Pochodził z rodziny rzemieślniczej. Był synem krawca Antonia. Prawdopodobnie kształcił się u bolońskich manierystów Bartolomea Passarottiego i Prospera Fontany. Działał w Bolonii i Rzymie. Podróżował do Parmy (1584–1585) i Wenecji (1587).
W 1583 przedstawił publicznie swoją pierwszą kompozycję – obraz ołtarzowy Ukrzyżowanie przeznaczony dla niewielkiego kościoła San Niccolò w Bolonii. Był współautorem malowideł ściennych w pałacach Bolonii: Fava (Dzieje Europy i Dzieje Jazona - 1583–1584, Dzieje Eneasza - ok. 1586), Magnani Salem (Historia założenia Rzymu - ok. 1589–1590) oraz Sampieri Talon (Sceny biblijne - 1593–1594).
Wraz z bratem Agostino i kuzynem Ludovico założył w 1585 Akademię Bolońską. W 1595 wyjechał na stałe do Rzymu na wezwanie kardynała Odoardo Farnese, gdzie wykonał freski w jego pałacu. W 1602 opracował kartony do cyklu malowideł dla rzymskiej kaplicy Herrera de San Giacomo degli Spagnioli.
Nie przywiązywał wagi do sławy i pieniędzy (przestrzegał brata: „Pamiętaj, Agostino, że jesteś synem krawca”). Nie założył rodziny i nie miał dzieci. Zmarł w wieku 49 lat. Został pochowany w Panteonie obok Rafaela.
Nawiązując do wzorów dojrzałego renesansu reprezentował nurt klasyczny w malarstwie barokowym. Malował duże obrazy ołtarzowe, obrazy sztalugowe o tematyce religijnej, mitologicznej i alegorycznej, kompozycje rodzajowe, portrety (m.in. liczne autoportrety), akty i pejzaże. Tworzył pod wpływem Leonarda da Vinci, Rafaela, Tycjana, Correggia i Veronesego. Zapoczątkował typ pejzażu idealnego (Ucieczka do Egiptu), wywierając duży wpływ na rozwój tego gatunku w XVII w. (Domenichino, Nicolas Poussin, Claude Lorrain). W swoich kompozycjach religijnych umiejętnie łączył wenecki koloryzm, toskański rysunek i lombardzki naturalizm. Pogodził dwa odmienne podejścia do istoty malarstwa, nie przyznając pierwszeństwa ani kolorowi (model wenecki), ani rysunkowi (model rzymski i florencki).
Był znakomitym rysownikiem. W 1630 ukazał się jego cykl rysunków rodzajowych Arti di Bolonia. Największe zbiory jego studiów i szkiców znajdują się dzisiaj w Luwrze i Windsorze.
Freski w Palazzo Farnese
Najwybitniejszym jego dziełem są freski w rzymskim Palazzo Farnese, przedstawiające sceny mitologiczne powiązane wspólnym tematem miłości (1596-1601), wykonane na zlecenie kardynała Odoarda Farnese. Program scen mitologicznych i alegorycznych do Camerino (niewielkiego prywatnego gabinetu) i Galerii Owidiusza opracował humanista Fulvio Orsini, pełniący funkcję nadwornego bibliotekarza kardynała. Na sklepieniu Galerii znalazły się epizody zaczerpnięte głównie z MetamorfozOwidiusza. Poszczególne sceny umieszczone w wąskim pomieszczeniu o wymiarch 20 x 6 m z półkolistym sklepieniem kolebkowym zostały wpisane w iluzjonistycznie potraktowaną architektoniczną strukturę, dopełnioną antycznymi ornamentami i medalionami (quadri riportati). Główne malowidło na plafonie przedstawia oba bóstwa, Bachusa i Ariadnę, na rydwanach ciągniętych przez lamparty i kozły. Przed nimi na ośle jedzie pijany Sylen podtrzymywany przez nagich, tańczących i grających na różnych instrumentach młodzieńców. Triumfalny pochód wędruje na tle świetlistego pejzażu. W realizacji monumentalnego malowidła pomagali mu doraźnie brat Agostino i młodzi, wówczas jeszcze mało znani, malarze bolońscy: Domenichino, Giovanni Lanfranco i Francesco Albani. Wystrój Galerii Palazzo Farnese, obok fresków Michała Anioła w kaplicy Sykstyńskiej i stanz Rafaela, należy do najznakomitszych zespołów malowideł ściennych w Rzymie i wywarł decydujący wpływ na rozwój dekoracyjnego malarstwa iluzjonistycznego drugiej połowy XVII w. we Włoszech i Francji.
Wybrane dzieła
Opłakiwanie Chrystusa - 1580, 191 x 156 cm, Ermitaż, Sankt Petersburg