIT[26].
W znacznym odsetku przypadków GIST bez mutacji KIT i PDGFRA rozpoznaje się niedobór enzymu należącego do cyklu Krebsa – dehydrogenazy bursztynianowej (SDH)[35]. Większość mutacji SDH jest germinalna, choć możliwe są mutacje somatyczne genu tego enzymu[32]. Obecność mutacji SDH wyklucza mutację KIT, PDGFRA lub BRAF[32]. Niedobór dehydrogenazy bursztynianowej prowadzi do akumulacji bursztynianu i zaburzenia regulacji HIF1, który z kolei aktywuje ekspresję VEGF, IGF2 oraz ich receptorów[36]. Ostatecznie niedobór SDH powoduje powstanie pętli autokrynnej z udziałem IGF i jego receptorów[36][26]. Aktywacja receptora IGF również prowadzi do aktywacji szlaków MAPK/ERK i PI3K/AKT/mTOR, zwiększając potencjał proliferacyjny komórek i ich zdolność do przeżycia[36][26].
W ponad połowie przypadków GIST rozpoznaje się monosomię chromosomu 14 lub delecję 14q[37][38][39][26]. Prawdopodobnie kluczowa jest utrata regionu 14q11.2 obejmującego geny PARP2, APEX1 i NDRG2 oraz regionu 14q32 zawierającego gen SIVA[40][26]. Utrata długiego ramienia chromosomu 22 jest stwierdzana w blisko połowie GIST[40][26]. Często dochodzi do utraty 1p, 9p, 11p i 17p[26]. W obrębie 9p znajduje się gen CDKN2A kodujący dwa supresory p14 i p16[35]. Zyskanie dodatkowej kopii 8q (zawierający MYC), 3q (zawierający SMARCA3) i 17q wiąże się z większym prawdopodobieństwem rozwinięcia przerzutów[26].
Podejrzenie choroby nowotworowej jest stawiane na podstawie obrazu klinicznego, badań endoskopowych i obrazowych[4]. Małe zmiany często są wykrywane przypadkowo podczas badań z innych przyczyn niż podejrzenie choroby nowotworowej[12][41]. Z badań obrazowych największe znaczenie ma tomografia komputerowa, która umożliwia zobrazowanie zmiany oraz ocenę zaawansowania choroby[42]. W ocenie charakteru zmiany i zaawansowania pomocna jest ultrasonografia endoskopowa (EUS)[12]. Materiał do badania histopatologicznego jest uzyskiwany podczas badania endoskopowego z biopsją cienkoigłową pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej[6]. Alternatywą jest przezskórna biopsja gruboigłowa lub biopsja otwarta podczas laparatomii[43][6]. Ostateczne rozpoznanie jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego na podstawie oceny mikroskopowej materiału uzyskanego drogą biopsji[6]. W badaniu immunohistochemicznym stwierdza się ekspresję CD117, a w badaniach genetycznych rozpoznaje się mutację KIT lub PDGFRA[2].
Typowo małe zmiany są przypadkowo rozpoznawane podczas badania endoskopowego lub badań obrazowych wykonywanych z innych przyczyn niż podejrzenie choroby nowotworowej[12]. W badaniach endoskopowych, takich jak gastroskopia czy rzadziej kolonoskopia, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są widoczne jako zmiany podśluzówkowe, owalnego kształtu w różnym stopniu wpuklające się do przewodu pokarmowego. Błona śluzowa pokrywająca guz może być prawidłowa lub też posiadać zagłębienie lub owrzodzenie[10]. Jednak z powodu tendencji do wzrostu egofitycznego poza światło przewodu pokarmowego guzy stromalne mogą nie być widoczne podczas badania endoskopowego lub tylko pośrednio ujawniać swoją obecność poprzez zewnętrzne modelowanie ściany narządu[44].
Ultrasonografia endoskopowa (EUS) jest wykorzystywana do oceny miejscowej guza, a podczas biopsji cienkoigłowej pod jej kontrolą pomaga uzyskać reprezentatywny materiał tkankowy[5]. Badanie pomaga określić wielkość guza, jego granice oraz pochodzenie z głębszej warstwy ściany przewodu pokarmowego[12]. Typowo guzy uwidaczniają się jako hipoechogenne zmiany w obrębie mięśniówki właściwej (błona mięśniowa)[45][46][10]. Większe zmiany mogą cechować się nieregularną granicą, obecnością echogennych ognisk oraz torbielowatych przestrzeni[45]. Jednak nie zawsze jest możliwe odróżnienie podczas ultrasonografii endoskopowej GIST od innych guzów mezenchymalnych[10].
Tomografia komputerowa (TK) pełni rolę w rozpoznaniu choroby, ocenie jej zaawansowania oraz planowaniu postępowania chirurgicznego[47][2][5][44]. W tomografii komputerowej GIST jest obrazowany jako dobrze odgraniczona zmiana poza światłem przewodu pokarmowego[2]. Gęstość zmian jest różna, zmiana może ulegać niejednolitemu wzmocnieniu kontrastowemu[5], co jest szczególnie zaznaczone przy większych guzach z obecną martwicą i obszarami krwotocznymi[2]. Typowo obraz jednorodnego wzmocnienia kontrastowego przemawia za łagodnym charakterem zmiany[10]. Tomografia komputerowa jest przydatna w rozpoznawaniu przerzutów odległych, szczególnie do wątroby[2]. Rezonans magnetyczny (RM) jest przydatny w ocenie zmian zlokalizowanych w miednicy oraz oceny rozsiewu do otrzewnej[2].
W USG nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są obrazowane jako hipoechogenne zmiany, które przy odpowiedniej wielkości mogą uciskać sąsiednie struktury anatomiczne[2]. Obecność zmiany w obrębie ściany przewodu pokarmowego znacząco utrudnia jej zobrazowanie, ponadto często występuje znaczna trudność w określeniu lokalizacji zmiany[44].
Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) jest przydatna w rozpoznawaniu niewielkich przerzutów oraz pomaga zróżnicować aktywny metabolicznie guz od blizny lub innych zmian łagodnych[5][7].
Konwencjonalna biopsja za pomocą kleszczyków wykonywana podczas badania endoskopowego ma ograniczone zastosowanie w związku z głębszą lokalizacją guza pod błoną śluzową i ograniczonym zasięgiem kleszczyków oraz zwiększonym ryzykiem perforacji podczas wykonywania biopsji[12][10].
Biopsja cienkoigłowa pod kontrolą endoskopowej ultrasonografii jest metodą z wyboru w uzyskiwaniu materiału tkankowego do badania histopatologicznego[2][5]. Technika biopsji cienkoigłowej pod kontrolą EUS nie zawsze umożliwia dostarczenie odpowiedniej ilości materiału tkankowego i nie zawsze umożliwia ostateczne rozpoznanie histopatologiczne, a szczególnie różnicowanie pomiędzy zmianami prawdopodobnie łagodnymi a złośliwymi[2][10]. Czułość metody jest oceniana na 78%[48].
Biopsja podczas badania endoskopowego jest korzystniejsza od biopsji przezskórnej, która wiąże się z większym ryzykiem istotnego krwawienia oraz ryzykiem rozsiewu nowotworu[6]. Przezskórna biopsja może być przydatna w celu potwierdzenia obecności przerzutów choroby[6].
Nie ma konieczności uzyskania rozpoznania cytologicznego czy histopatologicznego przed leczeniem chirurgicznym choroby operacyjnej[2]. Jednak uzyskanie rozpoznania histopatologicznego jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia choroby lokalnie zaawansowanej lub z przerzutami[2][6].
Rozpoznanie nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego podczas badania mikroskopowego[6][12]. Standardowo wykorzystuje się techniki immunohistochemii, która pozwala potwierdzić rozpoznanie GIST oraz wykluczyć rozpoznania innych nowotworów o podobnej morfologii[10]. Typowo w immunohistochemii stwierdza się ekspresję CD117, a w badaniach genetycznych stwierdza się mutację KIT lub PDGFRA[2]. Badanie histopatologiczne umożliwia ustalenie czynników ryzyka nawrotu GIST[22]. Raport histopatologiczny zawiera opis lokalizacji guza, jego wielkość, ocenę reakcji dla CD117 i CD34 (ewentualnie także DOG-1, SMA, desmina, S-100, Caldesmon H), liczbę figur mitotycznych, ocenę zaawansowania według klasyfikacji TNM oraz ocenę ryzyka nawrotu (stopnia agresywności) według konsensusu AFIP-NCCN-AJCC[22].
_C-KIT.jpg)
Diagnostyka immunohistochemiczna jest przydatna w różnicowaniu GIST z nerwiakiem osłonkowym, nowotworami tkanki mięśniowej gładkiej i rakami sarkomatoidalnymi[49]. Rutynowo w diagnostyce różnicowej wykorzystuje się panel dla KIT (CD117), DOG1, S-100 i desminy[31]. Potwierdzenie reakcji dla CD117 ma znaczenie diagnostyczne, ponieważ pozwala odróżnić inne nowotwory przypominające nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, w tym nerwiak osłonkowy i mięśniak gładkokomórkowy, a także znaczenie kliniczne przy kwalifikacji do leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych[30].
W 95% przypadków GIST stwierdza się rozlaną reakcję dla CD117 (KIT)[50][51][30]. W około 5% przypadków nie stwierdza się ekspresji CD117 (KIT), a wówczas zwykle stwierdza się mutację PDGFRA[30].
DOG1 jest wysoce swoistym i czułym markerem GIST[52][53][54][55]. Często dodatnia reakcja dla DOG1 jest stwierdzana w guzach KIT-negatywnych, co znajduje zastosowanie w diagnostyce immunohistochemicznej tych guzów[56]. Reakcja CD34 jest pozytywna dla około 70% GIST, jednak marker nie jest już stosowany w diagnostyce różnicowej[56]. W GIST okazjonalnie rozpoznaje się dodatnią reakcję dla S-100 (5%), desminy (2%) i cytokeratyn (2%)[49].
Diagnostyka genetyczna z oznaczaniem obecności mutacji KIT i PDGFRA jest wykorzystywana w diagnostyce GIST[6]. W 95% przypadków nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego wykazują ekspresję CD117 (KIT). W około 80% stwierdza się mutację aktywującą genu KIT kodującego receptor kinazy tyrozynowej, którego stała aktywność jest krytycznym i niezbędnym elementem karcynogenezy tego guza[6][32]. W blisko 70% mutacja jest stwierdzana w eksonie 11, w 10% w eksonie 9 i około 1% w eksonie 13 i 17[32]. W 5–10% przypadków tych guzów stwierdza się mutację genu PDGFRA kodującego receptor kinazy tyrozynowej[6]. W badaniu immunohistochemicznym przypadki mutacji genu PDGFRA wykazują ujemną lub słabą reakcję dla KIT[32]. Mutacje KIT i PDGFRA są mutacjami wzajemnie wykluczającymi[32]. Z kolei w 10–15% GIST nie stwierdza się mutacji KIT ani PDGFRA (wild-type GIST, WT-GIST)[6][32]. Brak mutacji KIT czy PDGFRA nie wyklucza rozpoznania GIST[5]. W wielu przypadkach GIST bez mutacji KIT ani PDGFRA stwierdza się mutację genu SDH[6]. W około 3% GIST stwierdza się mutację BRAF, podobnie jak w czerniaku czy raku rdzeniastym tarczycy w kodonie V600E[32]. W badaniu immunohistochemicznym przypadki mutacji BRAF również dają pozytywną reakcję dla KIT[32].
Około 20–30% guzów stromalnych wykazuje złośliwy przebieg[12]. Z drugiej strony na podstawie badania histopatologicznego trudno przewidzieć kliniczny przebieg tego nowotworu[41]. Najpewniejszym wskaźnikiem wskazujący na złośliwy charakter GIST jest obecność przerzutów odległych[41]. Kluczowymi czynnikami przemawiającymi za złośliwością guza jest lokalizacja zmiany, wielkość i indeks mitotyczny[57]. Istotne rokowniczo jest pęknięcie torebki guza podczas zabiegu operacyjnego[57].
Na podstawie powyższych czynników ryzyka powstało kilka klasyfikacji prognostycznych, z których największe znaczenie ma NIH, AFIP i Joensuu. W klasyfikacji AFIP lokalizacja zmiany jest klasyfikowana według umiejscowienia zmiany w żołądku, dwunastnicy, jelicie czczym/krętym oraz odbytnicy. Zmiany położone poza wymienionymi lokalizacjami są klasyfikowane jak zmiany w jelicie czczym i krętym. Wielkość zmiany podzielono pomiędzy kategoriami poniżej 2 cm, 2–5 cm, 5–10 cm i powyżej 10 cm. Wartość indeksu mitotycznego podzielono na dwie kategorie: poniżej i powyżej 5 mitoz w 50 polach widzenia[57]. Określenie ryzyka nawrotu ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ jest używane w kwalifikacji do leczenia uzupełniającego po radykalnym zabiegu uzupełniającym[57].
Wielkość zmiany powyżej 10 cm z wysokim indeksem mitotycznym powyżej 5 w 50 HPF przemawia raczej za charakterem złośliwym. Z kolei zmiany poniżej 2 cm z niskim indeksem mitotycznym poniżej 5 w 50 HPF raczej będą przyjmować łagodny przebieg (nie stosuje się pojęcia łagodny GIST[58])[41].
| Cechy nowotworu | Ryzyko nawrotu | ||||
| Indeks mitotyczny | Wielkość guza | Żołądek | Dwunastnica | Jelito czcze i kręte | Odbytnica |
| ≤50 w 50 HPF | ≤2 cm | brak (0%) | brak (0%) | brak (0%) | brak (0%) |
| >2 cm–≤5 cm | bardzo niskie (1,9%) | niskie (8,3%) | niskie (4,3%) | niskie (8,5%) | |
| >5 cm–≤10 cm | niskie (3,6%) | brak danych | pośrednie (24%) | brak danych | |
| >10 cm | wysokie (10%) | wysokie (34%) | wysokie (52%) | wysokie (57%) | |
| >50 w 50 HPF | ≤2 cm | brak (0%) | brak danych | wysokie | pośrednie (24%) |
| >2 cm–≤5 cm | pośrednie (16%) | wysokie (50%) | wysokie (73%) | wysokie (52%) | |
| >5 cm–≤10 cm | wysokie (55%) | brak danych | wysokie (85%) | brak danych | |
| >10 cm | wysokie (86%) | wysokie (86%) | wysokie (90%) | wysokie (71%) | |
| Guz pierwotny – cecha T | |
| Tx | nie można ocenić guza pierwotnego |
| T0 | nie stwierdza się guza pierwotnego |
| T1 | guz mniejszy lub równy 2 cm |
| T2 | guz większy niż 2 cm i mniejszy niż 5 cm |
| T3 | guz większy niż 5 cm i mniejszy niż 10 cm |
| T4 | guz większy niż 10 cm |
| Zajęcie okolicznych węzłów chłonnych – cecha N | |
| N0 | nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych |
| N1 | przerzuty obecne w węzłach chłonnych |
| Przerzuty odległe – cecha M | |
| M0 | nie stwierdza się przerzutów odległych |
| M1 | obecne przerzuty odległe |
| Stopień zaawansowania | Cecha T | Cecha N | Cecha M | Indeks mitotyczny |
| IA | T1 | N0 | M0 | Niski |
| T2 | N0 | M0 | Niski | |
| IB | T3 | N0 | M0 | Niski |
| II | T1 | N0 | M0 | Wysoki |
| T2 | N0 | M0 | Wysoki | |
| T4 | N0 | M0 | Niski | |
| IIIA | T3 | N0 | M0 | Wysoki |
| IIIB | T4 | N0 | M0 | Wysoki |
| IV | każde T | N1 | M0 | każdy |
| każde T | każde N | M1 | każdy |
| Stopień zaawansowania | Cecha T | Cecha N | Cecha M | Indeks mitotyczny |
| I | T1 | N0 | M0 | Niski |
| T2 | N0 | M0 | Niski | |
| II | T3 | N0 | M0 | Niski |
| IIIA | T1 | N0 | M0 | Wysoki |
| T4 | N0 | M0 | Niski | |
| IIIB | T2 | N0 | M0 | Wysoki |
| T3 | N0 | M0 | Wysoki | |
| T4 | N0 | M0 | Wysoki | |
| IV | każde T | N1 | M0 | każdy |
| każde T | każde N | M1 | każdy |
W leczeniu choroby bez przerzutów podstawową metodą jest postępowanie chirurgiczne polegające na resekcji guza w granicach zdrowych tkanek[7]. Zwykle wykonuje się zabiegi zachowujące narząd, unikając rozległych, okaleczających operacji[7]. U chorych o wysokim ryzyku nawrotu po radykalnej operacji stosuje się leczenie uzupełniające[63], a część chorych wymaga leczenia przedoperacyjnego, które pomaga zmniejszyć masę guza i konieczny zakres operacji[64]. U około połowy chorych pomimo leczenia operacyjnego obserwuje się nawroty w postaci rozsiewu do wątroby czy jamy otrzewnej[5]. W leczeniu ogólnoustrojowym podaje się inhibitory kinazy tyrozynowej, wśród których lekiem pierwszego rzutu jest imatynib. Lek wykorzystuje się zarówno w leczeniu adiuwantowym i neoadiuwantowym, jak i w chorobie zaawansowanej z przerzutami, chorobie nieoperacyjnej oraz nawrotach choroby. U większości leczonych imatynib prowadzi do obiektywnych odpowiedzi i długotrwałych korzyści klinicznych[8]. U 10–15% chorych obserwuje się pierwotną oporność na imatynib lub jego nietolerancję[65]. Około połowa chorych w ciągu 2 lat stosowania imatynibu doświadcza wtórnej oporności na lek i progresji[66]. W leczeniu choroby progresywnej zwiększa się dawkę imatynibu do maksymalnej, a następnie w drugiej linii leczenia stosuje się sunitynib[66].
Leczenie chirurgiczne jest podstawową metodą terapii u chorych z potencjalnie operacyjnym (resekcyjnym) nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego bez przerzutów[7][5][67]. Jest to jedyna metoda leczenia umożliwiająca całkowite wyleczenie[65][4][41]. Celem zabiegu jest całkowita resekcja zmiany w zakresie marginesu zdrowych tkanek (resekcja R0)[7]. Wystarczającym postępowaniem jest operacja zachowująca narząd z wykonaniem segmentarnej czy klinowej resekcji z marginesem chirurgicznym wolnym od nacieku nowotworowego[4][7][5]. Unika się rozległych, okaleczających, wielonarządowych zabiegów, ponieważ zabieg ma wywoływać możliwie jak najmniejszą chorobowość[5][7][68]. Szerokie marginesy resekcji nie wpływają na poprawę rokowania leczonych, ponieważ guzy stromalne nie wykazują tendencji do rozległego nacieku wzdłuż ściany narządu[41]. Jednak w niektórych przypadkach konieczne jest usunięcie w jednym bloku tkankowym (en block) sąsiadujących struktur anatomicznych[2][69][41]. W przypadku zabiegów granicznie operacyjnych zabieg poprzedza leczenie neoadiuwantowe imatynibem[8][68]. W zmianach zlokalizowanych w zakresie żołądka wykonuje się resekcję klinową guza z fragmentem ściany narządu, rzadziej wykonuje się gastrektomię subtotalną lub totalną. W zmianach w jelicie cienkim lub grubym wykonuje się resekcję odcinkową[70][71]. Istotne jest nienaruszenie pseudotorebki guza i unikanie pęknięcia guza, który jest dość kruchy[7][65][69][70]. GIST rzadko daje przerzuty do węzłów chłonnych, dlatego limfadenektomia nie jest w większości przypadków koniecznym elementem zabiegu, jednak u niektórych chorych z GIST związanym z niedoborem SDH wykonuje się limfadenektomię[2][7].
Ocenia się, że całkowita resekcja jest możliwa w 85% przypadków nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego[72][5][41]. W przypadku nie uzyskania marginesów mikroskopowo wolnych od nacieku nowotworowego (resekcja R1) dalsze postępowanie jest indywidualizowane. Choć resekcja z mikroskopowym naciekiem nowotworowym wiąże się z większym ryzykiem miejscowego nawrotu, to najprawdopodobniej nie wiąże się z gorszym przeżyciem całkowitym[73][74][75][2][69]. Opcjami leczniczymi u chorych z mikroskopowym naciekiem nowotworowym jest ponowna operacja, obserwacja chorego oraz leczenie imatynibem[65][2]. Generalnie u chorych z mikroskopowym naciekiem nowotworu podścieliskowego nie ma konieczności wykonywania reoperacji[7][5]. Reoperacja nie powinna nieść ze sobą poważnego wpływu na czynność przewodu pokarmowego[70], a warunkiem przeprowadzenia ponownej operacji jest dokładne ustalenie lokalizacji guza[70][58][2].
U wybranych chorych z niewielkimi zmianami o korzystnej lokalizacji mogą być wykorzystane techniki laparoskopowe[8]. W metaanalizie nie wykazano różnicy w osiąganych wynikach długoterminowych pomiędzy operowanymi laparoskopowo, a operowanymi metodą otwartą[76][8]. W przypadku dużych zmian większych niż 5 cm laparoskopia nie jest zalecana i preferuje się laparotomię[65].
W przypadku bardzo małych zmian poniżej 2 cm rola leczenia chirurgicznego jest niejasna, ponieważ nie jest znana historia naturalna takich zmian, w tym tempo ich wzrostu i ich zdolność do tworzenia przerzutów[13]. Zwykle operacji poddaje się jedynie zmiany wywołujące objawy, a zmiany bezobjawowe, o ile nie wykazują ultrasonograficznych cech wysokiego ryzyka, poddaje się obserwacji w badaniach endoskopowych[64].
W leczeniu neoadiuwantowym (przedoperacyjnym) nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego stosuje się imatynib, który jest selektywnym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej[8]. Lek może pozwolić zmniejszyć wielkość nowotworu przed resekcją, potencjalnie zmniejszając zakres koniecznej resekcji[5]. Imatynib wykorzystuje się w leczeniu przedoperacyjnym w celu obniżenia stopnia zaawansowania nowotworu i umożliwienia wykonania operacji z uzyskaniem wolnych marginesów chirurgicznych potencjalnie operacyjnych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego, u których nie ma możliwości wykonania zabiegu operacyjnego bez nieakceptowalnego deficytu funkcjonalnego oraz chorobowości[64][77]. Imatynib jest podawany w dawce dziennej 400 mg, choć przy udokumentowanej mutacji KIT w eksonie 9 dawka może być zwiększana do 800 mg. Nie określono optymalnej długości leczenia przedoperacyjnego i leczenie jest kontynuowane do czasu uzyskania maksymalnej odpowiedzi na lek określanej jako brak dalszej poprawy w porównaniu do poprzedniego badania obrazowego. Zabieg operacyjny może być wykonany przed osiągnięciem maksymalnej odpowiedzi, gdy leczenie osiągnęło wcześniej założone cele[64]. Z drugiej strony wydłużenie leczenia neoadiuwantowego powyżej 12 miesięcy może wiązać się z większym ryzykiem powstania oporności na lek, dlatego unika się wydłużania leczenia neoadiuwantowego powyżej 12 miesięcy[78][79]. W przypadku pojawienia się progresji podczas leczenia imatynibem leczenie przerywa się i ponownie ocenia się wskazania do zabiegu operacyjnego[65].
W kilku niewielkich badaniach prospektywnych wykazano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia neoadiuwantowego za pomocą imatynibu[80][78][15]. W badaniu Fiore i współpracowników imatynib korzystnie wpływał na poprawę resekcyjności zmian i zmniejszenie chorobowości zabiegu. Zaobserwowano medianę zmniejszenia się wymiaru guza o 34%[81]. W badaniu na 19 chorych odsetek odpowiedzi wynosił 69%[82]. W badaniu BFR14 60% chorych leczonych neoadiuwantowo osiągnęło częściową remisję (PR)[83]. Badania nie pozwalają na ocenę rzeczywistego wpływu na przeżycie całkowite, ponieważ chorzy dalej otrzymywali imatynib w leczeniu uzupełniającym[80]. Lek nie zwiększa ryzyka powikłań pooperacyjnych[65].
U około połowy leczonych z powodu nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego samodzielne leczenie chirurgiczne jest wystarczające do wyleczenia choroby[15]. Z drugiej strony połowa leczonych doświadcza nawrotu w postaci wznowy miejscowej lub przerzutów odległych[63][84][17][72]. Zatem część chorych wymaga leczenia uzupełniającego (adiuwantowe, pooperacyjne), ale część nie odnosi z niego korzyści[15][72]. Kluczową w identyfikacji chorych wymagających dalszego leczenia uzupełniającego po operacji i odnoszących korzyści z tego leczenia jest identyfikacja czynników ryzyka nawrotu choroby[72].
Kwalifikacja do leczenia uzupełniającego opiera się o ocenę ryzyka nawrotu uwzględniającą liczbę mitoz powyżej 5/50, wielkość guza powyżej 5 cm, lokalizację pozażołądkową i pęknięcie jego torebki[63][5]. W kwalifikacji do leczenia adiuwantowego wykorzystuje się klasyfikację AFIP lub starszą klasyfikację NIH[15]. U chorych o wysokim ryzyku nawrotu po radykalnej operacji stosuje się leczenie uzupełniające[63]. W leczeniu adiuwantowym wykorzystuje się imatynib, który podaje się przez 36 miesięcy[85][15]. U chorych otrzymujących leczenie neoadiuwantowe po zabiegu operacyjnym kontynuuje się leczenie imatynibem jako terapię adiuwantową[85].
Skuteczność leczenia pooperacyjnego imatynibem wykazano w kilku badaniach klinicznych. W badaniu III fazy ACOSOG Z9001 porównano skuteczność imatynibu w leczeniu uzupełniającym po zabiegu operacyjnym do samodzielnego zabiegu i obserwacji chorych. Wykazano, że chorzy otrzymujący imatynib osiągali dłuższą medianę przeżycia wolnego od nawrotu (RFS), przy czym w tym badaniu osiągana mediana przeżycia całkowitego (OS) nie różniła się znacząco pomiędzy obiema grupami[86][87][63]. W skandynawskim badaniu wykazano, że podawanie imatynibu przez 36 miesięcy jest skuteczniejsze w wydłużaniu mediany przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) niż podaż przez 12 miesięcy[88].
W leczeniu choroby z przerzutami, choroby nieoperacyjnej oraz choroby nawrotowej stosuje się leczenie celowane oparte na inhibitorach kinazy tyrozynowej[85][89][2]. Lekiem pierwszego rzutu jest imatynib obejmujący w swoim spektrum KIT i PDGFR[8][2]. Lek standardowo podaje się w dawce 400 mg, a u chorych z mutacją KIT w eksonie 9 opcją jest zwiększenie dawki 800 mg[2][65].
U większości chorych imatynib prowadzi do obiektywnych odpowiedzi i długotrwałych korzyści klinicznych[8]. Dwie trzecie chorych leczonych tym lekiem osiąga odpowiedź obiektywną, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji przekracza dwa lata, a 15% chorych osiąga długotrwałą odpowiedź na leczenie trwającą ponad 10 lat[65]. U 10–15% chorych obserwuje się pierwotną oporność na imatynib lub jego nietolerancję[65]. W badaniu klinicznym II fazy Demetri i współpracowników imatynib powodował uzyskanie częściowej odpowiedzi (PR) u 68,1% i stabilizację choroby u 15,6% (SD). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego 57 miesięcy[90][91][78]. W dziewięcioletniej obserwacji 35% leczonych imatynibem osiągnęło dziewięcioletnie przeżycie całkowite[92][8].
Kolejne badania miały na celu ustalenie optymalnej dawki imatynibu[78]. W dwóch badaniach klinicznych III fazy EORTC 62005 i S0033/CALGB 150105 porównujących skuteczność dawki imatynibu 400 mg i 800 mg nie wykazano różnicy w odsetku odpowiedzi oraz osiąganym przeżyciu całkowitym pomiędzy niższą, a wyższą dawką leku, choć w badaniu EORTC 62005 opisano nieznaczne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS), czego z kolei nie stwierdzono w badaniu S0033/CALGB 150105. Jednocześnie wyższa dawka wiązała się z wyższym ryzykiem działań niepożądanych[93][94][95][96]. Przy progresji przy leczeniu imatynibem w dawce 400 mg podano lek w wyższej dawce 800 mg, osiągając stabilizację choroby (SD)[94][95][80]. W metaanalizie tych dwóch badań na łącznej liczbie 1640 chorych również nie potwierdzono poprawy przeżycia całkowitego u chorych leczonych wyższą dawką imatynibu, choć wiązała się ona z dłuższym czasem przeżycia wolnego od progresji (PFS). Wydłużenie przeżycia wolnego od progresji dotyczyło wyłącznie chorych z mutacją KIT w eksonie 9[97][78]. W innym badaniu wykazano istotne korzyści w osiąganym czasie przeżycia wolnego od progresji u chorych z mutacją KIT w eksonie 9 ze zwiększania dawki imatynibu do 800 mg[98][2].
Odsetek odpowiedzi na imatynib różni się w zależności od lokalizacji mutacji genu KIT[2][99][98][100]. Ocenia się, że imatynib wywołuje obiektywne odpowiedzi u 72% chorych z mutacją w eksonie 11, u 38% z mutacją w eksonie 9 i u 28% chorych z WT-GIST[2]. Z kolei najczęstsza mutacja PDGFRA D842 V wiąże się z całkowitą opornością na imatynib[2][101].
Około 10–15% chorych pomimo leczenia imatynibem wykazuje pierwotną, wczesną oporność w ciągu 6 miesięcy od włączenia leku, a oporność wtórna pojawiająca się w ciągu 2–3 lat leczenia imatynibem dotyczy około 40–50% chorych[66]. Głównymi mechanizmami pierwotnej oporności na imatynib są mutacja PDGFRA 842V, mutacja KIT w eksonie 9 oraz wild-type GIST (WT-GIST). Z kolei wtórna oporność na imatynib jest spowodowana wytworzeniem nowych mutacji prowadzących do konstytutywnej aktywacji kinazy tyrozynowej w miejscu wiązania ATP lub pętli aktywacyjnej[65]. Możliwa jest utrata ekspresji KIT w połączeniu z aktywacją alternatywnych kinaz tyrozynowych lub innych onkogenów[5]. Oporność może być zjawiskiem zlokalizowanym objawiającym się wzrostem (progresją) jednej zmiany przy stabilnym obrazie pozostałych zmian lub jako zjawisko uogólnione z progresją licznych zmian[59].
W przypadku progresji choroby przy standardowych dawkach imatynibu opcjami terapeutycznymi są eskalacja dawki imatynibu lub zmiana leczenia na inhibitor kinazy tyrozynowej drugiej linii (sunitynib)[66][8][102].
W modyfikacji leczenia w pierwszej kolejności zwiększa się dawkę imatynibu z 400 mg do 800 mg, co pomaga przełamać oporność na lek[5]. Zwiększenie dawki leku może spowodować wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby[65][5][97][94]. U chorych z ograniczoną progresją, gdy większość ognisk choroby jest dalej kontrolowana przez imatynib, raczej kontynuuje się leczenie imatynibem w tej samej dawce lub dawce maksymalnej bez zmiany imatynibu na inhibitory kinazy tyrozynowej drugiego rzutu[13].
Sunitynib jest inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych, w tym KIT i PDGFRA[78]. Znajduje zastosowanie w leczeniu drugiej linii po progresji choroby u chorych leczonych imatynibem[103]. Lek podaje się w dawce dziennej 50 mg przez 4 tygodnie w cyklu co 2 tygodnie lub schemacie z codzienną dawką 37,5 mg bez stosowania przerw[2]. W badaniu III fazy u chorych z progresją podczas leczenia imatynibem porównano skuteczność sunitynibu w dawce dziennej 50 mg z placebo. Wykazano, że sunitynib wpływa na wydłużenie czasu do progresji choroby (TTP) z 1,5 miesiąca do 6,3 miesięcy[104][2]. W badaniu na 1124 chorych z progresją podczas leczenia imatynibem podawanego w schemacie 50 mg mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 8,3 miesięcy, a mediana przeżycia całkowitego 16,6 miesięcy[105][103]. W kolejnym badaniu III fazy oceniano skuteczność sunitynibu w dawce 37,5 mg w porównaniu z placebo, lek wywoływał częściową remisję (PR) u 13% leczonych i stabilizację choroby (SD) u 40%[106][103]. Prawdopodobnie schemat dawkowania bez przerw wiąże się z lepszą tolerancją[103]. Lek wykazuje większą skuteczność w GIST-WT oraz mutacji KIT w eksonie 9 i 11[107][2].
U chorych z progresją podczas leczenia imatynibem i sunitynibem podaje się regorafenib, który jest inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych w tym KIT i PDGFRA[108]. W badaniu klinicznym porównującym regorafenib z placebo lek wydłużał medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) do 1,8 miesiąca, podczas gdy chorzy otrzymujący placebo osiągali medianę przeżycia wolnego od progresji 0,9 miesiąca[109][110][65]. Kolejne linie leczenia po progresji podczas leczenia imatynibem, sunitynibem i regorafenibem obejmują nilotynib[111], sorafenib[112][113] i imatynib w niskiej dawce z doksorubicyną[114].
W przypadku uogólnionej progresji i całkowitego odstawienia inhibitorów kinazy tyrozynowej może dojść do szybkiej progresji klonów dotychczas wrażliwych na inhibitory kinazy tyrozynowej i kontrolowanych przez te leki[13]. Zatem inhibitory kinazy tyrozynowej stanowią istotny składnik leczenia wspomagającego u chorych z chorobą progresywną[13]. U chorych z progresją nie odnoszących korzyści z dotychczasowego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej opcją leczniczą może być ponowne wprowadzenie uprzednio stosowanego i dobrze tolerowanego leku[108].
Leczenie choroby nieoperacyjnej jest oparte o inhibitory kinaz tyrozynowych[85]. Lek może spowodować zmniejszenie masy guza i umożliwić wykonanie zabiegu operacyjnego bez powodowania istotnego deficytu funkcjonalnego[2].
Leczenie chirurgiczne choroby z przerzutami ma dość ograniczone zastosowanie[115]. U starannie wybranych chorych z przerzutami w wątrobie wykonuje się ich resekcję (metastazektomia), a następnie kontynuuje się leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej[85]. Nie jest jasne czy takie postępowanie faktycznie prowadzi do poprawy przeżycia całkowitego leczonych taką metodą[85][115]. Warunkiem przeprowadzenia zabiegu jest korzystna lokalizacja zmian i możliwość ich całkowitego wycięcia u chorego odpowiadającego na leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych[85].
W korzystnie zlokalizowanych zmianach z ograniczoną ogniskową progresją (progresja 1–2 zmian przy stabilizacji obrazu pozostałych zmian) u wybranych chorych wykorzystuje się postępowanie zabiegowe obejmujące resekcję, termoablację lub chemioembolizację[116][108][117][118][119][5]. Resekcja takich ognisk może pozwolić na eliminację klonów opornych na imatynib, co może umożliwić kontynuację leczenia tym lekiem[5]. Z drugiej strony niepełne resekcje wiążą się ze znacznym odsetkiem powikłań[108].
Leczenie chirurgiczne również znajduje zastosowanie w leczeniu paliatywnym niedrożności, perforacji jelita lub krwawienia[115].
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego wykazują znaczną oporność na klasyczne cytostatyki[8][2]. Interpretacja starszych badań jest trudna, ponieważ część GIST dawniej było klasyfikowane jako mięśniakomięsak gładkokomórkowy. Doksorubicyna i ifosfamid, które są podstawowymi cytostatykami w leczeniu mięsaków tkanek miękkich, wykazują niewielką aktywność w leczeniu GIST[19]. Odsetki odpowiedzi na cytostatyki nie przekraczają 10%[120][19].
Odpowiedź na leczenie jest oceniana w badaniach obrazowych, głównie tomografii komputerowej, w oparciu o kryteria RECIST[2], jednak pewną przewagę mają kryteria Choi[121][7], które poza wielkością zmian oceniają również jej gęstość, co pozwala wykluczyć rzekomą progresję zmiany związaną wyłącznie ze zwiększeniem jej objętości z jednoczesnym spadkiem jej gęstości[2]. Z drugiej strony kryteria Choi nie są tak szeroko akceptowane jak RECIST[7].
Odsetek przeżyć pięcioletnich w zależności od wielkości zmiany, lokalizacji oraz indeksu mitotycznego wynosi 35–65%[12]. W analizie SEER odsetek trzyletniego przeżycia specyficznego dla nowotworu (CSS) w chorobie bez przerzutów wynosi 92,2%. Z kolei w chorobie z przerzutami odsetek przeżyć trzyletnich specyficznych dla nowotworu wynosi 61,9%[122].
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego wcześniej były klasyfikowane jako mięśniaki gładkokomórkowe i mięśniakomięsaki gładkokomórkowe. W latach 70. i 80. XX wieku dzięki wprowadzeniu mikroskopu elektronowego i metod immunohistochemicznych zauważono, że istnieje grupa nowotworów bez wyrażania cech nowotworów tkanki mięśniowej gładkiej[4]. W 1983 roku Mazur i Clark wyodrębnili grupę nowotworów nazwaną nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego[123][4]. W połowie lat 90. postawiono tezę o pochodzeniu tego nowotworu z komórek Cajala[124][4]. W 1998 roku opisano nadekspresję KIT (CD117)[125][4]. Na początku lat dwutysięcznych do leczenia GIST wprowadzono imatynib[126].
Guzy stromalne zostały zidentyfikowane u psów, koni i naczelnych[127]. Podobnie jak u człowieka utkanie guza w obrębie mięśniówki właściwej tworzą komórki wrzecionowate i nabłonkowate wykazujące ekspresję CD117 i CD34[127]. Guz może być zlokalizowany w żołądku, jelicie cienkim i grubym[128]. Do objawów choroby należą utrata apetytu, utrata masy ciała, wymioty, krwawienie do przewodu pokarmowego oraz niedrożność jelit[129].
Zdjęcie rentgenowskie i USG może wykazać obecność guza w jamie brzusznej[128]. Czasami wykorzystuje się techniki endoskopowe[129]. W celu ostatecznego rozpoznania konieczne jest uzyskanie materiału do badania histopatologicznego, który zwykle uzyskuje się podczas laparotomii zwiadowczej[129]. Techniki immunohistochemiczne mogą być przydatne do różnicowania GIST z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym[130].
Podstawową metodą leczenia jest zabieg operacyjny polegający na wycięciu guza w zakresie zdrowych tkanek. W związku z obecnością mutacji KIT opisywano próby leczenia za pomocą imatynibu, choć jego skuteczność nie jest oceniona[129][131][132].
| kod ICD10 | nazwa choroby |
|---|---|
| ICD-10: C15 | Nowotwór złośliwy przełyku |
| ICD-10: C16 | Nowotwór złośliwy żołądka |
| ICD-10: C17 | Nowotwór złośliwy jelita cienkiego |
| ICD-10: C18 | Nowotwór złośliwy jelita grubego |
| ICD-10: C19 | Nowotwór złośliwy zgięcia esiczo-odbytniczego |
| ICD-10: C20 | Nowotwór złośliwy odbytnicy |
| ICD-10: C49 | Nowotwór złośliwy tkanki łącznej i innych tkanek miękkich |
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
