P21

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p21 / WAF1は、ヒト6番染色体 (6p21.2) に位置するCDKN1A遺伝子にコードされるタンパク質である^[5][6][7]。サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1（cyclin-dependent kinase inhibitor 1）あるいはCDK相互作用タンパク質1 (CDK-interacting protein 1) としても知られている。

CDKN1A
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1AXC, 2ZVV, 2ZVW, 4RJF, 5E0U
識別子
記号	CDKN1A, CAP20, CDKN1, CIP1, MDA-6, P21, SDI1, WAF1, p21CIP1, cyclin-dependent kinase inhibitor 1A, cyclin dependent kinase inhibitor 1A
外部ID	OMIM: 116899 MGI: 104556 HomoloGene: 333 GeneCards: CDKN1A
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 6番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 36,676,460 bp[1] 終点 36,687,339 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 17番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 29,309,950 bp[2] 終点 29,319,701 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • 金属イオン結合 • 血漿タンパク結合 • cyclin-dependent protein serine/threonine kinase inhibitor activity • ubiquitin protein ligase binding • cyclin binding • cyclin-dependent protein kinase activating kinase activity • cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity • protein kinase inhibitor activity • プロテインキナーゼ結合 • protein-containing complex binding 細胞の構成要素 • 細胞質 • 細胞質基質 • cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex • PCNA-p21 complex • perinuclear region of cytoplasm • 細胞核 • 核質 • 核小体 • 核内構造体 • 高分子複合体 生物学的プロセス • cellular response to extracellular stimulus • signal transduction by p53 class mediator • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator • cellular response to heat • regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in cell cycle arrest • positive regulation of cell death • 有機環状化合物への反応 • negative regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity • stress-induced premature senescence • positive regulation of fibroblast proliferation • replicative senescence • response to hyperoxia • response to corticosterone • cellular response to amino acid starvation • positive regulation of programmed cell death • negative regulation of apoptotic process • 糖質コルチコイドへの反応 • response to arsenic-containing substance • regulation of DNA biosynthetic process • 有機物への反応 • 遺伝子発現の負の調節 • cellular response to DNA damage stimulus • negative regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle • regulation of cell cycle • intrinsic apoptotic signaling pathway • 細胞老化 • positive regulation of reactive oxygen species metabolic process • cellular response to UV-B • G2/M transition of mitotic cell cycle • positive regulation of B cell proliferation • negative regulation of cell growth • 有機窒素化合物への反応 • animal organ regeneration • regulation of mitotic cell cycle • intestinal epithelial cell maturation • cellular response to ionizing radiation • 細胞周期 • Ras protein signal transduction • negative regulation of phosphorylation • 毒性物質への反応 • response to UV • response to X-ray • negative regulation of cell population proliferation • タンパク質の安定化 • positive regulation of cyclin-dependent protein kinase activity • regulation of transcription by RNA polymerase II • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in transcription of p21 class mediator • positive regulation of protein kinase activity • cellular response to gamma radiation • negative regulation of cyclin-dependent protein kinase activity • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • G1/S transition of mitotic cell cycle • サイトカイン媒介シグナル伝達経路 • negative regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	1026	12575
Ensembl	ENSG00000124762	ENSMUSG00000023067
UniProt	P38936	P39689
RefSeq (mRNA)	NM_078467 NM_000389 NM_001220777 NM_001220778 NM_001291549	NM_001111099 NM_007669
RefSeq (タンパク質)	NP_000380 NP_001207706 NP_001207707 NP_001278478 NP_510867 NP_001361438 NP_001361439 NP_001361440 NP_001361441 NP_001361442	NP_001104569 NP_031695
場所 (UCSC)	Chr 6: 36.68 – 36.69 Mb	Chr 6: 29.31 – 29.32 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

機能

p21は強力なサイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI) である。p21 (CIP1/WAF1) タンパク質は、サイクリン-CDK2あるいはサイクリン-CDK1複合体に結合・阻害することで、G₁期における細胞周期進行の調節因子として機能する。この遺伝子の発現は、がん抑制遺伝子p53によって厳密に制御されており、このタンパク質は様々なストレス刺激に応答するp53依存的細胞周期G₁期停止を媒介する。これは、放射線照射などにより損傷を与えられた細胞がどのように分裂を停止するのかを明らかにした1990年代初頭における重要な発見であった。成長停止に加えて、p21は細胞老化を媒介する。興味深いことに、ヒト胚性幹細胞 (hESC) の研究では、細胞周期制御およびDNA損傷応答 (DDR) と関連したG1/Sチェックポイント経路のp53-p21軸が機能していないことが共通して示されている。重要なことに、hESCにおいてp21 mRNAは明らかに存在し、DDRの後に上昇するが、p21タンパク質は検出されない。hESCでは、p53はp21の発現を直接阻害する非常に多くのミクロRNA（例えばmiR-302a, miR-302b, miR-302c, miR-302d）を活性化している^[8]。

p21(CIP1/WAF1) タンパク質は、DNAポリメラーゼ付属因子である増殖細胞核抗原 (PCNA) とも相互作用でき、S期DNA複製およびDNA損傷修復において調節的な役割を果たしている。このタンパク質はCASP3様カスパーゼによって特異的に切断され（これによりCDK2の劇的な活性化が起こる）、カスパーゼ活性化後のアポトーシスの実行に関与している可能性が示されている。しかしながら、p21はアポトーシスを阻害でき、それ自身では細胞死を誘導しない^[9]。

p21(CIP1/WAF1) はサイクリンE/CDK2ならびにサイクリンD/CDK4/6複合体の活性を直接阻害するCKIである。p21はS期における細胞周期進行の制御因子として機能する^[10]。p21の発現はがん抑制遺伝子p53によって制御されている。p21はp53による誘導以外でも発現することがある。この種の誘導はp21によって促進されるp53非依存的分化において大きな役割を果たしている。p21の発現は、与えられる刺激と細胞の種類の主に2つの因子に依存する。p21による成長停止は細胞の分化を促進する。ゆえに、p21は細胞増殖を妨害する。

p21タンパク質はストレス応答においても重要である^[11]。p21はがん抑制遺伝子p53の転写標的である。にもかかわらず、p21の機能喪失型 (loss-of-function) 変異は（p53とは異なり）がんで多く見られることはなく、がんの発生の素因でもない。p21を欠損するよう遺伝子操作されたマウスは（p53ノックアウトマウスとは異なり）正常に発達し、野生型マウスと比べてがんに対して感受性を示さない。

p21遺伝子を欠損したマウスは、失った付属器官を再生する能力を得る^[12]。

臨床的重要性

p21は、HIVインテグラーゼと複合体を形成することによってプロウイルスと染色体との統合を失敗させ、HIV感染に対する造血細胞の抵抗性を仲介する^[13]。ウイルスの複製が自然に抑制されたHIV感染者では、p21およびその関連mRNAのレベルが上昇している。p21の発現は、CD4 T細胞内でのHIVの生活環における少なくとも2つの段階、特に新たなウイルスの産生制限に影響する^[14]。

イヌ転移性乳がんでは、原発腫瘍においてp21のレベルの上昇が見られ、細胞増殖が増進しているにもかかわらず転移がんでも上昇している^[15][16]。

相互作用

p21は以下のタンパク質と相互作用することが明らかにされている。

• Nrf2^[17]
• BCCIP^[18]
• CIZ1,^[19]
• CUL4A,^[20]
• Cyclin E1,^[21]
• Cyclin-dependent kinase 2,^{[6][18][21][22][23]}
• DDB1,^[20]
• DTL,^[20]
• GADD45A,^[24][25]
• GADD45G,^[26][27]
• PCNA,^{[28][29][30][31][32][33][34][35]}
• PIM1,^[36]
• Thymidine kinase 1,^[37]
• TSG101^[38]